A tuberkulózis okai

Az Actinomycetales rendbe tartozó Mycobacteriaceae család egyetlen Mycobacterium nemzetséget tartalmaz. 1975-ben ez a nemzetség körülbelül 30 fajt tartalmazott, 2000-re pedig ez a szám már megközelítette a 100-at. A legtöbb mycobacteriumfaj szaprofita mikroorganizmusként van besorolva, amelyek széles körben elterjedtek a környezetben.

A obligát paraziták csoportja jelentéktelen, de gyakorlati jelentősége nagy, és az emberekben és állatokban tuberkulózist okozó fajok határozzák meg. Véleményünk szerint az emberre patogén mikobaktériumok elődei az ősi talajmikobaktériumok voltak.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

A mikobaktériumok taxonómiája

Minden mikobaktérium felosztható az emberre patogén és az opportunista mikobaktériumokra.

A klinikai mikrobiológiában számos megközelítést alkalmaznak a mikobaktériumok osztályozására:

• a növekedés sebessége és optimális hőmérséklete, a pigmentképződés képessége által;
• klinikailag jelentős komplexek esetén.

A tuberkulózist okozó mycobacterium fajok az M. tuberculosis komplexumba tartoznak, amely magában foglalja az M. tuberculosis, az M. bovis, az M. bovis BCG, az M. africanum, az M. microti és az M. canettii fajokat. Nemrégiben az M. pinnipedii és az M. sarrae is bekerült ide, amelyek filogenetikailag rokonok az M. microti-val és az M. bovis-szal.

A különféle mikobaktériumokat okozó fennmaradó mikobaktériumokat nem tuberkulózisos mikobaktériumokként osztályozzák. A következő komplexek különböztethetők meg ebből a csoportból: az M. avium, amely az M. aviumból, az M. intracellulare-ből és az M. scrofulaceumból áll; az M. fortuitum, beleértve az M. fortuitum és az M. chelonae alfajokat, valamint az M. terrae, beleértve az M. terrae-t, az M. triviale-t és az M. nonchromogenicumot. A legfontosabb csoportok a lepra kórokozója, az M. leprae, valamint a fekélyes elváltozások kórokozója, a Buruli, az M. ulcerans.

Ez az osztályozás az azonos klinikai jelentőségű mikobaktériumfajokat egyesíti, amennyiben finomabb differenciálásuk nem elengedhetetlen. Biológiai, biokémiai és molekuláris módszereket alkalmaznak a fajok csoportokon és komplexeken belüli azonosítására.

A nem tuberkulózisos mikobaktériumok kulturális különbségeken alapuló osztályozását Runyon dolgozta ki 1959-ben. E szerint a mikobaktériumok 4 csoportját különböztetik meg.

I. csoport - fotokromogén mikobaktériumok

Ebbe a csoportba tartoznak azok a mikobaktériumok, amelyek sötétben termesztve nem pigmentálódnak, de fény hatására élénk sárga vagy sárgás-narancssárga pigmentációt kapnak. Az ebbe a csoportba tartozó potenciálisan patogén törzsek az M. asiaticum, az M. kansasii, az M. marinum és az M. simiae. Az ebbe a csoportba tartozó mikobaktériumok között vannak gyorsan növekvő (M. marinum) és lassan növekvő (M. asiaticum, M. kansasii) is. Az optimális növekedési hőmérséklet 25 ^° C (M. simiae), 32-33 ^° C (M. marinum) és 37 ^° C (M. asiaticum) között változik.

Hazánkban a klinikailag legjelentősebb faj az M. kansasii, amely víztestekben található. Az M. kansasii törzs (M. luciflavum) betegségeket okoz az emberekben. Petetáptalajban durva vagy sima telepek formájában nő, 37 ^° C-os hőmérsékleti optimummal. Morfológiailag a baktériumok közepes hosszúságúak. Az M. kansasii két változatát írták le eddig: a narancssárga és a fehér. Tengerimalacokba juttatva az M. kansasii beszűrődéseket és a regionális nyirokcsomók összenyomódását okozza.

II. csoport - scotochromogén mikobaktériumok (a görög scotos - sötétség szóból)

Ebbe a csoportba tartoznak a sötétben pigmentet képző mikobaktériumok. A növekedési sebesség 30-60 nap. Ide tartoznak az M. aquae (M. gordonae) és az M. scrofulaceum.

Az M. scrofulaceumot potenciálisan patogén fajnak tekintik. Tojás táptalajon a faj baktériumai sima vagy durva, narancssárga színű telepekként nőnek. Morfológiailag a mikobaktériumok pálcika alakúak, rövidek vagy hosszúak. 25-37 ^° C hőmérsékleten nőnek. Gyermekeknél károsítják a nyirokcsomókat és a tüdőt.

Az M. aquae (M. gordonae) szaprofita szkotokromogén mikobaktériumok közé tartozik. Petetáptalajban narancssárga telepek formájában nőnek 25-37 °C hőmérsékleten. Morfológiailag a mikobaktériumok pálcika alakúak és közepesen hosszúak (>5 μm). Vizekben találhatók.

III. csoport - nem fotokromogén mikobaktériumok

Ebbe a csoportba tartoznak azok a mikobaktériumok, amelyek nem képeznek pigmentet, vagy halványsárga színűek, amelyek fényben nem erősödnek fel. 2-3 vagy 5-6 hétig nőnek. Ilyenek például: M. avium, M. intracellulare, M. xenopi, M. terrae, M. gastri, M. hattey, M. bruiiense.

Az M. avium (madár mikobaktériumok) a Lowenstein-Jensen táptalajon pigmentált vagy gyengén pigmentált telepek formájában nőnek 37 ^° C-on és 45 ^° C-on. Morfológiailag közepes hosszúságú pálcák. Patogén hatásúak lehetnek emberre és számos laboratóriumi és háziállatra (pl. sertésre). Vízben és talajban találhatók.

^{Az M. xenopi baktériumot egy varangyból izolálták. A fiatal tenyészetek pigmentálatlan telepekként fejlődnek. Később sárga pigment jelenik meg. Morfológiailag hosszú, fonalas pálcák. 40-45 °} C hőmérsékleten nőnek. Feltételesen patogének az emberre.

Az M. terrae-t először retekből izolálták. Lowenstein-Jensen táptalajon és pigmentmentes telepekként nőnek. Az optimális növekedési hőmérséklet 37 ^° C. Morfológiailag közepes hosszúságú pálcikák, szaprofiták képviselik őket.

IV. csoport - gyorsan növekvő mikobaktériumok

Az ebbe a csoportba tartozó mikobaktériumokat gyors növekedés jellemzi (akár 7-10 napig). Pigmentált vagy nem pigmentált telepek formájában nőnek, gyakrabban R-formában. Jó növekedést biztosítanak 25 ^° C hőmérsékleten 2-5 napig. Ebbe a csoportba tartoznak a potenciálisan patogén M. fortuitum mikobaktériumok, valamint a szaprofita mikobaktériumok, mint például az M. phlei, az M. smegmatis stb. Az M. fortuitum látható növekedést mutat a tojástáptalajon a 2-4. napon "rozetta" formájában. Morfológiailag a mikobaktériumokat rövid pálcák képviselik. A Lowenstein-Jensen táptalajon képesek malachitzöldet felvenni és zölddé válni. Széles körben elterjedtek a természetben.

