Melatonin alkalmazása a rákban

A melatonin, a tobozmirigy hormonja erős antioxidáns, immunmoduláló és méregtelenítő hatást fejt ki. Az elmúlt évtizedek tanulmányai azt mutatják, hogy a melatonin számos onkosztatikus tulajdonsággal rendelkezik. A melatonin szerepet játszik a sejtciklus modulálásában, apoptózis indukálásában, a sejtek differenciálódásának stimulálásában, a metasztázis szuppressziójában. Hormon kifejezett gátló hatást fejt telomeráz aktivitását, közlekedési linolsav, a prekurzor metabolit 1,3-mitogén gidroksioktadekadienovoy savtermelés a tumor növekedési faktorok. A melatonin tumor angiogenezisre gyakorolt gátló hatását az endothel vaszkuláris növekedési faktor kifejeződése, a legaktívabb angiogén faktor szuppressziója közvetíti. Úgy tűnik, hogy az MLT-iniciáció és a hormonfüggő tumorok növekedésének megszüntetése az ösztrogénreceptorok és az aromatáz aktivitás expressziójának csökkenésével jön létre. Megnövekedett aktivitása a természetes ölősejtek, ami javítja az immunológiai felügyelet, és a stimuláció citokintermelés (IL-2, IL-6, IL-12, IF-y) is egyértelműen részt vesz az intézkedés a hormon onkostaticheskoe. A klinikai vizsgálatok szerint a tumorellenes kezelés mellékhatásainak korlátozása és a melatonin túlélésének javítása rákos betegekben. A vizsgálat célja melatonin használatának tapasztalatai a rákos betegeknél, akik sugárzás, kemoterápiás vagy palliatív és szupportív kezelést kaptak.

Melatonin és radioterápia

Jól ismert, hogy a legtöbb humán tumorok rosszul oxigenizált korlátozásai miatt vérátáramlás és diffundálni tumorok, jelentős strukturális és funkcionális rendellenességek, a mikrocirkuláció és intratumorális vérszegénység daganatos betegeknél. Az anémia mind az onkológiai folyamat, mind a kemoterápia és a sugárterápia hatására alakulhat ki. Megemlékezik a rákos betegek anémia megelőzésének fontosságát a sugárterápia során. Anaemia, ami együtt jár a hipoxia csökkenéséhez vezet a teljes és a betegségmentes túlélés és a limit lokoregionális kontroll különböző tumorokban, mert csökkenti az érzékenységet a tumorsejtek sugárkezelés és a kemoterápia. A melatonin kedvező hatása lehet vérszegénységben szenvedő betegeknél. A normalizáló hatása alacsony dózisú melatonin szintjén a vörösvértestek az egészséges személyeknél megfigyelt, a legkifejezettebb növekedése az eritrociták száma találtak a vizsgált kezdve a legkisebb azok tartalmát. Ezenkívül a melatonin antiserotonerg hatását mutatja, amely a szerotonin által okozott véráramlás gátlását korlátozza. Ez fokozhatja a véráramlást és a veszélyeztetett mikrocirkuláció visszanyerését a daganatos mikrokörnyezetben. A daganat véráramának javítása a melatonin hatásával javíthatja a radiorezisztenciát és növeli a tumorsejtek sugárzás által kiváltott halálát.

Előző klinikai alkalmazása melatonin radioterápia során nagyon korlátozott, és az eredmények nem egyértelműek. Vizsgálatunkban a Melatonin alkalmazása napi 9 mg (3 mg, 14:00 és 6 mg per 30 perc alvás előtt) gátolt besugárzás által indukált csökkenés az eritrociták száma, a hemoglobin szintje csökken, és csökkenti az abszolút limfociták száma daganatos betegeknél a méhtest II-III szakaszban aki normál sugárterápiát kapott. Azoknál a betegeknél, végbélrák, és a méhnyakrák, akik besugárzott kismedencei területen egy teljes adag 50,4 Gy, kizárólag a melatonint vagy melatonin kombinálva egy másik tobozmirigy által termelt hormon, 5-metoxi-triptamin, nem jelentős mértékben korlátozza a fejlesztési lymphopenia.

