Amyloidosis és vesekárosodás - Okok és patogenezis

Az amiloid szöveti lerakódásainak alapját az amiloid fibrillák képezik - speciális fehérjeszerkezetek, amelyek átmérője 5-10 nm, hossza legfeljebb 800 nm, és 2 vagy több párhuzamos szálból állnak. Az amiloid fibrillák fehérje alegységeit a molekula specifikus térbeli orientációja jellemzi - kereszt-P-hajtogatott konformáció. Ez határozza meg az amiloidban rejlő szín- és optikai tulajdonságokat. Ezek közül a legspecifikusabb a nyaláb kettős törése a polarizált fényben kongóvörössel festett preparátumok mikroszkópos vizsgálata során, ami almazöld fényt ad. Ennek a tulajdonságnak a kimutatása az amiloidózis diagnózisának alapja.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Az amiloidózis patogenezise

Az amiloid fehérjék típusainak különbsége ellenére az amiloidózis kialakulásának mechanizmusai hasonlóak. A betegség kialakulásának fő feltétele egy bizonyos, gyakran megnövekedett mennyiségű amiloidogén prekurzor jelenléte. Az amiloidózis megjelenése vagy növekedése a prekurzor fehérjék molekuláris heterogenitásának (variáns transztiretinek, aminosav-szubsztitúciókkal ellátott könnyűláncok, az SAA fehérje különböző izotípusai) és ennek következtében a molekula összességében megnövekedett hidrofóbicitásával és a felszíni molekuláris töltések arányának zavarával járó fehérjevariánsok keringésének tudható be, ami a fehérjemolekula instabilitásához vezet, és elősegíti annak amyloid fibrillumba való aggregációját. Ezek a mechanizmusok különösen jól láthatók azokban a fehérjékben, amelyek funkciója magában foglalja a konformáció fiziológiai változásának szükségességét. Így szinte az összes apolipoprotein, amelynek másodlagos szerkezete a koleszterin érfalon keresztüli transzlokációja során alakul ki, részt vesz az amiloidózis különböző formáinak patogenezisében.

Az amiloidogenezis utolsó szakaszában az amiloid fehérje kölcsönhatásba lép a vérplazma fehérjéivel és a szöveti glikózaminoglikánokkal. Ebben az esetben az amiloid lerakódások közé tartozik a szérum amiloid P-komponense, az intersticiális glikokalix heparán-szulfátjai és dermatán-szulfátjai. A szerkezeti jellemzők mellett az amiloid fibrillumot alkotó sejtközi mátrix fizikai-kémiai tulajdonságai is fontosak (például a vese interstitiumának alacsony pH-ja elősegítheti a negatív töltésű fehérjék aggregációját). A kísérleti amiloidózis gyakorlatában jól ismert az amiloid által érintett állatok szöveteiből nyert amiloid tömegek szuszpenziójának az amyloid által érintett állatok szöveteiből nyert szuszpenziójának az amyloid kiváltására való képessége, amikor egészséges állatoknak adják be (amiloid-gyorsító anyag). Az amiloid transzmissziós képessége a klinikai gyakorlatban is ismert - ATTR amiloidózisban szenvedő betegeknél: annak ellenére, hogy az egészséges máj transzplantációja után a kóros transztiretin keringése megszűnik, az amiloid lerakódások tömege a szívben tovább növekszik a normál, változatlan transztiretin megkötése miatt. A fertőző amiloidózis egy sajátos formája az agykárosodás prionbetegségekben. Az amiloidózis számos formáját egyesíti az a tény, hogy idős és szenilis korban fordulnak elő (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta); ez számos fehérje szerkezetének életkorral összefüggő evolúciós mechanizmusainak jelenlétét jelzi a fokozott amiloidogenitás felé, és lehetővé teszi számunkra, hogy az amiloidózist a test öregedésének egyik modelljének tekintsük.