A Runyon-osztályozás nagyon kényelmesnek bizonyult a leggyakoribb mikobaktérium-típusok azonosításában. Az új fajok felfedezése és a mikobaktériumok köztes formáinak egyre növekvő száma azonban nehézségeket okoz azok regisztrálásában az egyik vagy másik Runyon-csoportban.

Az M. tuberculosis egy fiatal evolúciós képződmény. Az utóbbi időben tendencia mutatkozik arra, hogy az M. tuberculosis-t klaszterekbe vagy családokba osztják. A legfontosabb törzsek a pekingi családba tartozók, amelyeket klonális viselkedés és a tuberkulózis mikro-járványainak kiváltására való képességük jellemez.

A mikobaktériumok morfológiája

A mikobaktériumok vékony, pálcika alakú sejtek, amelyek jellegzetes tulajdonsága a sav- és alkoholállóság (az egyik növekedési szakaszban), aerobok. Gram-festéssel gyengén Gram-pozitívak. A mikobaktériumok mozdulatlanok, nem képeznek spórákat. Konídiumok vagy tokok hiányoznak. Sűrű táptalajon lassan vagy nagyon lassan nőnek: optimális hőmérsékleten a látható telepek 2-60 nap után jelennek meg. A telepek rózsaszínűek, narancssárgák vagy sárgák, különösen fényben növekedve. A pigment nem diffúz. A telepek felülete általában matt (S-típus) vagy érdes (R-típus). A mikobaktériumok gyakran nyálkás vagy ráncos telepek formájában nőnek. Folyékony táptalajon a mikobaktériumok a felületen nőnek. A finom, száraz film idővel megvastagszik, göröngyös-ráncos lesz, és sárgás árnyalatot kap. A táptalaj átlátszó marad, és detergensek jelenlétében diffúz növekedés érhető el. Az M. tuberculosis mikrokolóniáiban (azaz a korai stádiumban) zsinórra emlékeztető struktúrák alakulnak ki - ez a tulajdonság a zsinórfaktorral van összefüggésben.

Karbol-fukszinnal festve a mycobacterium tuberculosis vékony, enyhén ívelt, málnavörös színű rudakként jelenik meg, amelyek változó számú granulátumot tartalmaznak.

A mikobaktériumok hossza körülbelül 1-10 µm, szélessége pedig 0,2-0,7 µm. Előfordulhatnak görbe vagy csavart változatok is. Az egyesével, párokban vagy csoportokban elhelyezkedő mikroorganizmusok jól kitűnnek a készítmény többi összetevőjének kék hátteréből. A baktériumsejtek gyakran római "V" szám alakjában rendeződhetnek el.

A készítmény kimutathatja a kórokozó megváltozott kokkoidsav-rezisztens formáit, lekerekített, gömb alakú vagy micéliumszerű szerkezeteket is. Ebben az esetben a pozitív választ további módszerekkel kell megerősíteni.

A mikobaktériumok sejtfalának szerkezete

A mikobaktériumok sejtfala a legösszetettebb a többi prokarióta sejthez képest.

Míg a Gram-negatív baktériumoknak két membránjuk van, a mikobakteriális sejtfal több rétegből áll, amelyek közül néhány cukrot tartalmaz, és viszonylag állandó összetétel jellemzi őket. A külső rétegek változó kémiai összetételűek, és főként lipidek képviselik őket, amelyek többsége mikolsav és származékaik. Ezek a rétegek általában nem láthatók elektronmikroszkóppal. A sejtfal elsődleges vázát a térhálósított peptidglikánok alkotják - egy elektronsűrű réteg. Az arabinogalaktán réteg megismétli a peptidglikán réteget, a sejtfal poliszacharid sztrómáját alkotva. Kapcsolódási pontokkal rendelkezik a peptidglikán réteggel, és struktúrákkal rendelkezik a mikolsavak és származékaik kapcsolódásához.

A mikolsavak szabad szulfolipidek és kordfaktor formájában vannak jelen, amelyek jelenléte a sejtfelszínen az M. tuberculosis telepek jellegzetes, flagellumok formájában történő kialakulásával jár. A mikolsavak egyedisége és kulcsszerepe a mikobaktériumok szerkezeti szerveződésében és fiziológiájában kiváló célponttá teszi őket az etiotróp terápiához.

A glikolipid réteget "mikozidoknak" nevezik, és néha mikrokapszulához hasonlítják. A mikozidok szerkezetileg és funkcionálisan hasonlóak a Gram-negatív baktériumok külső membránjának lipopoliszacharidjaihoz, de hiányzik belőlük azok agresszivitása; ennek ellenére mérgezőek, és (a kordfaktorhoz és a szulfolipidekhez hasonlóan) granulómák kialakulását okozzák.

A sejtmembránt és a sejtfal rétegeit csatornák vagy pórusok hatják át, amelyek között megkülönböztethetünk rövid élettartamú passzív pórusokat, amelyek az anyagok szabályozott diffúzióját biztosítják, és hosszabb élettartamú csatornákat, amelyek az anyagok energiafüggő transzportját biztosítják.

A mikobakteriális sejtfal egy másik alkotóeleme a lipoarabinomannán. A plazmamembránhoz rögzül, áthatol a sejtfalon, és annak felszínére kerül. Ebben a tekintetben hasonló a Gram-pozitív baktériumok lipoteichonsavaihoz vagy a Gram-negatív baktériumok lipopoliszacharid O-antigénjéhez. A lipoarabinomannán terminális fragmensei, elsősorban a mannózgyökei, nem specifikusan gátolják a T-limfociták és a leukociták aktiválódását a perifériás vérben. Ez a mikobaktériumokkal szembeni immunválasz megzavarásához vezet.

A mikobaktériumok változékonysága és létezési formái

A baktériumok perzisztenciája különleges patogenetikai jelentőséggel bír. In vitro és in vivo laboratóriumi kísérletek kimutatták, hogy az izoniazid és a pirazinamid baktériumölő gyógyszerek csak a szaporodási fázisban pusztítják el a mikobaktériumokat. Ha a mikobaktériumok az alacsony metabolikus aktivitás fázisában vannak (azaz a baktériumok növekedése szinte teljesen szünetel, és a baktériumok "nyugalmi" állapotnak nevezhetők), a baktericid gyógyszerek nem hatnak rájuk. Ezt az állapotot általában nyugalmi állapotnak, a mikroorganizmusokat pedig perzisztoroknak nevezik. A perzisztorok nem érzékenyek a kemoterápiás gyógyszerekre, azaz rezisztens mikroorganizmusként viselkednek. Valójában megtarthatják a gyógyszerérzékenységet.