A melatonin hatását a radioterápia hatékonyságára szintén értékelték. A tanulmány P. Lissoni et al., Amely magában 30 beteg glioblastoma multiforme, a legjobb eredmények kapó betegeknél sugárterápia (60 Gy) kombinálva melatonin (20 mg / nap), szemben azokkal kapó csak sugárkezelés. Egy éves túlélési arány használata esetén a melatonin elérte 6/14, míg a kontroll csoportban ez index 1/16 (p <0,05). P. Lissoni ösztönözte a kutatókat, klinikai vizsgálatok második fázisában RTOG, amelynek célja az volt, hogy hasonlítsa össze az eredményeket a teljes agy frakcionált besugárzás teljes dózis 30 Gy (retrospektív kontroll) és egyidejű besugárzással szedik a melatonint, szolid tumoros betegekben szóródó az agyban. A betegeket véletlenszerűen kapni melatonin (20 mg / nap), reggel vagy este. Egyik csoport túlélési aránya nem különbözött jelentősen a visszamenőleges ellenőrzéseket. Átlagos túlélés a kezelt csoportokban a melatonin, reggel és este, volt, 3,4 és 2,8 hónap, illetve, míg a kontroll, az arány 4,1 hónap. A szerzők azt feltételezték, hogy a különbség az eredmények P. Lissoni adatok lehetnek különbségek miatt a biológiai tulajdonságok használt melatonin egyéni különbségeket a gyógyszer felszívódásának az alacsony biológiai hozzáférhetősége és nem-kiválasztott adag, ami indokolja, hogy tanulmányozni kell a dózis - hatás orális melatonin adagolását.

Melatonin és kemoterápia

Kemoterápia, ami immunszuppresszív és citotoxikus hatása negatív hatással van az élettani rákellenes védekező mechanizmusokat a betegek, itt az ideje feszültség okozza ezeket, vagy más egészséges szervek és szövetek, rontja az életminőséget a betegek számára. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a melatonin megelőzi vagy csökkenti a fejlesztés a kemoterápia által okozott thrombocytopenia, mieloszuppresszió, neuropátia, cachexia, kardiotoxicitás, stomatitis, fáradtság].

A használata melatonin sposobstvovuet is javítják tumorválasz és továbbfejlesztett kezelt betegek túlélése kemoterápiával. A pozitív hatást a egyidejű beadása melatonin (20 mg / nap lefekvéskor) és egy citosztatikus gyógyszer irinotekán (CPT-11) Megjegyzendő, egy vizsgálatban, amelybe 30 beteg áttétes colorectalis carcinoma a betegség progressziójával való kezelés után az 5-fluorouracil (5-FU). Teljes tumor választ figyeltünk meg egy betegnél sem, míg a részleges választ figyeltünk meg 2/16 kezelt betegeknél CPT-11, és a 5/14 kezelt betegeknél a CPT-11 és a melatonin. Stabil betegség volt megfigyelhető 5/16 kezelt betegeknél CPT-11, és a 7/14 majd további melatonin. Így, a vezérlő a betegség betegek terápia, amely be van helyezve a melatonin szignifikánsan magasabb volt, mint a megfigyelt csak a kezelés a CPT-11 (12/14 vs. 7/16, p <0,05)].

A P. Lissoni korábbi vizsgálat azt mutatta, hogy a betegek előrehaladott nem kissejtes tüdőrák (NSCLC), akik a melatonin (napi 20 mg este), ciszplatin és etopozid, fennmaradási éves értéke szignifikánsan magasabb volt, összehasonlítva az indikátor kezelt betegeknél csak kemoterápiát. Egy újabb tanulmány szerint a betegek 6% ebben Kórtan részesülő hasonló kezelés elérte az 5 éves túlélési arány, míg a betegcsoportban, akik csak a kemoterápia, a túlélési arány nem haladta meg a két évet.

Egy randomizált vizsgálatban P. Lissoni kimutattuk, hogy pozitív hatása egyidejű használata melatonin (napi 20 mg) a hatékonyságát számos kemoterápiás kombinációk 250 beteg előrehaladott szolid tumorokban szenvedő gyenge klinikai állapotát. Az egyéves túlélés nagysága és a tumor regresszió objektív nagysága szignifikánsan magasabb volt a kemoterápiában és melatoninnal kezelt betegeknél, összehasonlítva azokkal, akik kizárólag kemoterápiát kaptak.

