Onkogén vírusok (onkovírusok)

A rák jellegének megmagyarázására két domináns elméletet javasoltak: mutáció és vírus. A találmány egy első rákos megbetegedések az eredménye szekvenciális mutációk bizonyos gének ugyanabban a sejtben, azaz. E. Ez alapján bekövetkező változások a gén szinten. Ezt az elméletet a végleges formájában fogalmazták 1974 F. Burnette: rákellenes monoklonális ő származik az egyik az eredeti szomatikus sejtek mutációk által okozott kémiai, fizikai és virális DNS-károsító ágensek. Az ilyen mutáns sejtek populációjában további mutációk felhalmozódása növeli a sejtek kapacitását a korlátlan reprodukcióhoz. Ugyanakkor a felhalmozási mutációk igényel egy bizonyos ideig, így a rák lassan alakul ki, és az előfordulási valószínűsége a betegség függ az életkortól.

Vírusos genetikai elmélet a rák már megfogalmazott legtisztábban az orosz tudós L. Zilber: rák okozta onkogén vírusok, beépülnek a kromoszóma a sejt, és hozzon létre egy rákos fenotípust. Teljes elismerése vírus genetikai elmélet egy ideje, hogy hagyja, hogy a tény, hogy sok onkogén vírusok van egy RNS genomot, így nem volt világos, hogy hogyan integrálódik a kromoszóma a sejtben. Miután ezek a vírusok fedeztek reverz transzkriptáz képes a szaporodásra, a virion RNS-DNS-provírus, ezt az akadályt eltűnt, és a virális genetikai elméletet is elismerték együtt a mutációt.

Döntő hozzájárulás a megértése a természet a rák tett felfedezés a készítményben onkogén vírusok rosszindulatú gént - onkogén és elődje, jelen van az emberi sejtekben, emlősök és madarak - proto-onkogén.

A proto-onkogének egy olyan géncsalád, amely normál sejtekben létfontosságú szerepet tölt be. Szükségesek a növekedés és a reprodukció szabályozására. A proto-onkogének termékei különböző protein kinázok, amelyek a sejtjelző fehérjék foszforilációját végzik, valamint a transzkripciós faktorokat. Az utóbbiak a proteinek - a proto-onkogének c-myc, c-fos, c-jun, c-myh és sejtszuppresszor gének termékei.

Kétféle onkovovír létezik:

• Onkogént (egy + vírust) tartalmazó vírusok.
• Vírusok, amelyek nem tartalmaznak onkogént (vírusok egy ").
• Egy + vírus veszít egy onkogént, de ez nem zavarja a normális működésüket. Más szavakkal, maga az onkogénre nincs szükség a vírus számára.

A fő különbség a vírusok és egy + egy „a következő: + egy vírus, amely behatol a sejtbe anélkül történő átalakítása a rákos vagy csak nagyon ritkán egy vírus.” Falling be a sejtmagba, átalakítása olyan rák.

Következésképpen, az átalakítás a normális sejt egy tumor annak a ténynek köszönhető, hogy a onkogén hogy juttatunk be a kromoszómába a sejt, ez ruházza új minőség, amely lehetővé teszi, hogy kontrollálatlan replikálódni a szervezetben alkotnak egy klón a rákos sejtek. A mechanizmus a átalakulása egy normális sejt egy rákos hasonlít transzdukciós baktériumok, amelyekben mérsékelt fág a kromoszómába integrálódott a baktériumok, tenssé teszik ezeket új tulajdonságokkal. Ez annál is inkább valószínű, hogy onkogén vírusok viselkednek transzpozonok: tudnak építeni a kromoszóma mozgatni egyik helyről a másikra, vagy áthelyezni egyik kromoszóma a másikra. A lényege a kérdés: hogyan proto-onkogén válik egy onkogén, ha együttműködik a vírus? Először azt kell megjegyezni azt a fontos tényt, hogy a vírus miatt magas szaporodási ráta promóterek dolgozni sokkal nagyobb aktivitással promóterek eukarióta sejtekben. Ezért, ha egy „antivírus integrálva a sejt kromoszómájaként szomszédos egyik proto-onkogének, azt állítja, az ő munkája ez a gén promóter. Jön ki a kromoszóma, vírus genom foszlányait neki proto-onkogén, az utóbbi részévé válik a virális genom és átalakul egy onkogén és vírus egy -. Egy + antivírus integrálódott a kromoszóma egy másik cellába, ennek ONC „antivírus egyidejűleg transzukáljon azt onkogén és annak minden következményével együtt. Ez a leggyakoribb onkogén képződésének mechanizmusát (egy +) - Vírus és kezdődő átalakulás egy normális sejt egy tumorba. Vannak más mechanizmusok átalakítása proto-onkogén egy onkogén:

