Tourette-szindróma - kezelés

Először is, az orvosnak el kell döntenie, hogy a Tourette-szindróma kezelése indokolt-e a tünetek adott súlyossága mellett. A Tourette-szindróma gyógyszeres vizsgálatait bonyolítja a hullámszerű lefolyás, exacerbációkkal és remissziókkal, amelyek nem feltétlenül gyógyszerek hatása alatt következnek be. A tünetek súlyosságának rövid távú ingadozása nem feltétlenül igényli a Tourette-szindróma kezelésének azonnali megváltoztatását. A kezelés általános célja a tünetek részleges enyhítése: a tikkek teljes gyógyszeres elnyomása valószínűtlen, és mellékhatások előfordulásával jár.

Speciális oktatási programokra van szükség a beteg, családja és az iskolai személyzet számára a betegség megértésének elősegítése és a tünetekkel szembeni tolerancia kialakulásának elősegítése érdekében. A komorbid betegségek lehetnek a kellemetlenségek és a károsodott szociális adaptáció fő okai. A komorbid ADHD, OCD, szorongás és depresszió megfelelő kezelése néha csökkenti a tikek súlyosságát, valószínűleg a beteg pszichológiai állapotának javulása és a stressz enyhítése miatt.

Neuroleptikumok és egyéb antidopaminerg szerek

Közel három évtizeden át a dopamin D2 receptor antagonisták, mint például a haloperidol és a pimozid, a Tourette-szindróma kezelésének fő eszközei voltak. A betegek körülbelül 70%-ánál ezek a gyógyszerek kezdetben klinikailag jelentős tik-szupressziót okoznak. A hosszú távú követés azonban azt mutatja, hogy csak egy kisebbség tart fenn tartós javulást. Sok éven át a haloperidol volt a választott kezelés a Tourette-szindróma esetén, részben azért, mert ez volt az a gyógyszer, amely sikeresnek bizonyult a Tourette-szindrómában, és azért is, mert biztonságosabbnak tartották, mint a pimozid.

A Tourette-szindrómát más hatékony antidopaminerg szerekkel is kezelik, beleértve a flufenazint és szulpiridet, a riszperidont és a tetrabenazint. Biztató eredményeket kaptak a flufenazinnal, egy fenotiazin neuroleptikummal végzett nyílt vizsgálatokban. A szulitiridről, egy szelektív dopamin D2 receptor antagonistáról, amely szerkezetileg rokon a metoklopramiddal, szintén kimutatták, hogy hatékony a tikkekben. A fokozott prolaktin termeléssel kapcsolatos mellékhatások azonban jelentős problémát jelenthetnek a gyógyszer alkalmazása során. Nem egyértelmű eredményeket kaptak a Tourette-szindrómában szenvedő gyermekek és serdülők tiapriddal történő kezelésében, amely szerkezetileg rokon a szulpiriddel. A tetrabenazin, amely kimeríti a preszinaptikus monoamin raktárakat, mérsékelten hatékonynak bizonyult a Tourette-szindrómában egy nyílt vizsgálatban. Alkalmazása során azonban jelentős mellékhatásokat figyeltek meg: parkinsonizmust az esetek 28,5%-ában és depressziót az esetek 15%-ában.

Az utóbbi időben a neuroleptikumok egy új generációja került be a mentális betegségek kezelésének gyakorlatába. Ebbe a csoportba tartozik a klozapin, a riszperidon, az olanzapin, a kvetiapin és a ziprasidon. A Tourette-szindróma klozapinnal történő kezelése hatástalannak bizonyult, de számos nyílt vizsgálatban biztató eredményeket kaptak a riszperidonnal. A riszperidon affinitása a dopamin D2 receptorokhoz körülbelül 50-szer nagyobb, mint a klozapiné. A riszperidonnal kapcsolatos extrapiramidális mellékhatások és a tardív diszkinézia előfordulása alacsonyabb, mint a tipikus neuroleptikumok esetében. A riszperidon és más neuroleptikumok hatékonyságának összehasonlító vizsgálatát azonban még nem végezték el. Így jelenleg a riszperidon fő előnye a jobb tolerálhatóság és a nagyobb biztonságosság.

Egy kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat kimutatta az olanzapin-iziprazidon hatékonyságát Tourette-szindrómában. Jelenleg nem végeztek vizsgálatokat a kvetiapin hatékonyságáról Tourette-szindrómában, bár egyes orvosok sikeres alkalmazásról számoltak be. Azonban ezen atípusos antipszichotikumok összességében betöltött szerepe a Tourette-szindróma kezelésében továbbra sem tisztázott.