A mikobakteriális sejtek nyugalmi állapotba való átmenetének erőteljes stimulusát a kemoterápiás gyógyszerek, valamint a gazdaszervezet immunrendszerének tényezői jelentik. A perzisztáló baktériumok hónapokig vagy akár évekig is képesek a léziókban maradni. A perzisztencia során a mikobaktériumok L-formákká alakulhatnak át. Ebben a formában a mikobaktériumok rendkívül alacsony metabolikus aktivitást mutatnak, amelynek elsődleges célja a sejtfal és az extracelluláris mátrix vastagságának növelése, ami megakadályozza az anyagok egyszerű diffúzióját. Ezenkívül a mikobaktériumok genetikai anyagot halmoznak fel, ami növeli a normálisan működő sejt újjáteremtésének valószínűségét kedvező körülmények bekövetkezésekor. Az L-formák kimutatása standard mikrobiológiai módszerekkel nehéz.

Ha a kemoterápia során a szunnyadó mikobaktériumok visszanyerik anyagcsere-aktivitásukat és szaporodni kezdenek, gyorsan elpusztulnak. Ha a kemoterápia befejeződik, az ilyen „újjáéledt” mikobaktériumok tovább szaporodnak, és a betegség kiújulását okozzák. Ez magyarázza a hosszú kemoterápiás kúrák és az azt követő rövid, profilaktikus, általában szezonális kemoprofilaxis kúrák alkalmazásának indokoltságát.

A mikobaktériumok élettana

A prokarióták birodalmában a mikobaktériumok vitathatatlanul vezető szerepet töltenek be az összetett szerves vegyületek szintézise területén. Valószínűleg a legrugalmasabb anyagcserével rendelkeznek, biztosítva a túléléshez szükséges variabilitást mind a külső környezetben, mind a makroorganizmusban. A mai napig több mint 100 enzimreakciót írtak le, amelyek a mikobaktériumok anyagcseréjének elágazó és összetett jellegét mutatják. A végtermékek szintézise vagy a mikobaktériumok szükséges fiziológiai funkcióinak biztosítása érdekében párhuzamos anyagcsere-utak hajthatók végre a szubsztrát elérhetőségétől, a kémiai környezettől, a légzési ciklusok szükséges komponensekkel (fémionok, oxigén parciális nyomása, szén-dioxid stb.) való biztosításától függően.

A mikobaktériumok biokémiai tulajdonságai

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Lipid anyagcsere

A sejtfal lipidjei, amelyek a sejt száraz tömegének akár 60%-át is tehetik ki, meghatározzák a mikobaktériumok nem szabványos tinctoriális, fiziológiai és ökológiai tulajdonságait.

A mikobaktériumok eddig leírt specifikus lipidjeit szerkezeti jellemzőik szerint 7 fő csoportra osztják:

1. szénhidrátok zsírsavszármazékai (főként trehalóz - köldökfaktor):
2. foszfatidil-mioinozitol-mannozidok:
3. peptidek zsírsavszármazékai;
4. N-acilpeptid glikozidok - mikozidok C;
5. ftiocerolok zsírsav-észterei;
6. mikozidok A, B, G;
7. glicerin-mikolátok.

A 4-6. csoportba tartozó lipidek csak a mikobaktériumokban találhatók meg.

Az egyedülállóak közül érdemes megemlíteni a tuberkulosztearinsavat és a tuberkulopalmitinsavat, amelyek a mikolsavak prekurzorai.

A mikolsavak nagy molekulatömegű zsírsavak, legfeljebb 84 szénatomos lánchosszal, melyek főláncának szerkezetét a mikroorganizmus szisztematikus helyzete és növekedési körülményei határozzák meg. Alacsony reakcióképességük biztosítja a mikobaktériumok sejtfalának magas kémiai ellenálló képességét. A mikolátok gátolják a sejtfal enzimatikus hasítását és a szabadgyökös reakciókat.

A kordfaktor az 1. lipidcsoportba tartozik. Magas mycobacterium-toxicitással és virulenciával jár.

A felületaktív lipidek, vagy szulfolipidek fontos szerepet játszanak a mikobaktériumok intracelluláris adaptációjában. A kordfaktorral együtt citotoxikus membranotróp komplexeket képeznek.

A lipoarabinomannán nagy molekulatömegű lipopoliszacharidok heterogén keveréke: arabinóz és mannóz elágazó polimerjei palmitinsav és tuberkulosztearinsav diacilglicerin-származékaival.

A mikozidok C peptidglikolipidek, amelyek a mikobaktériumok külső membránját alkotják, és elektronmikroszkóppal átlátszó zónaként figyelhetők meg a sejtek perifériáján. A mikozidok fajspecifikus vegyületek. A mikobaktériumok antigén tulajdonságai típusuktól függenek.

A mikobaktériumok lipidvegyületeinek mennyiségi és minőségi összetétele dinamikus, és függ a sejtek korától, a táptalaj összetételétől és a környezet fizikai-kémiai jellemzőitől. A fiatal mikobakteriális sejtek viszonylag rövid alifás láncokkal rendelkező lipopoliszacharidok szintézisével kezdenek sejtfalat képezni. Ebben a szakaszban meglehetősen sebezhetőek és hozzáférhetőek az immunrendszer számára. Ahogy a sejtfal növekszik és nagy molekulatömegű lipidek képződnek, a mikobaktériumok rezisztenciát és közömbösséget szereznek az immunrendszerrel való kölcsönhatásaikban.

Szénhidrát-anyagcsere

A mikobaktériumok számára a legelőnyösebb szénforrás a glicerin.

A legfontosabb szénhidrátok az arabinóz, a mannóz és a maltóz, amelyek az összes szacharid több mint felét teszik ki. Ezenkívül a trehalóz, a glükóz, a fruktóz, a galaktóz, a ramnóz és néhány más szacharid szerepet játszik a sejt létfontosságú tevékenységében. Ebben az esetben a szintézis a hidroláz és az aldoláz útvonalak mentén történik. A piruvát útvonalon keresztül szintetizálják a glikogént. Az arabinóz és a mannóz részt vesznek a fontos szerkezeti vegyületek képződésében. A glükóz oxidációjának pentóz-foszfát útvonalán keresztül nyerik az energiát. Ezt a malát, izocitrát és szukcinát-dehidrogenáz enzimek biztosítják, ami rugalmasságot biztosít a légzőrendszernek.

A glioxilát útvonal, amelyet a mikobaktériumok a mikobaktériumok növekedése során felhalmozódó szabad zsírsavak trikarbonsav-ciklusba való beépítésére használnak, egyedülálló. Ez a ciklus felkeltette a kutatók figyelmét, mint a mikobakteriális kemotaxis lehetséges mechanizmusa a perzisztencia során.

Nitrogén- és aminosav-anyagcsere

A mikobaktériumok nitrátok, nitritek és hidroxil-aminok hasznosításának sebessége felhasználható a fajok azonosítására. A mikobaktériumok az aszparagint részesítik előnyben nitrogénforrásként. Az aminosavak szintézise energiafüggő folyamat, és egy enzimcsoport biztosítja, amely lehetővé teszi más aminosav-vegyületek, például a glutamát felhasználását.

