A vér-agy gát

A vér-agy gát rendkívül fontos az agy homeosztázisának biztosításában, de kialakulásával kapcsolatos számos kérdés még nem teljesen tisztázott. Az azonban már világos, hogy a vér-agy gát a legdifferenciáltabb, legösszetettebb és legsűrűbb hisztohematikus gát. Fő szerkezeti és funkcionális egysége az agyi kapillárisok endotélsejtjei.

Az agy anyagcseréje, mint egyetlen más szerv sem, a vérárammal bejutó anyagoktól függ. Számos, az idegrendszer működését biztosító véredényt az jellemez, hogy az anyagok falain keresztüli behatolásának folyamata szelektív. Az agy kapillárisainak endotélsejtjei folyamatos, szoros érintkezéssel kapcsolódnak egymáshoz, így az anyagok csak magukon a sejteken keresztül tudnak átjutni, közöttük nem. A gliasejtek, a vér-agy gát második alkotóeleme, a kapillárisok külső felületéhez közel helyezkednek el. Az agy kamráinak érfonataiban a gát anatómiai alapját az epiteliális sejtek képezik, amelyek szintén szorosan kapcsolódnak egymáshoz. Jelenleg a vér-agy gátat nem anatómiai és morfológiai, hanem funkcionális képződménynek tekintik, amely képes szelektíven átjutni, és bizonyos esetekben különböző molekulákat juttatni az idegsejtekbe aktív transzportmechanizmusok segítségével. Így a gát szabályozó és védő funkciókat lát el.

Az agyban vannak olyan struktúrák, ahol a vér-agy gát legyengült. Ezek elsősorban a hipotalamusz, valamint a 3. és 4. kamra alján található számos struktúra - a leghátsóbb mező (area postrema), a szubfornikus és szubkommisszurális szervek, valamint a tobozmirigy. A vér-agy gát integritása ischaemiás és gyulladásos agyi léziókban sérül.

A vér-agy gátat akkor tekintjük teljesen kialakultnak, ha ezeknek a sejteknek a tulajdonságai két feltételnek megfelelnek. Először is, a folyadékfázisú endocitózis (pinocitózis) sebességének rendkívül alacsonynak kell lennie bennük. Másodszor, a sejtek között specifikus szoros junctióknak kell kialakulniuk, amelyeket nagyon magas elektromos ellenállás jellemez. A pia mater kapillárisai ^esetében ez az érték eléri az 1000-3000 Ohm/cm2-t, az intraparenchymális agyi kapillárisok esetében pedig a 2000-8000 m/cm2-t. Összehasonlításképpen: a vázizom kapillárisok transzendoteliális elektromos ellenállásának átlagos értéke mindössze 20 Ohm/cm2.

A vér-agy gát permeabilitását a legtöbb anyag esetében nagymértékben azok tulajdonságai, valamint az idegsejtek azon képessége határozza meg, hogy ezeket az anyagokat önállóan szintetizálják. Azok az anyagok, amelyek leküzdhetik ezt a gátat, elsősorban az oxigén és a szén-dioxid, valamint a különböző fémionok, a glükóz, az esszenciális aminosavak és a normális agyműködéshez szükséges zsírsavak. A glükózt és a vitaminokat hordozók segítségével szállítják. Ugyanakkor a D- és L-glükóz eltérő sebességgel jut át a gáton - az előbbi több mint 100-szor nagyobb. A glükóz fontos szerepet játszik mind az agy energia-anyagcseréjében, mind számos aminosav és fehérje szintézisében.

A vér-agy gát működését meghatározó fő tényező az idegsejtek anyagcseréjének szintje.

Az idegsejtek ellátása a szükséges anyagokkal nemcsak a hozzájuk közeledő vérkapillárisokon keresztül történik, hanem a lágy és arachnoid membránok nyúlványainak köszönhetően is, amelyeken keresztül az agy-gerincvelői folyadék kering. Az agy-gerincvelői folyadék a koponyaüregben, az agy kamráiban és az agyhártyák közötti terekben található. Emberben a térfogata körülbelül 100-150 ml. Az agy-gerincvelői folyadéknak köszönhetően fennmarad az idegsejtek ozmotikus egyensúlya, és eltávolításra kerülnek az idegszövetre mérgező anyagcseretermékek.