Egy újabb tanulmány bevonásával 150 beteg metasztatikus NSCLC, azt mutatja, hogy a mértéke a tumor válasz szignifikánsan nagyobb kezelt betegeknél ciszplatin és gemcitabin kombinált melatonin (20 mg / nap este), összehasonlítva a kezelésben részesülő betegeknél csak kemoterápia ( 21/50 vs. 24/100, p <0,001). A szerzők megjegyezték, hogy a betegek rendelkező szellemi hit (spirituális hit), az értéke objektív tumor regresszió magasabb volt, mint a többi beteg, akik kemoterápiát és egyidejű kezelés melatonin (15/42 vs. 08/06, p <0,01).

Egy randomizált vizsgálatban, 370 tüdőrákban szenvedő betegek és metasztatikus tumorok a gyomor-bél traktus becsültük hatása a melatonin (20 mg / nap, per os, naponta este) A hatásosság és toxicitás több kemoterápiás kombinációk. Az NSCLC-ben szenvedő betegek ciszplatint és etopozidot vagy ciszplatint és gemcitabint kaptak. A colorectalis rákos betegek oxaliplatint és 5-FU-t, vagy CPT-11-et vagy 5-FU-t és folátot (FC) kaptak. A gyomorrákos betegek ciszplatint, epirubicint, 5-FU-t és FC-t vagy 5-FU-t és FC-t kaptak. A teljes összeg a tumor regresszió és értéke a 2-éves túlélési arány betegek egyidejű kezelés melatonin szignifikánsan magasabb volt, mint azoknál a betegeknél, akik csak kombinációit kemoterápiás gyógyszerek.

A melatonin kezelés eredményeinek javítását egy olyan vizsgálatban jegyezték fel, amely 100 inoperábilis primer májsejtes karcinóma volt. A betegek csak transzkatéteres artériás kemoembolizációt (TACHE) vagy melatoninnal kombináltak. A 0,5 értékek; 1 és 2 éves túlélési arány a kezelt csoportban TACE, voltak 82, 54 és 26% -kal, míg a kezelt csoportban a melatonin és TACE, ezek a mutatók növelték 100, 68 és 40%, ill. A melatonin esetében a daganat fokozottabb reszitálhatóságát figyelték meg. A TACHE-t melatoninnal kombinálva és a TACEC után csak 4% -kal (2/50) kétszeres reszekciót végeztünk 14% -kal (7/50). Kezelt betegeknél TACE és a melatonin, azt figyeltük meg, növekedése szintű IL-2, járulékát jelzi az immunstimuláló funkciójának melatonin növekedését terápiás válasz ebben a betegcsoportban.

A dagarbazin és interferon-a bevételét követően a daganatreakció növekedését figyelték meg metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél is. A melatonint alacsony dózisú IL-2 és ciszplatinnal együtt alkalmazták. Objektív tumorreakciót figyeltek meg 31% -os (4/13) betegnél. A betegség stabilizálódását 5 betegnél figyelték meg.

Tehát a melatonin alkalmazása segít a toxicitás csökkentésében és a kemoterápiás kezelések hatékonyságának növelésében olyan betegeknél, akik különböző rákos rákos betegségben szenvednek.

Melatonin a palliatív kezeléshez

A fejlett rákos betegeket multisymptomatic tünetek jellemzik. A leggyakoribb tünetek a fájdalom, fáradtság, gyengeség, étvágytalanság, szájszárazság, székrekedés és súlycsökkenés több mint 10%. A rákos betegek palliatív kezelésében hasznos lehet a melatonin, amely olyan biológiai aktivitást mutat be, mint a rákellenes, asztmaellenes, trombopoietikus.

Egy vizsgálatban 1440 beteg előrehaladott szolid tumorok, azt mutatja, hogy a cachexia gyakorisága, gyengeség, thrombocytopenia és limfocitopénia szignifikánsan alacsonyabb kezelt betegeknél a melatonin (20 mg / nap orálisan, sötétben) és támogató kezelést, mint azok, csak fogadás támogató kezelésére .