Nitrit- és nitrát-reduktáz aktivitás

_{A Mycobacterium tuberculosis adenozin-trifoszfátot (ATP) képes képezni az elektronok NO3-ra} végződő láncolat mentén történő átvitelével _O2 helyett. Ezek a reakciók az _NO3- ot NH3 má redukálják olyan mennyiségben, amely az aminosavak, purin- és pirimidinbázisok szintéziséhez szükséges. Ez a nitrát- és nitrit-reduktázok egymást követő hatásán keresztül valósul meg.

Kataláz és peroxidáz aktivitás

A kataláz megakadályozza a hidrogén-peroxid felhalmozódását, amely a redukált flavoproteinek aerob oxidációja során keletkezik. Az enzimaktivitás a közeg pH-jától és a hőmérséklettől függ. 56 °C-os hőmérsékleten a kataláz nem aktív. A kataláz termolabilitása alapján teszteket végeztek a mikobaktériumok patogén komplexéhez való tartozás kimutatására.

Ismert, hogy az izoniaziddal szemben rezisztens Mycobacterium tuberculosis törzsek 70%-a elveszíti kataláz és peroxidáz aktivitását.

A peroxidáz és a kataláz aktivitást ugyanaz az enzimkomplex végzi.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Vitaminok és koenzimek

Az M. tuberculosis B-vitaminokat (riboflavin, piridoxin, cianokobalamin, tiamin), C- és K-vitamint, para-aminobenzoesavat, pantotén- és nikotinsavat, biotint és folsavat tartalmaz.

A mikobaktériumok anyagcseréje, táplálkozása és légzése

Normális, kedvező körülmények között a tuberkulózis mycobacteriumok szigorú aerobok és mezofilek, azaz oxigén jelenlétében és 30-42 ^° C hőmérsékleti tartományban, legjobban 37 ^° C-on szaporodnak. Kedvezőtlen külső körülmények és/vagy oxigénhiány esetén a tuberkulózis mycobacteriumok mikroaerofilként, sőt anaerobként is megnyilvánulnak. Ebben az esetben anyagcseréjük jelentős változásokon megy keresztül.

_{Az oxigénfogyasztás és az oxidáz rendszerek fejlődése tekintetében a mikobaktériumok hasonlóak az igazi gombákhoz. A K9-vitamin} összekötő kapocsként szolgál az NADH-dehidrogenáz és a citokróm b között a Mycobacterium nemzetség transzferrendszerében. Ez a citokróm rendszer hasonlít a mitokondriális rendszerre. Érzékeny a dinitrofenolra, akárcsak a magasabb rendű élőlényekben.

_{A leírt légzéstípus nem az egyetlen forrása az ATP-képződésnek. Az O2} -terminális mellett a mikobaktériumok használhatnak légzési láncokat, amelyek elektronokat szállítanak és nitrátokkal (NO3-) végződnek _.^A mikobaktériumok légzőrendszerének tartaléka a glioxilát ciklus.

Az 1%-nál kisebb oxigénkoncentrációjú légkörben zajló anoxikus (endogén) légzést azidvegyületek serkentik, amelyek csökkentik a piruvát vagy trehalóz oxidációját.

A mikobaktériumok növekedése és szaporodása

A Mycobacterium tuberculosis rendkívül lassan szaporodik: a megkettőződési periódus 18-24 óra (a normál baktériumok 15 percenként osztódnak). Ezért a tipikus telepek látható növekedéséhez legalább 4-6 hét szükséges. A mikobaktériumok lassú szaporodásának egyik okaként a kifejezett hidrofóbicitásukat tartják számon, ami megnehezíti a tápanyagok diffúzióját. Valószínűbb, hogy ez genetikailag meghatározott, és a mikobaktériumok összetettebb szerkezetével jár. Ismert például, hogy a legtöbb baktérium több példányban rendelkezik a riboszomális ribonukleinsav (rRNS) operonból. A lassan növekvő mikobaktériumok (M. tuberculosis, M. leprae) egy, míg a gyorsan növekvők (M. smegmatis) csak két példányban rendelkeznek az operonból.

Folyékony táptalajban tenyésztve a mikobaktériumok a felszínen nőnek. A finom, száraz film idővel megvastagszik, göröngyössé és ráncossá válik, és sárgás árnyalatot kap, gyakran az elefántcsont színéhez hasonlítva. A táptalaj átlátszó marad, és diffúz növekedés csak detergensek, például Tween-80 jelenlétében érhető el. Mikrokolóniákban (azaz a korai stádiumban) kötegekhez hasonló struktúrák alakulnak ki - ez a jellemző az M. tuberculosis zsinórfaktorához kapcsolódik.

A mikobaktériumok genetikája

A Mycobacterium nemzetség genetikailag igen változatos. Sok szaprofita és nem tuberkulózisos mikobaktériummal ellentétben a Mycobacterium tuberculosis nem tartalmaz extrakromoszómális zárványokat (pl. plazmidokat). A Mycobacterium tuberculosis tulajdonságainak minden sokféleségét a kromoszómája határozza meg.

Az M. tuberculosis komplex genomja rendkívül konzervatív. Képviselői 85-100%-os DNS-homológiát mutatnak, míg más mycobacteriumfajok DNS-e mindössze 4-26%-ban homológ az M. tuberculosis-szal.

A Mycobacteria nemzetség képviselőinek genomja más prokariótákhoz képest nagyobb - 3,1-4,5x10 ⁹ Da. A kórokozó fajok genomja azonban kisebb, mint más mikobaktériumaié (az M. tuberculosisban - 2,5x10 ⁹ Da). Az emberi tuberkulózis klasszikus kórokozója, az M. tuberculosis, több génnel rendelkezik, mint az M. africanum és az M. bovis, amelyek az evolúció során elvesztették genetikai anyaguk egy részét.

1998-ban publikálták az M. tuberculosis H37Rv törzsének kromoszómájának nukleotidszekvenciáját. Hossza 4 411 529 bázispár. A tuberculosis mycobacterium kromoszómája gyűrűs szerkezetű. Körülbelül 4000 fehérjéket kódoló gént, valamint 60 funkcionális RNS-komponenst kódoló gént tartalmaz: egy egyedi riboszomális RNS-operont, a 10Sa RNS-t, amely atipikus mátrix RNS-sel rendelkező fehérjék lebontásában vesz részt, 45 transzport RNS-t (tRNS), több mint 90 lipoproteint.

A genom több mint 20%-át a sejtfal zsírsav-anyagcseréjének génjei foglalják el, beleértve a mikolsavakat, a glicinben gazdag savas polipeptideket (PE és PPE családok), amelyeket a PGRS (Polymorphic GC-rich repetitive sequence) és az MPTR (Major polymorphic tandem repeat) genom polimorf régiói kódolnak (a genomiális kromoszómatérkép ötödik és negyedik gyűrűje). Ezen genomrégiók variabilitása biztosítja az antigének különbségeit és az immunválasz gátlásának képességét. A Mycobacterium tuberculosis genomja széles körben tartalmaz olyan géneket, amelyek a virulencia faktorokat szabályozzák.