• a proto-onkogén transzlokációja, amelynek következtében a protoonkogén egy erős vírus promoter szomszédságában helyezkedik el, amely az irányítása alatt áll;
• a proto-onkogén amplifikációja, amelynek következtében növekszik a példányok száma, valamint a szintetizált termék mennyisége;
• a proto-onkogén átalakulása egy onkogénre a fizikai és kémiai mutagének által okozott mutációk következménye.

Így a proto-onkogén transzformációjának fő oka az onkogén:

• A proto-onkogén felvétele a vírus genomjába és az utóbbi egy + vírusba történő átalakítása.
• Egy proto-onkogén bejutása egy erős promoter irányítása alatt, vagy a vírus integrálásának eredményeképpen, vagy a génblokk kromoszómában történő transzlokációjának következtében.
• Pontmutációk a protoonkogénben.

Proto-onkogének amplifikálása. Ezeknek az eseményeknek a következményei lehetnek:

• az onkogén fehérjetermék fajlagosságának vagy aktivitásának változása, különösen, mivel nagyon gyakran a protoonkogénnek a vírus genomjába való felvételét protoonkogén mutációk kísérik;
• a termék sejtspecifikus és időbeli szabályozásának elvesztése;
• a szintetizálandó onkogén fehérjetermék mennyiségének növekedése.

Onkogén termék - például a protein-kinázok és a transzkripciós faktorok, ezért, sérti a aktivitásának és specifikusságának a protein kinázok és tekintik a kezdeti kiváltja az átalakulás egy normális sejt egy tumorba. Mivel a proto-onkogének családja 20-30 gént tartalmaz, az onkogének családja természetesen nem tartalmaz több mint három tucat változatot.

Azonban a sejtek rosszindulatúsága nemcsak a proto-onkogének mutációitól függ, hanem a genetikai környezet egészére jellemző, a normál sejtre jellemző génekre gyakorolt hatásoktól is. Ez a rák modern génelmélete.

Így a normál sejt rosszindulatúvá való átalakulásának elsődleges oka a proto-onkogén mutációja, vagy egy erős vírus promoter irányítása. Különböző külső tényezők indukálják a tumorok kialakulását (vegyi anyagok, ionizáló sugárzás, UV besugárzás, vírusok stb.). Ugyanazt a célt - protoonkogént. Mindegyik egyed sejtjeinek kromoszómáiban találhatók. Hatása alatt ezek a tényezők közé tartozik a genetikai vagy más mechanizmus, amely ahhoz vezet, hogy a változás protoonkogén funkciót, és ez viszont ad okot, hogy a regenerációs a normál sejteknek a rosszindulatú.

A rákos sejt önmagában vírusos virális fehérjéket vagy saját módosított fehérjéit hordozza. Köztudott, citotoxikus T-limfociták és részvételével a más mechanizmusok az immunrendszer megsemmisíti. Továbbá citotoxikus T-limfocita rákos sejtek ismerik és elpusztult más ölősejtek: NK, Pit-sejtek, B-killer és a K sejtek amelynek citotoxikus aktivitása függ antitest. K-sejtekként polimorfonukleáris leukociták működhetnek; makrofágok; monociták; vérlemezkék limfoid szövetek mononukleáris sejtjei, a T- és B-limfociták markerei nélkül; T-limfociták, amelyek Fc-receptorokat tartalmaznak IgM-hez.

