Amiloidózis és vesekárosodás: okok és patogenezis

Az amyloid szöveti lerakódásainak alapja az amiloid fibrillák - 5-10 nm átmérőjű és 800 nm-es hossza, amely 2 vagy több párhuzamos szálból áll. Az amiloid fibrillák fehérje alegységeit a molekula sajátos térbeli orientációjával jellemezzük - kereszt-P-szerű konformációval. Meghatározza a benne rejlő amiloid tinktórikus és optikai tulajdonságokat. Ezek közül a legmeghatározóbb a gerenda kettős fénytörésének tulajdonsága, a festett kongói vörös készítmények mikroszkópos vizsgálatával polarizált fényben, alma-zöld fényt adva. A tulajdonság azonosítása az amyloidosis diagnózisának alapja.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Az amiloidózis patogenezise

Annak ellenére, hogy a különbség a fajta amiloid protein képződési mechanizmusait amyloidosis hasonlóak. A fő feltétele a fejlődésnek a betegség - a jelenléte egyedi, gyakran nagy mennyiségű amiloidogén prekurzor. A megjelenés vagy amplifikációs amiloidogén oka lehet, hogy a molekuláris heterogenitása prekurzor fehérjék (variáns transztiretin, könnyű lánc aminosav-szubsztitúciók, különböző izotípusok SAA proteint), és ennek eredményeként, forgalomban protein variánsok fokozott általános hidrofobicitása a molekula és a törött aránya felszíni molekuláris díjak, ami instabilitása a fehérjemolekula, és elősegíti annak való aggregációjának amiloidszálak. Ezek a mechanizmusok különösen egyértelműen vezethető például fehérjék, a funkciója pedig változtatások szüksége fiziológiás konformáció. Így, szinte az összes apolipoproteinek, a másodlagos szerkezet van kialakítva a transzlokációjának folyamatát koleszterinnek az érfal, hogy patogenezisében részt vevő különböző formáinak amiloidózis.

Az utolsó lépésben az amiloidogenezist amiloid fehérje kölcsönhatás lép fel a vér plazma proteinektől, és glükózaminoglikánok szövetekben. Ebben az esetben, a szérum amiloid lerakódások közé amiloid P komponens, a heparán-szulfátok és a dermatán intersticiális glikokalix. További szerkezeti jellemzők is érték és fizikai-kémiai tulajdonságait az extracelluláris mátrix, amely összeszerelt amiloid rostok (például egy alacsony pH hozzájárulhat a vese interstitiumban aggregáció negatív töltésű fehérjék). A gyakorlatban, a jól ismert kísérleti amyloidosis képességét amiloid tömegeket szuszpenziót Állati szövetekből nyert érintett amiloid beadva kiváltani az egészséges állatok (amiloiduskoryayuschaya anyag). Az a képesség, az amiloid az átviteli is ismert a klinikai gyakorlatban - szenvedő betegeknél ATTR-amyloidosis: annak ellenére, hogy a megszűnése a forgalomban a kóros transztiretin transzplantációja után egészséges máj, folyamatos a növekedés a tömege amiloid lerakódások a szív miatt a felvétel a normál, módosítatlan transztiretin. A fertőző amiloidózis egy sajátos formája az agykárosodás prionbetegségekben. Számos formája amyloidosis közös vonása, hogy előfordulnak az idősek és az idős kor (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, Alys, AANF, Abeta); Ez jelzi a jelenlétét korstruktúra alakulása mechanizmusai számos fehérjét a felfelé amiloidogén és az amyloidosis lehet tekinteni, mint az egyik modell az öregedés.

Az amiloidózis fő típusainak jellemzői

Mivel P-lemez konfigurációt amiloid szálak kapcsolódó ellenállás proteolitikus enzimek az extracelluláris mátrix, ami miatt jelentős mértékű felhalmozódását progresszív pusztulása az érintett szerv, és a veszteség a funkciója. Annak ellenére, hogy a heterogenitás amiloid szálak (glikoproteinek), közül amiloidogén tényezők vezető szerepet visszavonták konformációs labilitás amiloid prekurzor fehérjét az egyes típusú amiloidózis, amelyben a tartalom a fibrillum eléri a 80%.