Hatásmechanizmus

Bár az antipszichotikumok komplex hatással vannak a különböző neurotranszmitter rendszerekhez tartozó számos receptortípusra, elsődleges hatásmechanizmusuk a Tourette-szindrómában valószínűleg az agyban található dopamin D2 receptorok blokkolásával függ össze. Ez a képesség minden olyan antipszichotikumban rejlik, amely elnyomja a tikkeket. A pimozid és a flufenazin szintén blokkolja a kalciumcsatornákat - ez lehet az oka az EKG-elváltozásoknak, amelyeket ezekkel a gyógyszerekkel történő kezelés során megfigyeltek. A riszperidon kétszer kisebb affinitással rendelkezik a dopamin D2 receptorok iránt, de 500-szor hatékonyabban blokkolja a szerotonin 5-HT2 receptorokat, mint a haloperidol. A tetrabenazin csökkenti a dopaminraktárakat a preszinaptikus vezikulákban.

Mellékhatások

A mellékhatások gyakran korlátozzák a neuroleptikumok terápiás potenciálját, és a betegek alacsony együttműködésének és a kezelés abbahagyásának okai. Az olyan mellékhatások, mint a fáradtság, az intellektuális tompaság és a memóriavesztés, alacsony teljesítményt és gyenge iskolai teljesítményt okozhatnak. A súlygyarapodás fokozza a beteg elégedetlenségét a megjelenésével (a betegség okozta problémákon túl). A közelmúltban májműködési zavarról számoltak be riszperidont szedő fiatal férfiaknál, amely a túlsúly megjelenését követően alakult ki. Az ultrahangvizsgálat zsírmáj jeleit mutatta ki. Az extrapiramidális mellékhatások nyilvánvalóan összefüggenek a dopamin D2 receptorok blokkolásával a farokmagban és a substantia nigraban, és közé tartozik az akathia, a parkinsonizmus és az izomdisztónia. Felnőttekkel végzett vizsgálatokban az extrapiramidális mellékhatásokat viszonylag ritkán figyelték meg, míg gyermekeknél a disztópia fokozott kockázatát találták. A prolaktin szekréció a dopaminerg rendszer gátló tonikus kontrollja alatt áll, és a dopaminreceptor-blokkolók szedése fokozza. A megnövekedett prolaktinszint emlőduzzanatot, galaktorrheát, amenorrheát és szexuális diszfunkciót okozhat. A prolaktinszint hasznos útmutató lehet a pimozid terápiához: lehetővé teszi a gyógyszeradag időben történő korlátozását és az extrapiramidális mellékhatások megelőzését. Neuroleptikumok 1 évnél hosszabb ideig történő szedése esetén a betegek 10-20%-ánál tardív diszkinézia alakul ki. Kockázata nagyobb gyermekeknél, idős nőknél, afroamerikaiaknál és affektív zavarokban szenvedő betegeknél. A tardív diszkinézia felismerése nehézkes lehet tikkek hátterében. Leírtak iskolafóbiás eseteket gyermekeknél a neuroleptikus terápia megkezdése után. A diszfória a neuroleptikumok gyakori mellékhatása, de az igazi depresszió csak a tetrabenazin szedése esetén jelent jelentős problémát. Pimozid szedése esetén EKG-elváltozásokat (a QTc-intervallum megnyúlását) figyeltek meg. Ez arra késztette a szakértőket, hogy rendszeres EKG-monitorozást és a gyógyszer napi adagjának legfeljebb 10 mg-ra korlátozását javasolják. Ezenkívül, ha a pimozidot 20 mg/napnál nagyobb dózisban szedik, az epilepsziás rohamok kockázata nő.

Ellenjavallatok

A neuroleptikumok ellenjavalltak Parkinson-kór, központi idegrendszeri depresszió és gyógyszerérzékenység esetén. Terhesség és szoptatás alatt nem ajánlott a neuroleptikumok alkalmazása - ilyen körülmények között a gyógyszerek csak nagyon súlyos tikk esetén alkalmazhatók, amikor a szupresszió előnyei meghaladják a gyermekre jelentett kockázatot. A pimozid és esetleg a flufenazin a kalciumcsatorna-blokád miatt szív- és érrendszeri diszfunkciót okozhat. A pimozid ellenjavallt veleszületett hosszú QT-szindrómában, szívritmuszavarokban. Nem kombinálható makrolid antibiotikumokkal (klaritromicin, eritromicin, azitromicin, diritromicin) vagy más, a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerekkel.

