Wilson-Konovalov-betegség: patogenezis

Wilson-Konovalov-féle betegség esetén genetikai defektus van a májban előforduló ceruloplazmin (réz-oxidáz) szintézisében, ami az a2-globulinokhoz kapcsolódik. A ceruloplazmin jelentősége abban rejlik, hogy a vörösréteget vérben tartja. A élelmiszer-organizmus kap naponta körülbelül 2-3 mg réz, a bélben, mintegy fele a összeg felszívódik a vérbe, kötődik a ceruloplazmin, szállítják a szövetek és aktivált specifikus apoenzim.

A réz szerepet játszik a hematopoiesisben, a csontképződésben. Kis mennyiségű réz van a vérben ionizált formában, és kiválasztódik a vizeletbe.

Amikor kezelése szintézis cöruloplazmin növeli a vér a réz, nem-ceruloplazmin, és kezd lerakódhatnak a szervek és szövetek -. Máj, vese, agy, hasnyálmirigy, stb Ez hozzájárul növekedéséhez réz felszívódását a bélben, amely szintén megfigyelhető ebben a betegségben . Felhalmozódása réz meggátolja az oxidációt a szulfhidril csoportok enzimek ad szöveti légzést és glikolízis toxikus hatású az agyra.

Molekuláris genetikai mechanizmusok

A betegséget autoszomális recesszív típusú öröklik. Előfordulási gyakorisága körülbelül 1:30 000, és a hibás gén fuvarozási gyakorisága 1:90. A Wilson-betegség gén a 13. Kromoszóma hosszú karján található, klónozva és tanulmányozva. A gén egy réz-átadó ATP-ázot kódol, amelyhez 6 rézatom kötődik. A cellában lévő hely és a vektor pontos funkciója nem tisztázott. Talán részt vesz a réz kiválasztásában az epével vagy áthelyezve a ceruloplazminnak. Jelenleg Wilson-betegséggel több mint 25 különböző mutációt azonosítottak. Ezek többsége az ATPase funkcionális tartományában bekövetkező változásokhoz vezet, nem pedig a rézzel összekötő területeken. Sok beteg esetében a mutáció nem azonosítható. Feltételezhető, hogy a funkcionális doménhez vezető mutációk esetén a betegség korai életkorban nyilvánul meg. A legtöbb beteg esetében az egyes kromoszómák mutációi eltérőek, ami megnehezíti a fenotípus és a genotípus közötti megfelelést. A mutációk sokfélesége tanulmányozásukat külön betegekké teszi, a diagnózis felállítása céljából kivitelezhetetlen.

A haplotípus-analízis, amely a 13. Kromoszómán lévő hibás gén közelében elhelyezkedő mikroszatellita markerek alléleinek vizsgálata, fontos szerepet játszott e gén lokuszának létrehozásában. A hibás gén klónozása után azonban ez az elemzés nem veszítette el a jelentőségét, és arra használják, hogy kizárják a Wilson-betegséget a páciens testvéreibe, vagy homo- vagy heterozigótait hibás génnel vagy normával állapítsák meg.

Ez azért fontos, mert a betegség nem fejlődik heterozigóta hordozókban. Van egy kapcsolat a haplotípus és néhány mutáció között, ami segíthet az új mutációk azonosításában.

A LEC line patkányok (Long-Evans Cinnamon) a Wilson-betegség tanulmányozásának természetes modellje. Az élet első néhány hónapjában a réz jelentős mértékű felhalmozódása a májban, a ceruloplazmin alacsony szintje a szérumban, valamint az akut és később krónikus hepatitis kialakulása. Ezeket a változásokat megelőzheti a penicillamin alkalmazása. Az ilyen beltenyésztett patkányok genetikai hibája a réz transzfer gén ATPáz delécióján alapul, amely homológ a Wilson-betegség génjével.

A réz és a váladék ürítésének csökkentése a Wilson-kórban, valamint az állatokon végzett kísérlet során mérgező mennyiségű réz felhalmozódik a májban és más szövetekben. A lipidperoxidáció következtében a mitokondriumok károsodása következik be, amit a kísérletben az E-vitamin segítségével csökkenthetjük.

Normális esetben az újszülöttek jelentősen növelték a májban a réztartalmat, és csökkentették a szérumból a ceruloplazmint. Újszülött tengerimalacokban a szövetekben a réztartalom és a rézkötő fehérje szintje a plazmában hamarosan megegyezik a felnőtt egyedekével. Nem világos, hogy ez a folyamat összefügg a Wilson-betegség gén aktivitásának változásával.

Pathologia

A máj

A májszövet változásának mértéke eltérő lehet - a periportalis fibrózistól a mostohás nekrózisig és a súlyos durva nyirokcsomózisig.

A szövettani vizsgálat során ballon máj- dystrophiában és sokmagvú sejtek felhalmozódása a glikogén és a glikogén magok vakuolizációját májsejtekben. A hepatocyták jellegzetes zsíros infiltrációja. A Kuffffer-sejtek általában nagyméretűek. Néhány beteg esetében ezek a változások különösen hangsúlyosak; kiderül a Mallory borjú, amely hasonlít az akut alkoholos hepatitisz morfológiai képére. Néhány betegnél a krónikus hepatitisre jellemző májváltozások tapasztalhatók. A szövettani elváltozások a májban nem diagnosztikus Wilson-kórban, de a fent leírt változások kimutatására fiatal Májcirrhozisban lehetővé betegség gyanúját.

A réz vagy rhodaminnal való festéssel történő azonosítás módszere megbízhatatlan, mivel a réz egyenetlen eloszlású, és a helyeken nem regenerálódik. A réz felhalmozódása általában a periportális hepatocitákban fordul elő, és a lipofuscin atipikus lerakódások megjelenésével jár.

Elektronmikroszkópia

Még a betegség tünetmentes szakaszában is kiderülnek az autophagus vacuolák és a nagymértékben megváltozott mitokondriumok. A zsírszivárgás a mitokondriumok károsodásához vezethet. Láthatja az intercelluláris tér infiltrációját kollagénszálakkal, valamint a máj világos és sötét sejtjeivel.

Más szervek veresége

A vesékben zsíros és hidropikus változásokat észleltek, a réz-lerakódást a proximális zavaros tubulusokban.

A Kaiser-Fleischer gyűrűt úgy alakítjuk ki, hogy réz-tartalmú pigmentet helyezünk a descemet héjba a szaruhártya hátsó felületének perifériája körül.