Az amiloidózis főbb típusainak jellemzői

A fibrillum β-hajtogatott konfigurációja az amiloid rezisztenciájával jár az intercelluláris mátrix proteolitikus enzimeivel szemben, ami jelentős felhalmozódását okozza az érintett szerv fokozatos pusztulásával és funkcióvesztésével. Az amiloid fibrillumok (glikoproteinek) heterogenitása ellenére az amiloidogén faktorok között a vezető szerepet az amyloid prekurzor fehérjék konformációs labilitása kapja, amelyek az egyes amiloidózis típusokra specifikusak, és amelyek tartalma a fibrillumban eléri a 80%-ot.

Az amyloid fehérjék közül különösen fontos az úgynevezett amyloid P-komponens. Ez a máj által szintetizált akut fázisú fehérje származéka, és szerkezetileg hasonló a C-reaktív fehérjéhez. A sejtadhézió gátlásának képessége magyarázza az amyloid P-protein részvételét a gyulladásos reakció korlátozásában és az autoimmunitás blokkolásában. Az amyloid részeként a P-komponens védi a fibrillákat az amyloidoklaszt makrofágok enzimatikus lebontásától. Az amyloid fibrillumokban található fő fehérjétől függően az amyloidózisnak több típusa különböztethető meg.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

AA amiloidózis

Ebbe a csoportba tartozik a reaktív (másodlagos) amiloidózis; leggyakoribb okai a reumatoid artritisz (30-50%), a krónikus gennyes-roncsoló betegségek (oszteomyelitis, hörgőtágulat), a gyulladásos bélbetegségek (fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-betegség), a tuberkulózis, a daganatok (leggyakrabban limfogranulomatózis és veserák). Az AA amiloidózis magában foglalja az amiloidózist kriopirinopátiákban is (például Muckle-Wells-szindrómában - familiáris periodikus láz süketséggel és csalánkiütéssel kombinálva), valamint az időszakos betegségben.

A periodikus betegség (familiáris mediterrán láz) egy autoszomális recesszív öröklődésű betegség, amely a Földközi-tenger térségében élőknél fordul elő: zsidóknál, örményeknél, ritkábban araboknál, törököknél, valamint Görögország, Olaszország és Észak-Afrika partvidékének lakóinál. Jellemzői az aszeptikus szerositisz (hashártyagyulladás, mellhártyagyulladás, szinovitisz) visszatérő rohamai, amelyek hasi, mellkasi és ízületi fájdalomban nyilvánulnak meg lázzal kombinálva, és az esetek 20-40%-ában amiloidózis kialakulásához vezet. A periodikus betegség örökletes jellegére vonatkozó feltételezés az elváltozás etnikai jellegén, a betegség familiáris jellegén és a betegség gyermekkori megjelenésén alapult. A betegség genetikai koncepcióját 1997-ben erősítették meg, amikor a 16-os kromoszóma rövid karján azonosították a MEFV (mediterrán láz) gént. A főként neutrofilek által expresszált MEFV gén a pirin (marenosztrin) fehérje szintézisét kódolja. A modern elképzelések szerint a pirin a neutrofilek gyulladásos válaszának fő szabályozója. A pirin gén több mint 20 mutációja ismert, amelyek összefüggésben állnak a periodikus betegség kialakulásával. Ezek a mutációk hibás fehérje szintéziséhez vezetnek, és végső soron a neutrofilek gyulladásszabályozásának zavarához, miközben fenntartják állandó gyulladáskeltő potenciáljukat.

Az örökletes krónikus gyulladásos betegség és az azt bonyolító AA amiloidózis közötti kapcsolat vezetett az amyloidózisra való genetikai hajlam hipotéziséhez periodikus betegség esetén. Az amyloidózis örökletes jellegének koncepciója ebben a betegségben sokáig létezett, annak ellenére, hogy ellentmondott neki az amyloid ultrastruktúra (AA fehérje) ugyanolyan típusa, mint a szekunder amiloidózisnak, ami lehetővé tette az amyloidózis reaktívként való besorolását, amely a visszatérő aszeptikus gyulladás következtében alakul ki. Csak a 11. kromoszómán található SAA gén felfedezése és mutációinak azonosítása tette lehetővé a periodikus betegség és az amyloidózis egyetlen genetikai természetének hipotézisének cáfolatát, és az utóbbi szekunder jellegének felismerését.