Mérgező hatás

A neuroleptikumok túladagolása epilepsziás rohamokat, szívritmuszavarokat és más életveszélyes állapotokat okozhat. A malignus neuroleptikus szindróma ritka, de súlyos, és még a gyógyszerek normál terápiás dózisai mellett is kialakulhat. Vérnyomásesés, szedáció és súlyos extrapiramidális szövődmények, például akut dystonia és izommerevség is előfordulhat. Skizofréniában szenvedő betegeknél hirtelen halál eseteiről számoltak be, amikor nagy dózisban (80 mg/nap) szedték a pimoeidet.

[ 1 ], [ 2 ]

Alfa2-adrenerg receptor agonisták

A klonidint és a guanfacint elsősorban vérnyomáscsökkentőként alkalmazzák. A klonidint azonban már évek óta alkalmazzák tikkek és ADHD kezelésére. Sok klinikus a klonidint tartja az elsődlegesen választandó gyógyszernek, mivel nem okoz súlyos neurológiai szövődményeket, például korai extrapiramidális szindrómákat vagy tardív diszkinéziát. Placebo-kontrollos vizsgálatok azonban kimutatták, hogy egyes betegeknél hatástalan, vagy csak részben hatékony. A klonidin a legnagyobb hatással a motoros tikkekre van. A klonidin hatása gyakran késik, és csak 3-6 héttel később válik nyilvánvalóvá. A klonidin fő előnye azonban a kapcsolódó viselkedési zavarok, például a hiperaktivitás, a fokozott sérülékenység, az alvászavarok és az agresszió javulása, amelyek gyakoriak a Tourette-szindrómában és ADHD-ban szenvedő betegeknél. Sok beteg azonban nem tolerálja a klonidint nyugtató hatása és ortosztatikus hipotenziója miatt. Különösen aggasztó a súlyos tünetek kialakulásának lehetősége, ha a gyógyszert hirtelen abbahagyják (pl. a betegek rossz együttműködése miatt), valamint a klonidint szedő gyermekek hirtelen haláláról szóló közelmúltbeli jelentések.

Nemrégiben kimutatták, hogy a Tourette-szindróma és az ADHD guanfacinnal történő kezelése hatékonyabb lehet és kevesebb mellékhatást okozhat, mint a klonidin. A guanfacin azon képességét, hogy csökkentse a kapcsolódó viselkedési zavarokat, nemcsak nyílt, hanem placebo-kontrollos vizsgálatokban is bizonyították.

Hatásmechanizmus

Alacsony dózisokban a klonidin stimuláló hatással van a preszinaptikus alfa2-adrenoreceptorokra, amelyek autoreceptorként működnek. Nagyobb dózisokban a posztszinaptikus receptorokat is stimulálja. A gyógyszer hatásmechanizmusa a noradrenalin felszabadulásának gátlásával függ össze. A noradrenerg rendszerre gyakorolt hatás mellett valószínűleg közvetett hatással van a dopaminerg rendszerek aktivitására is, amint azt a homovanillinsav - HMA - szintjének vizsgálata is bizonyítja.

Mellékhatások

A klonidin főbb mellékhatásai az álmosság, szédülés, bradycardia, székrekedés, szájszárazság és súlygyarapodás. Gyermekeknél a kezelés megkezdése után röviddel ingerlékenység és diszfória alakulhat ki. Beszámoltak depresszió megjelenéséről vagy súlyosbodásáról. A klonidin hirtelen elhagyása a vérnyomás visszatérő emelkedését, tachycardiát, pszichomotoros izgatottságot, izomfájdalmat, fokozott izzadást, nyálfolyást és esetleg mániásszerű állapotot okozhat. Leírtak olyan eseteket, amikor a klonidin elhagyása után hirtelen fokozódtak a tikkek, amelyek a klonidin újbóli bevezetése ellenére is sokáig fennálltak. Néhány esetben hirtelen halálesetet jelentettek gyermekeknél klonidin-használat alatt vagy után. Ezekben az esetekben azonban más tényezők is hozzájárulhattak a halálhoz, és a klonidin szerepe továbbra sem tisztázott.