Antitumor hatás érhető el interferonok és más, biológiailag aktív vegyületek által képzett immunokompetens sejtek. Különösen, a rákos sejtek ismerik és megsemmisítik közelében citokinek, különösen mint például a tumor nekrózis faktor és limfotoxin. Ezek a rokon fehérjék, amelyek széles biológiai aktivitással rendelkeznek. A tumor nekrózis faktor (TNF) - az egyik fő mediátorai gyulladás és immunreakciók. Ez által szintetizált különböző sejtek az immunrendszer, elsősorban a makrofágok, T-limfociták és a máj Kupffer-sejtek. A TNO-t 1975-ben felfedezte E. Karswell és munkatársai; ez egy 17 kD-os tömegű polipeptid. Komplex pleiotróp hatása van: az MHC II. Osztályú molekulák expresszióját indukálja immunkompetens sejtekben; Ez stimulálja az interleukin IL-1 és IL-6, PGE2 prosztaglandin (ez szolgál negatív szabályozója TNF szekréció mechanizmus); Ez fejt ki kemotaktikus hatást mutatnak érett T-limfociták, stb A legfontosabb fiziológiai szerepe TNF - .. Modulálásával sejtnövekedés egy szervezetben (a növekedés-szabályozó és tsitodifferentsiruyuschaya funkció). Ezenkívül szelektíven gátolja a rosszindulatú sejtek növekedését és lízisét okozza. Feltételezzük, hogy rostmoduliruyuschaya TNF aktivitást lehet használni az ellenkező irányban, azaz, hogy serkentik a növekedést a normális és rosszindulatú sejtek növekedését szuppressziót.

A limfotoxint vagy TNF-béta, - .. M m fehérjét körülbelül 80 kDa, és szintetizálunk néhány szubpopulációk a T-limfociták, is képes lizálására tartalmazó célsejtek idegen antigének. Képes aktiválni függvényében NK-sejtek, K-sejtek, makrofágok, neutrofilek más peptidek, különösen a peptidek, amelyek fragmentumok az IgG-molekulák, például taftein (cytophilous polipeptidet izoláljuk a CH2-domén), a Fab fragmentumok, Fc stb Csak az összes immunkompetens rendszer állandó kölcsönhatásának köszönhetően daganatellenes immunitást biztosít.

A legtöbb ember nem rákos, nem azért, mert nem mutáns rákos sejteket úgy, hogy az utóbbi, amely abból adódott egy időben felismert és megsemmisítik a citotoxikus T-limfociták és más részeinek az immunrendszer korábban, mint az idő, hogy egy rosszindulatú magot. Ezekben az emberekben a daganatellenes immunitás megbízhatóan működik. Ezzel szemben, a rákos betegek, a mutáns sejtek nem fedezik fel időben, vagy nem pusztulnak az immunrendszer, és a szabadon és szaporodnak kontrollálatlan. Következésképpen a rák az immunhiány következménye. Mi a kapcsolat az immunitás így szenvedés - szükség van, hogy megtudja, azonosítani hatékonyabb módszerek harcot a betegséggel. Ebben a tekintetben, nagy figyelmet kell fordítani a rák kialakulása bioterápiát módon alapuló átfogó és következetes modulátorainak alkalmazását a biológiai és immunológiai reaktivitás, azaz. E. Vegyi anyagok által szintetizált immunkompetens sejt, amely képes módosítani a közötti kölcsönhatás reakció test tumorsejtek és hogy anti-tumor immunitás. Ilyen módosítók immunológiai reaktivitás lehetővé válik, hogy befolyásolni általában az immunrendszerre, és szelektíven a különálló mechanizmusokat, beleértve a szabályozó képződését aktiváló faktorok, proliferáció, differenciálódás, szintézisét interleukinek, tumor nekrózis faktor, limfotoxin, interferonok és T. N , hogy megszüntesse a rákos immunhiányos állapotot és javítsa a kezelés hatékonyságát. Már kikeményedett humán mielóma alkalmazásával limfokin-aktivált ölősejtek, és interleukin-2. A rák kísérleti és klinikai immunterápiájában a következő tendenciákat vázolták fel.

• Az immunrendszer aktivált sejtjeinek bejuttatása tumorsejtekbe.
• A nyirokrendszer és / vagy monokinek alkalmazása.
• A bakteriális eredetű immunmodulátorok (a leghatékonyabb LPS és peptidoglikán-származékok) és az általuk indukált termékek, különösen a TNF.
• Antitumor antitestek alkalmazása, beleértve a monoklonális antitesteket.
• Különböző irányok kombinált használata, például az első és a második.

A rákos bioterápiás immunológiai reaktív modulátorok alkalmazásának kilátása szokatlanul széles.

[1], [2], [3], [4], [5],