A mediátorok kicserélődésének útvonalai és a vér-agy gát szerepe az anyagcserében (Shepherd, 1987 szerint) 

Az anyagok vér-agy gáton való átjutása nemcsak az érfal permeabilitásától (az anyag molekulatömege, töltése és lipofilitása) függ, hanem az aktív transzportrendszer jelenlététől vagy hiányától is.

A sztereospecifikus inzulinfüggetlen glükóztranszporter (GLUT-1), amely biztosítja az anyag vér-agy gáton keresztüli átvitelét, nagy mennyiségben van jelen az agy kapillárisainak endotélsejtjeiben. Ennek a transzporternek az aktivitása 2-3-szor nagyobb mennyiségű glükóz leadását biztosíthatja, mint amennyire az agy normál körülmények között szüksége van.

A vér-agy gát transzportrendszereinek jellemzői (Pardridge, Oldendorf, 1977 szerint)

Szállítható kapcsolatok	Előnyben részesített szubsztrát	Km, mm	Vmax nmol/perc*g
Hexózok	Szőlőcukor	9	1600
Monokarbonsavak	Laktát	1.9	120
Semleges aminosavak	Fenilalanin	0,12	30
Esszenciális aminosavak	Lizin	0,10	6
Aminok	Kolin	0,22	6
Purinok	Adenin	0,027	1
Nukleozidok	Adenozin	0,018	0,7

Azoknál a gyermekeknél, akiknél ez a transzporter károsodott, jelentősen csökken a glükózszint az agy-gerincvelői folyadékban, és zavarok jelentkeznek az agy fejlődésében és működésében.

A monokarbonsavakat (L-laktát, acetát, piruvát) és a ketontesteket különálló sztereospecifikus rendszerek szállítják. Bár transzportintenzitásuk alacsonyabb, mint a glükózé, fontos anyagcsere-szubsztrátokat jelentenek újszülötteknél és éhezés esetén.

A kolin központi idegrendszerbe történő transzportját szintén a transzporter közvetíti, és az idegrendszerben az acetilkolin szintézisének sebessége szabályozhatja.

A vitaminokat az agy nem szintetizálja, hanem speciális transzportrendszerek segítségével a vérből jutnak be. Annak ellenére, hogy ezek a rendszerek viszonylag alacsony transzportaktivitással rendelkeznek, normál körülmények között biztosítani tudják az agy számára szükséges vitaminmennyiség szállítását, de hiányuk az élelmiszerekben neurológiai rendellenességekhez vezethet. Egyes plazmafehérjék is átjuthatnak a vér-agy gáton. Penetrációjuk egyik módja a receptor-közvetített transzcitózis. Így jutnak át az inzulin, a transzferrin, a vazopresszin és az inzulinszerű növekedési faktor a gáton. Az agykapillárisok endotélsejtjei specifikus receptorokkal rendelkeznek ezekre a fehérjékre, és képesek endocitózisra bírni a fehérje-receptor komplexet. Fontos, hogy a későbbi események eredményeként a komplex szétesik, az ép fehérje a sejt másik oldalán felszabadulhat, és a receptor ismét integrálódhat a membránba. A polikationos fehérjék és a lektinek esetében a transzcitózis szintén a vér-agy gáton való átjutás egyik módja, de nem kapcsolódik specifikus receptorok munkájához.

Sok, a vérben jelen lévő neurotranszmitter nem képes behatolni a vér-agy gáton (BBB). Így a dopamin nem rendelkezik ezzel a képességgel, míg az L-DOPA a semleges aminosav-transzportrendszeren keresztül jut be a BBB-be. Ezenkívül a kapilláris sejtek olyan enzimeket tartalmaznak, amelyek metabolizálják a neurotranszmittereket (kolinészteráz, GABA-transzamináz, aminopeptidázok stb.), gyógyszereket és mérgező anyagokat, ami biztosítja az agy védelmét nemcsak a vérben keringő neurotranszmitterektől, hanem a toxinoktól is.

A BBB munkája magában foglalja a hordozófehérjéket is, amelyek az agyi kapillárisok endotélsejtjeiből a vérbe szállítják az anyagokat, megakadályozva azok behatolását az agyba, például a béta-glikoproteint.

Az ontogenezis során a különböző anyagok vér-agy gáton keresztüli transzportjának sebessége jelentősen változik. Így az újszülötteknél a béta-hidroxibutirát, a triptofán, az adenin, a kolin és a glükóz transzportjának sebessége szignifikánsan magasabb, mint a felnőtteknél. Ez a fejlődő agy viszonylag nagyobb energia- és makromolekuláris szubsztrátigényét tükrözi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]