Az AA-amiloid a szérum SAA fehérjéből képződik – egy akut fázisú fehérjéből, amelyet normális esetben hepatociták, neutrofilek és fibroblasztok szintetizálnak nyomokban. Koncentrációja jelentősen megnő az interleukin-1 és -6, valamint a TNF-α hatására gyulladás és tumornövekedés hatására. A vér SAA-tartalmának növekedése jelentős szerepet játszik az AA-amiloidózis patogenezisében.

Azonban a magas SAA-koncentráció önmagában nem elegendő az amiloidózis kialakulásához - a prekurzor fehérjének is amiloidogénnek kell lennie. Az emberi genotípus 4 SAA-fehérjét kódol, amelyek közül csak az SAA1 és a SAA2 akut fázisú fehérje. Az amiloidózis kialakulása emberekben az SAA1 lerakódásával jár; az SAA1 5 izotípusa ismert, amelyek közül a legnagyobb amiloidogenitást az 1a/a- és 18-izotípusoknak tulajdonítják. Az amiloidogenezis utolsó szakasza - az amiloid fibrillumok képződése a prekurzor fehérjéből - a monociták-makrofágok felszíni membránjához kapcsolódó proteázok általi hiányos hasítással történik. Az AA-fehérje ezt követően amiloid fibrillumokká aggregálódik a makrofágok felszínén is, a membránenzimek aktiváló hatása alatt. Az amiloid fibrillumok stabilizálódása és a makromolekuláris komplex oldhatóságának hirtelen csökkenése nagyrészt a P-komponens hozzáadásának és az intersticiális poliszacharidokkal való kölcsönhatásnak köszönhető.

AA amiloidózis esetén az amiloid különböző szervekben található: vesékben, májban, lépben, mellékvesékben, gyomor-bél traktusban. A klinikai képet és a prognózist azonban a vesekárosodás határozza meg.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

AL amiloidózis

Az AL amiloidózis magában foglalja a primer (idiopátiás) amiloidózist és a mielómabetegséggel összefüggő amiloidózist, amelyben a betegek 7-10%-ánál alakul ki. A modern koncepciók szerint a primer AL amiloidózist és a mielómabetegséget (mindkettőt amiloidózissal összefüggőt, mind pedig azzal nem kombinált) egyetlen B-limfocita diszkrázia keretében tekintik - a plazmasejtek vagy B-sejtek abnormális klónjának proliferációja a csontvelőben, amiloidogenitású monoklonális immunglobulin túlzott termelésével. Az AL amiloidózis prekurzor fehérjéjét az immunglobulinok monoklonális könnyűláncai tekintik, amelyek nevéből az L rövidítés származik, és a primer amiloidózisban az A-típusú könnyűláncok háromszor gyakrabban fordulnak elő, mint a K-típusúak, ellentétben a mielómabetegséggel, amelyet a K-típusú könnyűláncok túlsúlya jellemez. Az AL amiloid kialakulásában nagy jelentőséggel bír a könnyűláncok proteolízisének megsértése, amely az aggregációra képes polipeptidfragmensek képződésével jár.

Az AL amiloidózis egy generalizált folyamat, amely elsősorban a szívet, a veséket, a gyomor-bél traktust, az idegrendszert és a bőrt károsítja.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

ATTR amiloidózis

Az ATTR amiloidózis magában foglalja a familiáris amiloid polineuropátiát, amely autoszomális domináns módon öröklődik, és a szisztémás szenilis amiloidózist. Az amiloidózis ezen formájának prekurzor fehérjéje a transztiretin, a máj által szintetizált prealbumin molekula egyik alkotóeleme, amely tiroxin transzportfehérjeként működik.

Megállapították, hogy az örökletes ATTR amiloidózis a transztiretint kódoló gén mutációjából ered, ami aminosav-szubsztitúciót eredményez a TTR molekulában. Az örökletes amiloid neuropátiának több típusa létezik: portugál, svéd, japán és egyéb. A leggyakoribb familiáris változatban (portugál) a metionint a transztiretin molekula N-terminálisától számított 30. pozícióban valin helyettesíti, ami növeli a prekurzor fehérje amiloidogenitását és elősegíti amiloid fibrillumokká történő polimerizációját. Több transztiretin variáns ismert, ami magyarázza az örökletes neuropátia klinikai formáinak sokféleségét.