Ellenjavallatok

Kerülni kell a klonidin alkalmazását miokardiális vagy billentyűbetegségben (különösen bal kamrai perctérfogat-korlátozás esetén), syncope és bradycardia esetén. A vesebetegség (a szív- és érrendszeri betegségek fokozott kockázata miatt) relatív ellenjavallat. A kezelés előtt gondos vizsgálat szükséges a szív- és érrendszeri rendellenességek szempontjából, és a kezelés alatt ajánlott a pulzus, a vérnyomás és az EKG rendszeres ellenőrzése.

Mérgező hatás

Súlyos mellékhatások jelentkezhetnek a klonidin hirtelen megvonása vagy túladagolása esetén. A gyermekek különösen veszélyeztetettek lehetnek ezekben a helyzetekben. A megvonási szindróma gyakran akkor fordul elő, amikor a szülők nem értik meg az orvos utasításainak szigorú betartásának fontosságát, és a gyermek több adag gyógyszert is kihagy. Túladagolás fordulhat elő, ha a klonidin tablettákat összekeverik egy másik gyógyszer, például a metilfenidát tablettáival, aminek következtében a gyermek három tablettát vesz be egy helyett. Még a klonidin minimális adagjai (pl. 0,1 mg) is toxikus hatást gyakorolhatnak a gyermekekre. A túladagolás tünetei közé tartozik a bradycardia, a központi idegrendszeri depresszió, a hipotenzióval váltakozó magas vérnyomás, a légzésdepresszió és a hipotermia.

[ 3 ], [ 4 ]

Tourette-szindróma kezelése más gyógyszerekkel

Bár a triciklikus antidepresszánsok csak kismértékben csökkentik a tikkeket, hasznosak enyhe tikkekben szenvedő betegek kezelésében, akik VHD-ben, depresszióban vagy szorongásban is szenvednek. A triciklikus antidepresszánsok szedése akkor is ajánlott, ha a tikkeket éjszakai ágybavizelés vagy alvászavarok kísérik. Alkalmazásuk tachycardiát és EKG-elváltozásokat (megnövekedett QRS-, PR-, QTc-intervallumok) okozhat, ami potenciális kardiotoxicitási kockázattal jár. Ezért az EKG, a plazma gyógyszerszintjének és az életjeleknek rendszeres ellenőrzése szükséges. Figyelembe kell venni a triciklikus antidepresszánsok és más gyógyszerek közötti kölcsönhatások lehetőségét is. Hét hirtelen halálesetről számoltak be, amelyek valószínűleg a dezipramin és az imipramin alkalmazásával hozhatók összefüggésbe. A szelegilin hasznos lehet tikkek és VHD kombinációjában is.

Nyílt vizsgálatok kimutatták, hogy a nikotin fokozhatja a neuroleptikumok hatását a motoros és vokális tikkekre Tourette-szindrómában. A tudósok a tikek súlyosságának jelentős csökkenését figyelték meg 24 órás nikotintapasz használat után. A javulás átlagosan 11 napig tartott (feltéve, hogy a Tourette-szindróma kezelését nem szakították meg). Más nyílt vizsgálatokban hasonló eredményeket kaptak nikotintapasz monoterápiában történő alkalmazásával Tourette-szindróma esetén. A nikotinról ismert, hogy számos neurotranszmitter rendszerre hatással van. A nikotin acetilkolin receptorok stimulálásával fokozza a béta-endorfin, a dopamin, a szerotonin, a noradrenalin, az acetilkolin és a kortikoszteroidok felszabadulását. Azonban a mechanizmus, amellyel a nikotin fokozza a neuroleptikumok hatását Tourette-szindrómában, továbbra sem tisztázott. A nikotin fokozó hatását a nikotinreceptor-antagonista mekamilamin blokkolhatja.

A Tourette-szindróma benzodiazepin gyógyszerekkel történő kezelése a leghatékonyabb klonazepám alkalmazása esetén. A klonazepám alkalmazható:

1. monoterápiaként a tikkek, különösen a motorosok elnyomására;
2. egyidejű szorongásos zavarok, beleértve a pánikrohamokat is, kezelésére;
3. a neuroleptikumok hatásának fokozására szolgáló eszközként.

Számos más gyógyszerről is kimutatták, hogy jótékony hatással van a Tourette-szindrómára nyílt vizsgálatokban: naloxon, antiandrogének, kalcium antagonisták, lítium és karbamazepin. A baklofen és a dopaminreceptor agonista pergolid mérsékelten hatékonynak bizonyult kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban. A botulinum toxin injekciókat néhány súlyos koprolalia esetén alkalmazták.