A Mycobacterium tuberculosis szintetizálja az anyagcseréhez szükséges összes komponenst: esszenciális aminosavakat, vitaminokat, enzimeket és kofaktorokat. Más baktériumtípusokhoz képest az M. tuberculosis fokozott lipogenezis enzimaktivitással rendelkezik. Két gén kódol hemoglobin-szerű fehérjéket, amelyek antioxidáns védőként vagy a felesleges sejtes oxigén csapdájaként működnek. Ezek a tulajdonságok elősegítik a Mycobacterium tuberculosis gyors alkalmazkodását a környezeti feltételek hirtelen változásaihoz.

Az M. tuberculosis komplex genomjának megkülönböztető jegye a nagyszámú ismétlődő DNS-szekvencia. Így az M. tuberculosis H37Rv kromoszómája akár 56 kópiát is tartalmazhat IS elemekből (inszerciós szekvenciák), amelyek a Mycobacterium tuberculosis DNS-polimorfizmusát biztosítják. Ezek többsége, az IS6110 elem kivételével, változatlan. A Mycobacterium tuberculosis különböző törzseinek kromoszómái általában 5-20 kópiát tartalmaznak az IS6110-ből, de vannak olyan törzsek is, amelyek nem tartalmazzák ezt az elemet. Az IS elemek mellett a genom többféle rövid nukleotid ismétlődést (PGRS és MPTR), valamint direkt ismétlődéseket DR (Direct Repeat) tartalmaz, amelyek a DR régióban helyezkednek el, és változó szekvenciák - távtartók (a hatodik gyűrű a kromoszómatérképen) választják el egymástól. Ezen genetikai elemek kópiaszámának és a kromoszómán való lokalizációjának különbségeit használják a Mycobacterium tuberculosis törzsek megkülönböztetésére a molekuláris epidemiológiában. A mikobaktériumok genotípusának legfejlettebb sémái az IS6110 elem, valamint a DR és azok távtartói által okozott genomiális polimorfizmus kimutatásán alapulnak. Jellemző, hogy az M. tuberculosis fajok divergenciája általában az IS6110 elem különböző géneket szegélyező másolatai közötti rekombinációk miatt következik be.

Két profágot, a phiRv1-et és a phiRv2-t találták a H37Rv genomban. A Dral polimorf helyhez hasonlóan valószínűleg patogenitási faktorokkal kapcsolódnak, mivel a genom ezen régiói különböznek az M. tuberculosis H37Ra és az M. bom BCG avirulens törzseinek hasonló régióitól. Azonosították a genom azon régióit (mutT, ogt-gének), amelyek felelősek a mutációs ráta növekedéséért és a mycobacterium tuberculosis préselési körülmények közötti adaptációjáért. A mycobacterium tuberculosis nyugalmi állapotáért felelős trigger gének felfedezése megváltoztatta a látens tuberkulózis-fertőzés koncepcióját.

A katalázt, peroxidázt és a DNS-giráz A-alegységét kódoló gének polimorfizmusának vizsgálata. Három genotípusos csoportot azonosítottak az M. tuberculosis komplexben. A legősibb (az evolúció szempontjából) az I. csoport: M. africanum, M. bovis, M. tuberculosis és M. microti. A II. és III. csoportba tartoznak az M. tuberculosis különböző törzsei, amelyek egyes földrajzi régiókban elterjedtek. Az I. és II. csoportra jellemző a klonális viselkedés, a III. csoport törzsei pedig rendkívül ritkán okoznak tömeges betegségeket. Az M. tuberculosis genetikai családjai, amelyek a Haarlem, Afrika és Filippínó nevet kapták, a világ különböző régióiban elterjedtek.

Különleges helyet foglal el a pekingi család, amelyet először 1956 és 1990 között Peking külvárosában élő betegek tüdőszövetének szövettani preparátumaiban azonosítottak. A mai napig e család törzseit ázsiai országokban, Dél-Afrikában, a Karib-térségben és az Egyesült Államokban találták meg. E genotípus különböző területeken való elterjedését az őslakos lakosság és a migránsok etnikai jellemzői határozzák meg. Nemrégiben adatok érkeztek az SI/pekingi genotípus törzseinek elterjedéséről Oroszország európai részének északnyugati részén (Szentpétervár) és Szibéria régióiban.

Mycobacterium rezisztencia

Az evolúció során a tuberkulózis mikobaktériumok különféle mechanizmusokat fejlesztettek ki a kedvezőtlen környezeti tényezők leküzdésére vagy inaktiválására. Először is, ez egy erős sejtfal. Másodszor, ezek kiterjedt metabolikus képességek. Képesek inaktiválni számos sejtes toxint és anyagot (különböző peroxidok, aldehidek és mások), amelyek elpusztítják a sejtmembránt. Harmadszor, ez a morfológiai plaszticitás, amely a mikobaktériumok átalakulásából (alvó sejtek L-formáinak képződéséből) áll. Stabilitásukat tekintve a spóraképző baktériumok után vezető helyet foglalnak el a prokarióták királyságában.

A kórokozó száraz állapotban akár 3 évig is életképes marad. Melegítés hatására a tuberkulózis mycobacteriumok 80°C-nál lényegesen magasabb hőmérsékletet is elviselnek. Ma úgy tartják, hogy a köpetben található tuberkulózis mycobacteriumok életképesek maradnak, ha azt 5 percig nyíltan forraljuk.

A Mycobacterium tuberculosis rezisztens szerves és szervetlen savakkal, lúgokkal, számos oxidálószerrel, valamint számos antiszeptikus és dehidratáló anyaggal szemben, amelyek káros hatással vannak más kórokozó mikroorganizmusokra. A Mycobacterium rezisztens az alkoholok és az aceton hatásával szemben.

Megjegyzendő, hogy a kvaterner ammónium alapú termékek nem mutatnak tuberkulózis-ellenes aktivitást. Bizonyos körülmények között a klór- és oxigéngyökök legfeljebb 0,5%-os koncentrációja sem befolyásolja károsan a tuberkulózis mikobaktériumait. Ez azt jelenti, hogy az ilyen termékek nem használhatók köpet és más fertőzött biológiai anyagok sterilizálására.

A Mycobacterium tuberculosis érzéketlen a diffúz napfényre, és több mint egy évig is létezhet a külső környezetben anélkül, hogy elveszítené életképességét. A rövidhullámú ultraibolya sugárzás univerzális baktericid hatással van minden mikroorganizmusra. Valós körülmények között azonban, amikor a mycobacterium tuberculosis porrészecskékkel ellátott sejtagglomerátumok formájában szuszpendálódik, az ultraibolya sugárzással szembeni ellenállásuk megnő.

A tuberkulózis mycobacteriumok magas túlélési aránya hozzájárul a fertőzés rendkívül széles körű elterjedéséhez a lakosság körében, függetlenül az éghajlati viszonyoktól. Ez azonban nem az egyetlen tényező, amely hozzájárul a probléma globalizálódásához - a tuberkulózis mycobacteriumok hosszú ideig fennmaradhatnak az emberi szervezetben, és korlátlan időközönként újra aktiválódhatnak.