Többek között az amiloid fehérjék különös jelentősége van az úgynevezett amiloid P komponens - egy származéka akut fázis fehérje szintetizálódik a májban, szerkezetileg hasonló a C-reaktív protein. A sejtes adhézió gátlására való képesség elmagyarázza az amyloid P fehérje bevonását a gyulladásos válasz korlátozásában és az autoimmunitás blokkolásában. Az amiloid kompozícióban a P-komponens az amiloid-makrofág makrofágok enzimatikus pusztításával védi a fibrillákat. Az amiloid fibrillák részét képező fő fehérjétől függően különböző típusú amiloidózist különböztetünk meg.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

AA-amyloidosis

Ez a csoport magában foglalja a reaktív (másodlagos) amiloidózist; leggyakrabban okoz - reumás ízületi gyulladás (30-50%), a krónikus gennyes destruktív betegség (osteomyelitis, hörgőtágulat), gyulladásos bélbetegség (fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-betegség), a tuberkulózis, a tumor (általában limfóma és a vesesejtes karcinóma). K AA amiloidózis magukban foglalnak még kriopirinopatiyah amyloidosis (például, Muckle-Wells-szindróma - familiáris periodikus láz párosul urticaria és süketség) periodikus betegség.

Időszakos betegség (örökletes mediterrán láz) - a betegség autoszomális recesszív öröklődést eredő lakosság a Földközi-tenger: a zsidók, örmények, legalábbis az arabok, törökök, és az emberek a Görögország, Olaszország, a part Észak-Afrikában. Jellemző a visszatérő rohamok aszeptikus serozity (hashártyagyulladás, mellhártyagyulladás, synovitis), megnyilvánuló hasi fájdalom, mellkasi, ízületek a lázzal együtt 20-40% -ában kifejlődéséhez vezet az amiloidózis. A periódusos betegség örökletes természetének feltevése a károsodás etnikai jellegén, a családi betegségen és a gyermekkori betegség kezdetén alapult. A betegség genetikai koncepcióját 1997-ben megerősítették, amikor a MEFV-gént (Mediterrania-láz) a 16. Kromoszóma rövid karján azonosítottam. A MEFV gén, amelyet főként neutrofilek fejeznek ki, kódolja a pirin fehérje (marenostrino) szintézisét. A modern ötletek szerint a pirin a neutrofilek gyulladásos válaszának fő szabályozója. A periodikus betegség kialakulásához társuló pirin génnek több mint 20 mutációja van. Ezek a mutációk egy hibás fehérje szintéziséhez vezetnek, és végső soron a neutrofilok gyulladásának szabályozásához, folyamatos proinflammatorikus potenciáljuk megőrzéséhez.

Kommunikációs örökletes krónikus gyulladásos betegség, és bonyolítja a AA amiloidózis vezetett a hipotézist, a genetikai hajlam a amyloidosis periodikus betegség. A koncepció a örökletes jellegű e betegség amiloidózis létezik hosszú ideig, annak ellenére, hogy ez ellentmond egy nővér a szekunder amiloidózis ultrastruktúrája amiloid (AA fehérje), amely lehetővé teszi, hogy attribútum amyloidosis időszakos betegség reaktív, fejlődő eredményeként visszatérő aszeptikus gyulladást. Csak a felfedezés egy gén 11. Kromoszómán, SAA, és az azonosítási mutációjának hagyjuk cáfolják a hipotézist egy közös genetikai jellegét időszakos betegség és az amyloidosis, és felismerik a másodlagos karakter az utóbbi.

AA amiloid formái prekurzor protein szérum SAA - akut fázis fehérje, normális körülmények között szintetizált a hepatociták, neutrofilek és fibroblasztok nyomokban. Koncentrációja jelentősen megnő az interleukin-1 és -6, a TNF-a hatására a gyulladásra, a tumor növekedésére. Az AAA tartalmának növelése a vérben nagy szerepet játszik az AA-amiloidózis patogenezisében.

Azonban csak elég magas koncentrációban SAA amyloidosis fejlődés - az is szükséges, jelenlétében egy amiloidogén protein prekurzor. Az emberi genotípus 4 SAA fehérjét kódol, amelyek közül csak az SAA1 és SAA2 tartozik az akut fázisú fehérjékhez. Az amiloidózis kialakulása az emberben a SAA1 lerakódásához kapcsolódik; 5 ismert izotípusok SAA1, amelyek közül a leginkább amiloidogén attribútum 1a / a- és 18-izotípusok. Az utolsó lépés az amiloidogenezist - fibrillum képződés az amiloid prekurzor fehérje miatt hiányos hasítási proteázok általi kapcsolódó felszíni membránjának a monociták-makrofágok. Későbbi aggregáció AA-amiloid protein fibrillumok is bekövetkezik, a makrofágok felszínén aktiváló hatást, ha a membrán enzimeket. Stabilizálása amiloid szálak és hirtelen lecsökken a oldhatósága a makromolekuláris komplex nagyrészt kívül a P-komponens és a reakció poliszacharidokkal intersticiumát.

