Wilson-Conovalov-betegség - Patogenezis

A Wilson-Konovalov-kórt a májban termelődő ceruloplazmin (réz-oxidáz) szintézisének genetikai hibája okozza, amely az α2-globulinokkal van összefüggésben. A ceruloplazmin jelentősége abban rejlik, hogy a vérben lévő rezet kötött állapotban tartja. A szervezet naponta körülbelül 2-3 mg rezet kap táplálékkal, ennek a mennyiségnek körülbelül a fele felszívódik a bélben, bekerül a véráramba, kötődik a ceruloplazminhoz, eljut a szövetekbe és specifikus apoenzimek részévé válik.

A réz részt vesz a vérképzésben és a csontképződésben. Kis mennyiségű réz ionizált formában található meg a vérben, és a vizelettel ürül ki.

Amikor a ceruloplazmin szintézise megzavarodik, a ceruloplazminhoz nem kapcsolódó réz vérszintje megemelkedik, és elkezd lerakódni a szervekben és szövetekben - a májban, a vesékben, az agyban, a hasnyálmirigyben stb. Ezt elősegíti a réz fokozott felszívódása a bélben, ami ebben a betegségben is megfigyelhető. A réz felhalmozódása gátolja az oxidatív enzimek szulfhidrilcsoportjainak aktivitását, megzavarja a szöveti légzést, a glikolízist, és toxikus hatással van az agyra.

Molekuláris genetikai mechanizmusok

A betegség autoszomális recesszív módon öröklődik. Prevalenciája körülbelül 1:30 000, a hibás gén hordozásának gyakorisága pedig 1:90. A Wilson-kór génje a 13-as kromoszóma hosszú karján található; klónozták és tanulmányozták. A gén réztranszportáló ATPázt kódol, amely 6 rézatomot köt meg. A sejtben elfoglalt helye és pontos funkciója nem tisztázott. Lehetséges, hogy a réz epével történő kiválasztásában vagy a ceruloplazminba történő átvitelében vesz részt. Jelenleg több mint 25 különböző génmutációt azonosítottak Wilson-kórban. Ezek többsége az ATPáz funkcionális doménjének megváltozásához vezet, nem pedig a rézkötő régiókhoz. Sok betegnél a mutáció nem azonosítható. Feltételezhető, hogy a funkcionális domén megsértéséhez vezető mutációk esetén a betegség korábbi életkorban jelentkezik. A legtöbb betegnél az egyes kromoszómákon lévő mutációk eltérőek, ami megnehezíti a fenotípus és a genotípus közötti megfelelés megállapítását. A mutációk sokfélesége miatt az egyes betegekben a diagnózis felállítása céljából végzett vizsgálatuk nem megfelelő.

A haplotípus-analízis, amely a 13. kromoszómán, a hibás gén közelében elhelyezkedő mikroszatellit markerek alléljainak vizsgálata, fontos szerepet játszott a gén lokuszának meghatározásában. Azonban a hibás gén klónozása után sem veszítette el jelentőségét ez az analízis, és a beteg testvéreinél a Wilson-kór kizárására, illetve a hibás génre vagy a normálisra való homo- vagy heterozigozitásuk megállapítására szolgál.

Ez azért fontos, mert a heterozigóta hordozóknál nem alakul ki a betegség. Összefüggés van a haplotipus és bizonyos mutációk között, ami segíthet az új mutációk azonosításában.

A LEC (Long-Evans Cinnamon) patkányok természetes modellt jelentenek a Wilson-kór tanulmányozásához. Jelentős rézfelhalmozódást mutatnak májukban, alacsony szérum ceruloplazmin szintet, valamint akut, majd később krónikus hepatitiszt életük első néhány hónapjában. Ezek a változások penicillaminnal megelőzhetők. A beltenyésztett patkányoknál a genetikai hiba a réztranszportáló ATPáz gén delécióján alapul, amely homológ a Wilson-kór génjével.

A Wilson-kórban, valamint az állatkísérletekben megfigyelt csökkent rézkiválasztás az epével a réz toxikus mennyiségének felhalmozódásához vezet a májban és más szövetekben. A lipidperoxidáció mitokondriális károsodást eredményez, amely a kísérletben E-vitaminnal csökkenthető.

Normális esetben az újszülöttek májában jelentősen emelkedett a rézszint, a szérumban pedig csökkent a ceruloplazminszint. Újszülött tengerimalacokban a szöveti rézszint és a plazma rézkötő fehérjeszintje hamarosan hasonló lesz a felnőttekéhez. Nem világos, hogy ez a folyamat összefügg-e a Wilson-kór gén aktivitásának változásaival.

Patomorfológia

Máj

A májszövet változásainak mértéke változhat - a periportális fibrózistól a szubmasszív nekrózisig és a súlyos nagy noduláris cirrózisig.

A szövettani vizsgálat ballonos degenerációt és többmagvú májsejteket, glikogénfelhalmozódást és a hepatocitamagok glikogénvakuolizációját mutatja. Jellemző a hepatociták zsíros infiltrációja. A Kupffer-sejtek általában megnagyobbodtak. Egyes betegeknél ezek az elváltozások különösen kifejezettek; Mallory-testek észlelhetők, ami az akut alkoholos hepatitisz morfológiai képére hasonlít. Egyes betegeknél a krónikus hepatitiszre jellemző májelváltozások figyelhetők meg. A Wilson-kórban a máj szövettani elváltozásai nem diagnosztikusak, de a fenti elváltozások kimutatása fiatal májcirrózisban szenvedő betegeknél lehetővé teszi a betegség gyanúját.

A réz rubeánsavas vagy rodamin festéssel történő kimutatásának módszere megbízhatatlan, mivel a réz egyenetlenül oszlik el, és hiányzik a regeneratív nyirokcsomókból. A réz felhalmozódása általában a periportális hepatocitákban fordul elő, és atípusos lipofuscin lerakódások megjelenésével jár.

Elektronmikroszkópia

Még tünetmentes esetekben is észlelhetők autofág vakuolák és nagy, megváltozott mitokondriumok. A zsíros infiltráció mitokondriális károsodással járhat. A sejtek közötti tér kollagénrostokkal, valamint világos és sötét májsejtekkel való infiltrációja látható.

Más szervek károsodása

A vesékben zsíros és hidropikus változásokat észlelnek, valamint rézlerakódást a proximális kanyargós tubulusokban.

A Kayser-Fleischer gyűrűt a réztartalmú pigment Descemet-membránban történő lerakódásával alakítják ki a szaruhártya hátsó felszínének perifériája mentén.