A tuberkulózis mycobacterium makrofágokban való lokalizációja megfelelő szubsztrátstabilitást biztosít, figyelembe véve a mononukleáris fagociták "hosszú élettartamát" és a mikobakteriális replikáció időtartamát, valamint a humorális immunitás effektoroktól való izolációt. Ugyanakkor a kórokozó egy olyan biotópot választ ki, amely a legtöbb mikroorganizmus számára elfogadhatatlan a potenciális veszélyessége miatt. Ezt a szimbiózist a mikobaktériumok számos adaptív mechanizmusa biztosítja.

A makrofágok károsodásának és parazitizmusának folyamata a következőképpen néz ki: a mikobaktériumok behatolása a makrofágba aktiválás nélkül; a fagolizoszómák képződésének elnyomása vagy átalakulása a baktériumok számára kényelmes zónává; áttörés a fagoszómákból a citoplazmába az antimikrobiális faktorok inaktiválásával; beavatkozás a sejt létfontosságú aktivitásába; a makrofágok érzékenységének gyengülése a T-limfociták aktiváló jeleivel szemben; a makrofágok antigénprezentáló funkciójának csökkentése és a fertőzött sejtek elpusztítására konfigurált citotoxikus T-limfociták reakcióinak ezzel járó gyengülése.

Természetesen a sejtfal jellemzői fontos szerepet játszanak ebben, valamint az anyagcsere- és funkcionális képességek. A mikobaktériumokkal való első érintkezéskor a makroorganizmus immunrendszere nem képes aktiválni a humorális immunitást, gyorsan semlegesíteni és eltávolítani a sejtet a szervezetből, mivel a mikobaktérium falának mobil alifás láncai nem teszik lehetővé a kórokozó felszíni szerkezeteinek felmérését, és nem továbbítják a szükséges antitestkészlet szintéziséhez szükséges információkat.

A mikobaktériumok magas hidrofóbicitása biztosítja a nem specifikus, azaz receptorfüggetlen kapcsolatot a makrofágokkal. A makrofág a mikobaktériumsejt körül fagoszómát képezve saját magába helyezi azt. A felszíni mikozid és lipoarabinomannán komplexek felismerhetők a receptorok által, de az ezeken keresztül kiváltott jelek nem vagy csak gyengén aktiválják a makrofágokat. Ennek eredményeként a fagocitózist nem kíséri az oxigén és a nitrogén szabadgyökös formáinak felszabadulása. Úgy vélik, hogy ez inkább az M. tuberculosis virulens törzseire jellemző, amelyek a lipoarabinomannán szerkezeti jellemzői miatt "nem agresszív" fagocitózist indítanak el. Más makrofágreceptorok, különösen a CD14 és a komplement komponens C3 (CR1-CR3) receptorai is részt vesznek az M. tuberculosis felismerésében.

A makrofág belsejébe behatolva a mikobaktérium számos olyan mechanizmust tartalmaz, amelyek megakadályozzák a fagolizoszóma kialakulását: az ammónium termelése, amely lúgosítja a fagoszómán belüli környezetet, a szulfolipidek szintézise, ami negatív töltés kialakulásához vezet a fagoszóma felületén, ami megakadályozza a fagoszóma és a lizoszóma fúzióját.

Ha fagolizoszóma képződik, a mikobaktérium erős viaszos héjának köszönhetően képes elfojtani a fagociták baktericid anyagai által okozott szabadgyökös reakciókat. Az ammónium lúgosítja a környezetet, blokkolja a lizoszomális enzimek aktivitását, a szulfolipidek pedig semlegesítik a membranotróp kationos fehérjéket. Ezenkívül a tuberkulózis mikobaktériumok kataláz és peroxidáz aktivitású, rendkívül aktív enzimeket termelnek, amelyek versenyeznek a makrofágok peroxidáz rendszereivel, és egyidejűleg inaktiválják a lizoszóma-hidroperoxidokat. Mindez növeli a mikobaktériumok oxidatív stresszel szembeni ellenállását.

A mikobaktériumok további adaptációja a makrofágok vastartalmú vegyületeinek enzimrendszereikhez való felhasználásából és a makrofágok immunspecifikus funkcióinak blokkolásából áll. A makrofágok a vas egyik fő rezervoárjai, amelynek feleslege ferritin formájában halmozódik fel. Az alveoláris makrofágok vastartalma 100-szor magasabb, mint a vér monocitáiban, ami minden bizonnyal hozzájárul a tuberkulózis mikobaktériumok általi kolonizációjukhoz.

A mikobaktériumok endotoxinok és nem specifikus faktorok révén fejtenek ki toxikus hatást a makrofágokra. Mindkettő elsősorban a makrofágok légzőrendszerét – a mitokondriumokat – érinti. Az endotoxinok közé tartoznak a mikolsavas arabinolipidek, amelyek gátolják a mitokondriális légzést. A nem specifikus toxinok közé tartoznak a mikobaktérium sejt lipid részének – a ftiénnek és a ftionsavaknak – a szintézisének termékei, amelyek az oxidatív foszforiláció szétkapcsolását okozzák. Az ilyen körülmények között fokozott anyagcsere-folyamatok nem járnak együtt megfelelő ATP-szintézissel. A gazdasejtek energiahiányt kezdenek tapasztalni, ami létfontosságú tevékenységük gátlásához, majd citolízishez és apoptózishoz vezet.

Lehetséges, hogy egyes patogenitási faktorok csak a fertőzött sejtekben képződnek, ahogyan az más, intracelluláris életmódot kedvelő baktériumok esetében is. Például a makrofágokban élősködő szalmonella ezen felül több mint 30 gént expresszál. A tuberkulózis mycobacterium genomjának teljes leírása ellenére a kodonok 30%-a ismeretlen tulajdonságokkal rendelkező fehérjékhez kapcsolódik.

A mikobaktériumok gyógyszerrezisztenciája

Klinikai szempontból egy mikroorganizmus gyógyszerérzékenysége határozza meg, hogy az adott gyógyszerrel végzett standard kemoterápia alkalmazható-e az izolált törzs által okozott betegség kezelésére. A rezisztencia „előrejelzi a tesztelt gyógyszerrel végzett kezelés sikertelenségét”. Más szóval, a standard kemoterápia alkalmazása, amely olyan szisztémás gyógyszerkoncentrációt eredményez, amely általában normál körülmények között hatékony, nem gátolja a „rezisztens mikroorganizmusok” elszaporodását.