AA-amiloidózissal az amiloid megtalálható a különböző szervekben: vese, máj, lép, mellékvesék, GIT. A klinikai képet és prognózist azonban vesekárosodás határozza meg.

[13], [14], [15], [16],

AL-amyloidosis

Al-amyloidosis primer (idiopátiás) amiloidózis, és az amyloidosis myeloma multiplexszel kapcsolatos, amelyben alakul 7-10% -ánál. A modern koncepciók, a primer AL-amyloidosis és a mielóma (mindkettő társított amiloidózis, és nem kombinálható vele) tartják keretében egyetlen B-limfocita diszkráziák - proliferációs abnormális klónok plazma sejtek vagy B-sejtek a csontvelőben a feleslegben lévő monoklonális immunglobulin-termelés , amely amiloidogenitást mutat. Prekurzor fehérjeként amiloidózis AL-monoklonális fontolóra könnyű lánc immunglobulinok, amelyek származik a neve rövidítése L, ahol ha az elsődleges könnyű lánc amiloidózis AA-típusú 3-szor több, mint a típusú, ellentétben a myeloma multiplex, azzal jellemezve, a k-típusú könnyű láncok túlsúlya. Az AL-amiloid-képződés nagy jelentősége van megsértése proteolízis könnyű láncok alkotnak polipeptid fragmensek képesek aggregáció.

Az AL-amiloidózis egy általánosított folyamat, amely a szív, a vesék, a gasztrointesztinális traktus, az idegrendszer és a bőr primer elváltozásával jár.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-amyloidosis

Az ATTR-amiloidózisba tartoznak az autoszomális domináns típusú öröklődő amiloid polineuropátia és a szisztémás szenilis amiloidózis. Az amiloidózis ezen formájába tartozó fehérje prekurzor egy transztiretin - a prealbuminmolekula egy komponense, amelyet a máj szintetizál és a tiroxin transzportfehérje funkcióit végzi.

Azt találtuk, hogy a örökletes ATTR-amiloidózis eredményeként mutációkat kódoló gén transztiretin, ami egy aminosav változást a TTR molekulában. Számos örökletes amiloid neuropátia létezik: portugál, svéd, japán, és még sok más. A leggyakoribb variáns család (portugál) a 30. Pozícióban az N-vége a molekula transztiretin metionin helyettesített valin, ami növeli a prekurzor fehérje és amiloidogén megkönnyíti a polimerizációs be amiloidszálak. A transztiretin számos változata ismert, ami megmagyarázza az örökletes neuropátia klinikai formáinak sokféleségét.

Klinikailag ez a betegség jellemzi a progresszív perifériás és vegetatív neuropátia, amely a szív, a vesék és más szervek különböző mértékű károsodásával jár együtt.

A szisztémás szenilis amiloidózis 70 év után alakul ki a normál transztiretinben kialakuló kor konformációs változások következtében, ami nyilvánvalóan növeli amyloidogenitását. A szenilis amiloidózis célszervek a szív, az agy és az aorta szívei.

[22], [23], [24]

Az amyloidosis egyéb formái

Az amiloidózis családi formái közé tartoznak a ritkabb AGel, AFib, ALys, amelyekben a gelsolin, fibrinogén, lizozim mutáns formái amiloidogének.

Ezekkel formái amiloidózis megfigyelt uralkodó veseérintettséggel, de gelsolinovogo amyloidosis kombinációjával jellemzett a hálós nephropathia szaruhártya dystrophia és perifériás neuropátia (elsődlegesen érinti az agyidegek).

Jelenleg több mint 20 amiloidogén progenitor fehérje és ennek megfelelően az amiloidózis klinikai formái ismertek. Így, AP-amiloid az morfológiai alapja az Alzheimer-kór, AIAPP-amiloid - a 2. Típusú diabetes, azonban ezeknek a formái amiloidózis vesebetegség általában nem rendelkezik jelentős klinikai értéke.