Úgy véljük, hogy a pozitív hatása a melatonin cachexia révén fejtheti ki hatását a szintű pro-gyulladásos citokinek részt vesz a fejlesztés a cachexia. Egy vizsgálatban 100 beteg előrehaladott szolid tumorok, ez azt mutatja, hogy több mint 10% tömegveszteséget figyeltünk sokkal ritkábban részesülő betegeknél fenntartó terápia kombinálva melatonin, azokkal szemben, csak fogadás szupportív terápia. A tumor nekrózis faktor tartalma szignifikánsan alacsonyabb (p <0,05) volt a melatonin kezelésben részesülő betegeknél.

Úgy gondolják, hogy a melatonin, még tumorellenes hatékonyság nélkül is, jelentős haszonnal járhat, javítva a daganatos betegek alvását. Az antitumor kezelést követő négy hónapon melatoninnal kezelt mellrákos betegeknél az alvás minőségének és időtartamának javulását figyelték meg a placebót kapókkal összehasonlítva.

Előrehaladott rákbetegségben szenvedő betegek nem reagálnak a szokásos tumorellenes kezelés megelőzte, vagy azok, akik ezt a kezelést ellenjavallt, Melatonin alkalmazása is jótékony hatást azzal, hogy tumor-válasz és a túlélés, amint azt az eredmények randomizált, kontrollált vizsgálatok.

Egy vizsgálatban 63 metasztatikus NSCLC halad a háttérben az első vonalbeli kemoterápiás (ciszplatin), melatoninnal kezelt (10 mg / nap szájon át, 19:00) eredményezett stabilizálta a betegség, és az éves túlélés, szemben azokkal jelölt során csak fenntartó terápia. A melatonin kezelésben részesülő betegek csoportjában általános javulás volt tapasztalható.

Betegek inoperábilis metasztatikus szilárd tumorok az agyban Melatonin alkalmazása (20 mg / nap, 20:00) fokozott egyéves, betegségmentes és teljes túlélést összehasonlítva a kezelt betegek szteroidok és antikonvulzív fenntartó kezelés.

Pozitív eredményeket értek el melatoninnal kezelt betegeknél a fejlett melanomás betegeknél. Egy kis vizsgálatban, amelybe 30 melanomás betegekben, akik műtéten esett át a metasztázisok a regionális nyirokcsomók, a mindennapi használat során a melatonin (20 mg / nap orálisan este) növekedéséhez vezetett a betegségmentes túlélés a kontrollhoz képest.

Betegek kezelhetetlen áttétes tumorok, amelyekben a Melatonin alkalmazása eredményezett járványvédelmi, volt statisztikailag szignifikáns csökkenését mennyiségének immunszuppresszív szabályozó T-sejtek, normalizálása a kortizol ritmus, csökkent szekrécióját vaszkuláris endoteliális növekedési faktor.

Az előrehaladott rákos betegek kezelésének hatékonyságát növelték a melatonin IL-2-vel kombinációban. Az ilyen betegek esetében, a melatonin potencírozzák immunstimuláló tulajdonságait az IL-2 számának növelésével a T-limfociták, NK-sejtek, SV25 + sejtet és eozinofileket. A melatonin szignifikánsan növelte az IL-2 indukálta limfocitózist metasztatikus szolid tumorokban szenvedő betegeknél. Azt is leírták, hogy a melatonin képes ellensúlyozni a negatív hatásokat a morfin a klinikai hatékonyságát IL-2. A betegek előrehaladott vesesejtes karcinóma, krónikusan kezelt morfin, alkalmazása a melatonin fokozta a tumorellenes immunterápia hatékonyságát, IL-2, jelentősen növelve a 3 éves betegek túlélését. Információt adunk az IL-2 alkalmazásával okozott melatonin mellékhatások korlátozásáról. Metasztatikus veserák kapó harminchárom 5 napos kezelés IL-2-ben egy adag 3 millió NE / m2 naponta és MLT (10 mg / nap orálisan, 20:00), jelzett csökkenése epizódok gyakoriságának a hipotenzió, és a súlyos depressziós tünetek képest az IL-2-t kapó betegeknél. A betegek előrehaladott szolid tumorok perzisztáló thrombocytopenia kezelt IL-2 együtt melatonin, a 70% -ában észleltünk normalizálása vérlemezke. A terápia csak az IL-2, a vérlemezkeszám csökkenését a perifériás megsemmisítése vérlemezkék aktiválása miatt makrofág IL-2 rendszer.