A mikrobiológiában a gyógyszerérzékenység vagy gyógyszerrezisztencia definíciója a populációs megközelítésen alapul, amely a mikrobiális sejtek egy csoportjának (heterogén halmazának) különböző mértékű rezisztenciáját feltételezi. A gyógyszerrezisztenciát mennyiségi jellemzők, például a „minimális gátló koncentráció” (MIC) alapján értékelik. Például MIC-90 esetén a mikroorganizmusok 90%-a elpusztul (bakteriosztatikus koncentráció). Így a rezisztenciát a mikrobiális populáció egy részében fennálló mértékeként kell érteni, amely a legtöbb esetben előre meghatározza a kezelés sikertelenségét. Általánosan elfogadott, hogy a beteg teljes mikrobiális populációjában a rezisztens törzsek 10%-a patogén hatást fejthet ki. A ftisziobakteriológiában az első vonalbeli tuberkulózis elleni gyógyszerek esetében ez 1%., vagy 20 telepképző egység - CFU). A mikrobiális populáció ilyen része képes egy hónap alatt kiszorítani az eredetit és elváltozást kialakítani. A másodvonalbeli tuberkulózis elleni gyógyszerek esetében a rezisztencia kritériuma a mikrobiális populáció 10%-os növekedése.

A mikroorganizmusokban a gyógyszerrezisztencia kialakulása az antibiotikum jelenlétében bekövetkező szelekcióval és a mikrobiális populáció azon részének preferenciális túlélésével jár, amely védőmechanizmusokkal rendelkezik az antibakteriális szerrel szemben. Minden populáció kis számú mutáns sejtet tartalmaz (általában 106-109 ^), amelyek rezisztensek egy adott gyógyszerrel szemben. A kemoterápia során az érzékeny mikrobiális sejtek elpusztulnak, a rezisztensek pedig szaporodnak. Ennek eredményeként az érzékeny sejteket rezisztensek váltják fel.

A mikobaktériumok kezdetben magas természetes rezisztenciát mutatnak számos széles spektrumú antibakteriális gyógyszerrel szemben, de a különböző fajok spektruma és érzékenységi foka eltérő.

A valódi természetes rezisztencia a mikroorganizmusok állandó fajspecifikus jellemzőjeként értendő, amely az antibiotikum hatásának célpontjának hiányához vagy a célpont elérhetetlenségéhez kapcsolódik a sejtfal kezdeti alacsony permeabilitása, az anyag enzimatikus inaktivációja vagy más mechanizmusok miatt.

A szerzett rezisztencia az egyes törzsek azon képessége, hogy életképesek maradjanak olyan antibiotikum-koncentrációk mellett, amelyek gátolják a mikrobiális populáció fő részének növekedését. A rezisztencia megszerzése minden esetben genetikailag meghatározott: új genetikai információ megjelenése vagy a saját gének expressziós szintjének megváltozása.

Jelenleg a Mycobacterium tuberculosis rezisztenciájának számos molekuláris mechanizmusát fedezték fel:

• antibiotikum inaktiválás (enzim inaktiválás), például β-laktámázok által;
• a hatás célpontjának módosulása (a fehérje térbeli konfigurációjának megváltozása a genom megfelelő régiójának mutációja miatt):
• a célpont hiperprodukciója, ami az ágens-célpont arány megváltozásához és a baktériumok életfenntartó fehérjéinek egy részének felszabadulásához vezet;
• a gyógyszer aktív eltávolítása a mikrobiális sejtből (efflux) a stresszelhárító mechanizmusok aktiválódása miatt:
• a mikrobiális sejt külső szerkezeteinek permeabilitási paramétereinek változásai, amelyek blokkolják az antibiotikum sejtbe jutásának képességét;
• "metabolikus shunt" (megkerülő anyagcsereút) beépítése.

A mikrobiális sejtek anyagcseréjére gyakorolt közvetlen hatás mellett számos antibakteriális gyógyszer (benzilpenicillin, sztreptomicin, rifampicin) és egyéb kedvezőtlen tényezők (immunrendszeri biocidok) a mikobaktériumok megváltozott formáinak (protoplasztok, L-formák) megjelenéséhez vezetnek, és a sejteket nyugalmi állapotba is helyezik: a sejtek anyagcseréjének intenzitása csökken, és a baktérium érzéketlenné válik az antibiotikum hatására.

Minden mechanizmus különböző fokú rezisztenciát alakít ki, biztosítva a kemoterápiás gyógyszerek különböző koncentrációival szembeni ellenállást, így a baktériumok rezisztenciájának kialakulása nem mindig jár együtt az antibiotikum klinikai hatékonyságának csökkenésével. A kezelés hatékonyságának és prognózisának felméréséhez fontos ismerni a rezisztencia mértékét.

Jelenleg minden első vonalbeli tuberkulózis elleni gyógyszerhez és a legtöbb tartalék gyógyszerhez azonosítottak legalább egy gént. Ezek azok a specifikus mutációk, amelyek a mikobaktériumok rezisztens variánsainak kialakulásához vezetnek. A mikobaktériumok gyógyszerrezisztenciájának széles körű elterjedésében fontos a magas in vivo mutációs ráta, amely nagyobb, mint az in vitro.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

A mikobaktériumok gyógyszerrezisztenciájának típusai

Különbséget tesznek az elsődleges és a szerzett gyógyszerrezisztencia között. Az elsődleges rezisztenciával rendelkező mikroorganizmusok közé tartoznak azok a törzsek, amelyeket olyan betegekből izoláltak, akik nem kaptak specifikus terápiát, vagy egy hónapnál rövidebb ideje kaptak gyógyszereket. Ha nem lehetséges tisztázni a tuberkulózis elleni gyógyszerek alkalmazásának tényét, akkor a „kezdeti rezisztencia” kifejezést használjuk.

Az elsődleges gyógyszerrezisztencia nagy klinikai és epidemiológiai jelentőséggel bír, ezért helyes értékeléséhez szükséges, hogy az újonnan diagnosztizált tuberkulózisos betegnek ne adjunk kemoterápiát a diagnosztikai anyag mikrobiológiai vizsgálata előtt. Az elsődleges gyógyszerrezisztencia gyakoriságát az újonnan diagnosztizált, elsődleges rezisztenciával rendelkező betegek számának és az összes újonnan diagnosztizált beteg számának arányában számítják ki, akiket az év során gyógyszerérzékenységre teszteltek. Ha egy hónapig vagy tovább alkalmazott tuberkulózisellenes terápia során rezisztens törzset izolálnak egy betegből, a rezisztenciát szerzettnek tekintik. Az elsődleges gyógyszerrezisztencia gyakorisága jellemzi a tuberkulózis kórokozó populációjának epidemiológiai állapotát.

Az újonnan diagnosztizált betegek körében a szerzett gyógyszerrezisztencia a sikertelen kezelés eredménye (a gyógyszerek helytelen kiválasztása, a kezelési rend be nem tartása, a gyógyszeradagok csökkentése, a gyógyszerek következetlen ellátása és rossz minősége). Ezek a tényezők a gyógyszerek szisztémás koncentrációjának csökkenéséhez vezetnek a vérben és hatékonyságukhoz, miközben egyidejűleg "beindítják" a mikobakteriális sejtek védekező mechanizmusait.

Epidemiológiai célokból kiszámítják a korábban kezelt esetek gyakoriságát. Ebből a célból figyelembe veszik azokat a betegeket, akik sikertelen kemoterápiás kúra vagy relapszusok után ismételt kezelésre jelentkeztek. Kiszámítják a rezisztens Mycobacterium tuberculosis tenyészetek számának és az év során gyógyszerrezisztenciára tesztelt összes törzs számának arányát az e csoportba tartozó betegek körében a regisztrációjuk időpontjában.