AP ₂ M-amiloidózis (krónikus hemodialízissel kapcsolatos) nagy jelentőséggel bír a nephrológiai gyakorlatban. Prekurzor fehérje ebben a formában az amiloidózis, a béta ₂ -mikroglobulin, általában jelen a vérben, vizeletben, gerincvelői és a szinoviális folyadékokban. Normál veseműködés esetén a vér koncentrációja 1-2 mg / l. Ez a fehérje a vese glomerulusában szűrt, és a proximális tubulusokban reabszorpció után metabolizálódik. A betegek krónikus veseelégtelenségben a koncentráció a béta ₂ -mikroglobulin a vérben megnő, korrelációban vannak a kreatinin, de a maximális értékek (a 20-70-szor magasabb, mint a normál), eléri néhány év rendszeres hemodialízis. Mivel a béta ₂ -mikroglobulin nem távolítják el az eljárás során, hogy vannak előfeltételei a fejlesztési amyloidosis 7 év után a kezelés, és így tovább. 60 évnél idősebb betegeknél a dializált amyloidosis gyorsabban fejlődik ki. Amellett, hogy nagy koncentrációban a prekurzor fehérje patogenezisében dialízis amyloidosis fontos szerepet játszanak, és egyéb tényezők. Amiloidogén béta ₂ mikroglobulin növekszik a nem teljes proteolízis társított hatására citokinek (interleukin-1 és -6, TNF-a), amelynek a termékek stimulálják a monocitákat komponensek dializátum és olyan dialízis-membrán. Megállapították, hogy a béta- _2- mikroglobulin magas kollagénkötő aktivitást mutat, és növekszik, mivel koncentrációja a vérben növekszik. Ezen túlmenően, ez azt mutatja, az affinitása a béta ₂ -mikroglobulin porc glükózaminoglikánok, ami megmagyarázhatja a preferenciális lerakódását amiloid rostok az izületi szövetekben. Az ilyen típusú amiloidózisban észlelhető csontok és periartikuláris szövetek sérülése, ritkán az edényeknél.

Az amiloidózis osztályozása

Egészen a közelmúltig az amiloidózis általánosan elfogadott besorolása az okozta betegség jelenlétére alapult. Miután kimutatták, hogy a heterogenitás miatt a különböző szérum amiloid prekurzor fehérjéket tartalmaz, és a kapcsolat a klinikai formái a betegség típusától ezen fehérjék állapították amyloidosis alapuló osztályozás bármilyen típusú biokémiai prekurzor fehérje.

Amiloid fehérje	Protein prekurzor	Amyloidosis klinikai formája
AA	SAA-fehérje	Másodlagos amyloidosis krónikus gyulladásos betegségekben, ideértve a periodikus betegséget és a McLean Wells-szindrómát
AL	Lambda, könnyű láncok immunglobulinok	A plazma sejt diszkripia amiloidózis idiopátiás, myeloma-betegség és Waldenstrom makroglobulinemia
ATTR	Transthyretin	A polineuropátiás, cardiopathiás és egyéb amiloidózis családformái, a szisztémás szenilis amiloidózis
Abeta2M	Beta- 2- mikroglobulin	Dialízis amyloidosis
Agel	Gelsolin-	Finn családi amiloid polineuropátia
Cikk nézet AApoAI	apolipoprotein AI	Amiloid polineuropátia (III. Típus, van Allen szerint, 1956)
AFib	Fibrinogén	Amyloid nephropathia
Ap	Béta-fehérje	Alzheimer-kór, Down-szindróma, örökletes vérzés az agyban amiloidózissal (Hollandia)
APrpscr	Prion fehérje	Gertsmann-Straussler-Scheinker Creutzfeldt-Jakob betegségének betegsége
AANF	Pitvari natriuretikus faktor	Az atria izolált amiloidózisa
AIAPP	Amylin	Elszigetelt amyloidosis a Langerhans-szigetek 2-es típusú cukorbetegségével, inzulinszám
Acl	Prokalcitonin	Medulláris pajzsmirigy rák esetén
ACys	Cisztatin C	Örökletes vérzés az agyban amiloidózissal (Izland)

A jelenlegi besorolása minden típusú amyloidosis rövidítjük, amelyben az első betű jelentése „amyloidosis”, és később - rövidített neve a fő rostos protein amiloid A - amiloid fehérje A, L - könnyű lánc immunglobulinok, a TTR - transthyretin, P2M - béta2 microglobulin és mások. Klinikai szempontból célszerű kiosztani szisztémás vagy generalizált, mind helyi formák amyloidosis. A főbb szisztemikus formák tekinthetők AA, AL, ATTR és Abéta ₂ M-amyloidosis.

[25], [26], [27], [28]