Kezelt, lokálisan előrehaladott vagy közönséges szilárd tumorok (kivéve a melanoma és a veserák) összehasonlítjuk az eredményeket a kezelés az IL-2 (3 millió NE / nap 20:00 órakor, 6 nap / hét 4 hét), és az IL-2 kombinált melatonin (40 mg naponta, 20:00, kezdve 7 napon injekció előtt az IL-2) mutatott nagyobb objektív tumor regresszió kezelt betegeknél az IL-2 és a melatonin képest részesülő csak az IL-2 (11/41, hogy 1 / 39, p <0,001). A betegek ugyanazon csoportjában magasabb éves túlélést figyeltek meg (19/41 vs. 6/39, p <0,05).

Növekvő éves túlélési terápia IL-2 (3 millió NE / nap, 6 nap / hét 4 hét), és a melatonin (40 mg / nap), mint túlélési részesülő betegek csak támogató kezelést, volt megfigyelhető a metasztatikus colorectalis rák, az 5-FU és a PK kezelést követően (9/25 vs. 3/25, p <0,05).

Eredményeinek összehasonlítása a terápia, amely magában foglalta az interleukin-2 (3 millió NE / nap 4 hétig) és a melatonin (40 mg / nap), és a fenntartó kezelés végeztük 100 szolid tumoros betegek, amelyek szokásos tumorellenes kezelés ellenjavallt volt. Részleges tumorregressziót figyeltek meg az immunterápiát kapó betegek 9/52-ben (17%), és nem egy támogató kezelésben részesülő beteg esetében. Az IL-2-vel kezelt és a melatonint is megfigyelhető nagyobb arányú éves túlélés (21/52 vs. 5/48, p <0,005), és általános fizikai állapot javulása (22/52 vs. 8/48, p <0,01).

Javított tumor választ és fokozzák 3 éves túlélési arány van beállítva, hogy egy nagyszabású vizsgálat során 846 beteg szilárd metasztázisos tumorok kezelésében (NSCLC vagy tumor a gyomor-bél traktus) randomizáltak csak szupportív kezelés, szupportív terápia, és a melatonin (20 mg / nap orálisan esti idő) vagy melatonin és IL-2 (3 millió NE / nap szubkután, 5 nap / hét 4 hétig). A legjobb eredményeket a csoportban figyelték meg a fenntartó melatonin és az IL-2 fenntartó terápiával együtt.

A kisméretű, nem randomizált vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a melatonin és az IL-2 kombináció hatékonysága szilárd, hematológiai és endokrin rosszindulatú daganatos betegekben szenved.

A melatonin pozitív hatásait a rákos betegeknél, akik kemoterápiás, radioaktív, támogató vagy palliatív terápiát kaptak, a metaanalízis eredményei megerősítik.

Ezért a melatonin kezelésének hatékonyságát vizsgáló 21 klinikai vizsgálat meta-analízise szolid tumoros betegeknél átlagosan 37% -kal csökkentette az éves mortalitás relatív kockázatát (RR). A hatás javulását figyelték meg a teljes és részleges tumorreakciók, valamint a betegség stabilizálódása tekintetében. A legkülső régiók 2,33 volt (95% -os konfidencia intervallum (CI) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) és 1,51 (1,08-2,12). Az eredmények elemzése a kezelés, ahol a használati melatonin kemoterápiával kombinálva, csökkenést mutattak az éves halálozási ráta (RR = 0,60; 95% CI = 0,54-0,67), és növeli a számát teljes és részleges válasz és stabil betegség. Az általános PR értékek 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) és 1,15 (1,00-1,33) voltak.

Általánosítva látható pozitív eredmények felhasználásával, mint a melatonin, kombinálva az IL-2 a gyakorlatban a rák kezelésére betegek, meg kell megjegyezni, hogy fontos a további tanulmányok neuroendokrin és immun-rendellenességek részt vesznek a kontroll a neoplasztikus növekedés, a fejlesztés új kombinált stratégiák segítségével egy ilyen polifunkciós vegyületet kapunk melatonin, valamint egyéb tobozmirigormonok, amelyek biológiai aktivitását sokkal kevésbé tanulmányozták.

C-. Méz. P. P. Sorochan, I. S. Gromakova, Cand. Méz. N. E. Prokhach, Cand. Biol. Tudományok IA Gromakova, MO O. Ivanenko. A melatonin alkalmazása onkológiában // International Medical Journal - №3 - 2012