A Mycobacterium tuberculosis gyógyszerrezisztenciájának szerkezetében a következőket különböztetjük meg:

Monorezisztencia - az egyik tuberkulózisellenes gyógyszerrel szembeni rezisztencia, más gyógyszerekkel szembeni érzékenység megmarad. Komplex terápia alkalmazása esetén a monorezisztenciát ritkán észlelik, és általában a sztreptomicinnel szemben (az újonnan diagnosztizált betegek 10-15%-ában).

A polirezisztencia két vagy több gyógyszerrel szembeni rezisztencia.

A többszörös gyógyszerrezisztencia az izoniaziddal és a rifampicinnel szembeni egyidejű rezisztencia (függetlenül attól, hogy más gyógyszerekkel szembeni rezisztencia van-e jelen). Általában a sztreptomicinnel stb. szembeni rezisztenciával jár. Jelenleg a tuberkulózis kórokozók MDR-je epidemiológiailag veszélyes jelenséggé vált. A számítások azt mutatják, hogy az MDR-rel rendelkező kórokozók kimutatása az esetek több mint 6,6%-ában (az újonnan diagnosztizált betegek körében) a Nemzeti Tuberkulózis-ellenes Program stratégiájának megváltoztatását igényli. A gyógyszerrezisztencia-monitorozási adatok szerint az MDR gyakorisága az újonnan diagnosztizált betegek körében 4-15%, a relapszusok között 45-55%, a sikertelen kezelések esetén pedig akár 80% is lehet.

A szuperrezisztencia többszörös gyógyszerrezisztencia, amely fluorokinolonokkal és az egyik injekciós gyógyszerrel (kanamicin, amikacin, kapreomicin) szembeni rezisztenciával kombinálódik. A szuperrezisztens törzsek által okozott tuberkulózis közvetlen veszélyt jelent a betegek életére, mivel más másodvonalbeli tuberkulózis elleni gyógyszereknek nincs kifejezett antibakteriális hatásuk. 2006 óta egyes országokban szervezett megfigyelés indult a szuperrezisztens mikobaktérium-törzsek terjedésének ellenőrzésére. Külföldön ezt az MDR-variánst általában XDR-nek nevezik.

Keresztrezisztenciáról akkor beszélünk, amikor az egyik gyógyszerrel szembeni rezisztencia más gyógyszerekkel szembeni rezisztenciához vezet. Az M. tuberculosis esetében a rezisztenciával összefüggő mutációk általában nem állnak összefüggésben egymással. A keresztrezisztencia kialakulása egyes tuberkulózis elleni gyógyszerek kémiai szerkezetének hasonlóságának köszönhető. A keresztrezisztenciát különösen gyakran egy gyógyszercsoporton belül, például az aminoglikozidokon belül észlelik. A keresztrezisztencia előrejelzéséhez a mikobakteriális tenyészetek genetikai vizsgálata szükséges a rezisztencia mikrobiológiai vizsgálataival kombinálva.

Nem tuberkulózisos mikobaktériumok

A nem tuberkulózisos mikobaktériumok rendkívül ritkán terjednek emberről emberre. Egyes fajaik betegektől származó anyagokból történő izolálásának gyakorisága összehasonlítható ezen fajok környezeti tárgyakból történő izolálásának gyakoriságával. A fertőzés forrásai lehetnek haszonállatok és madarak, valamint feldolgozatlan termékek. A mikobaktériumok megtalálhatók a vágás utáni anyagban és a szarvasmarha tejében.

A bakteriológiai laboratóriumok adatai szerint a nem tuberkulózisos mikobaktériumok prevalenciája 2004-2005-ben az újonnan diagnosztizált betegek összes mikobaktériumához képest 0,5-6,2% volt. A gyakoriság valószínűleg valamivel magasabb lehet, mivel a diagnosztikai anyag feldolgozására használt módszer nem optimális a nem tuberkulózisos mikobaktériumok esetében. Szaprofita mikobaktériumok jelen lehetnek a diagnosztikai anyagban, ha nem tartják be a gyűjtési szabályokat, vagy az anyag jellemzői miatt (például az M. smegmatis izolálható férfi betegek vizeletéből).

E tekintetben fontos ismételten megerősíteni a beteg anyagából kimutatott mikobaktériumok típusát.

A mikobaktériumok a bőrt, a lágy szöveteket érintik, és a tüdő mikobakteriózisát is okozhatják, ami különösen gyakori az immunhiányos állapotokban. Tüdőbeli lokalizáció esetén gyakrabban észlelhető idős férfiaknál, akiknek kórtörténetében krónikus tüdőbetegségek, beleértve a gombás elváltozásokat is, szerepelnek.

Az összes mikobaktérium közül az M. avium-intracellularea komplex a leggyakoribb tüdőmikobakteriózis kórokozója emberekben. A tüdő, a perifériás nyirokcsomók és a disszeminált folyamatok betegségeit okozza. Az európai régió északi részén a tüdőmikobakteriózisok körülbelül 60%-a. A fibro-kavernózus és az infiltratív folyamatok dominálnak, amelyek krónikus lefolyásúak a tuberkulózis elleni gyógyszerekkel szembeni magas rezisztencia miatt.

Az M. kansasii krónikus, tuberkulózisra emlékeztető tüdőbetegségek kórokozója. A kemoterápia hatékonyabb, mivel az M. kansasii érzékenyebb az antibakteriális gyógyszerekre. Az M. xenopi és az M. malmoense főként krónikus tüdőbetegségeket okoz. Szennyezhetik a meleg- és hidegvíz-ellátó rendszereket. Az M. malmoens élőhelye nem teljesen ismert. Az M. xenopi meglehetősen jó érzékenységet mutat a tuberkulózisellenes terápiára. Az M. malmoense in vitro meglehetősen magas érzékenységet mutat az antibiotikumokkal szemben, de a konzervatív kezelés gyakran hatástalan, sőt halálos kimenetelű. Az M. fortuitum és az M. chelonae a csont- és lágyrészbetegségek kórokozóiként ismert, amelyeket a seb közvetlen szennyeződése okoz trauma, műtét és áthatoló sérülés során. A tüdő mycobacteriosisok akár 10%-át is okozzák. Krónikus, roncsoló kétoldali elváltozásként fordul elő, gyakran halálos kimenetelű. A tuberkulózisellenes gyógyszerek és a széles spektrumú antibiotikumok nem hatékonyak, vagy csekély aktivitással rendelkeznek az ilyen típusú mikobaktériumok ellen.

A déli régiókban elterjedtek a bőr és a lágy szövetek M. leprae és M. ulceranse okozta mycobacteriózisai. A nem tuberkulózisos mycobacteriumok azonosítását az ország vezető tuberkulózisellenes intézményeinek laboratóriumaiban végzik. Ehhez magas szintű képzettség és jó laboratóriumi felszereltség szükséges.