Klinikailag ezt a betegséget progresszív perifériás és autonóm neuropátia jellemzi, amelyet a szív, a vesék és más szervek különböző mértékű károsodása kombinál.

A szisztémás szenilis amiloidózis 70 év után alakul ki a normál transztiretin életkorral összefüggő konformációs változásai következtében, ami láthatóan fokozza annak amiloidogenitását. A szenilis amiloidózis célszervei a szív, az agyi erek és az aorta.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Az amiloidózis egyéb formái

Az amiloidózis familiáris formái közé tartozik a ritkább AGel, AFib és ALys, amelyekben a gelsolin, a fibrinogén és a lizozim mutáns formái amiloidogenikusak.

Az amiloidózis ezen formáiban a vesék túlnyomórészt károsodnak, azonban a gelsolin amiloidózist a nephropathia, a retikuláris szaruhártya-disztrófia és a perifériás neuropátia kombinációja jellemzi (a koponyaidegek túlnyomórészt érintettek).

Jelenleg több mint 20 amiloidogén prekurzorfehérje és ennek megfelelően az amiloidózis klinikai formái ismertek. Így az AR-amiloid az Alzheimer-kór, az AIAPP-amiloid a 2-es típusú cukorbetegség morfológiai alapja, azonban az amiloidózis ezen formái esetében a vesekárosodásnak általában nincs jelentős klinikai jelentősége.

Az AR ₂ M-amiloidózis (krónikus hemodialízissel összefüggő) nagy jelentőséggel bír a nefrológiai gyakorlatban. Az amiloidózis ezen formájának prekurzor fehérjéje, a béta ₂ -mikroglobulin, normális esetben jelen van a vérben, a vizeletben, az agy-gerincvelői folyadékban és az ízületi folyadékban. Normális vesefunkció esetén a vérben lévő koncentrációja 1-2 mg/l. Ez a fehérje a vesék glomerulusaiban szűrődik, és a proximális tubulusokban történő reabszorpció után metabolizálódik. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a béta ₂ -mikroglobulin koncentrációja a vérben növekszik, korrelálva a kreatinintartalommal, de maximális értékeit (a normálisnál 20-70-szer magasabb) több évnyi rendszeres hemodialízis után éri el. Mivel a béta ₂ -mikroglobulint az eljárás során nem távolítják el, az amiloidózis kialakulásának előfeltételei 7 év vagy annál hosszabb kezelés után vannak. 60 év feletti betegeknél a dialízis amiloidózis gyorsabban fejlődik. A prekurzor fehérje magas koncentrációja mellett más tényezők is jelentős szerepet játszanak a dialízis amiloidózis patogenezisében. A _béta2 -mikroglobulin amiloidogenitása a citokinek (interleukinok-1 és -6, TNF-α) hatásával összefüggő hiányos proteolízissel növekszik, melyek monociták általi termelését a dializátum és a dialízismembrán komponensei stimulálják. Megállapították, hogy a béta2 mikroglobulin magas kollagénkötő aktivitással rendelkezik, amely a vérben lévő koncentrációjának növekedésével növekszik. Ezenkívül kimutatták a béta2-mikroglobulin affinitását _a porc glikozaminoglikánjaihoz, ami magyarázhatja az amiloid fibrillumok túlnyomórészt az ízületi szövetekben történő lerakódását. Az ilyen típusú amiloidózis esetén a csontok és az ízület körüli szövetek, ritkábban az erek károsodása figyelhető meg.

Az amiloidózis osztályozása

A közelmúltig az amiloidózis általánosan elfogadott osztályozása az azt okozó betegség jelenlétén alapult. Miután bebizonyosodott, hogy az amiloid heterogenitása a szérum prekurzorfehérjéinek sokféleségéből adódik, és összefüggés van a betegség klinikai formái és ezen fehérjék típusa között, létrehozták az amiloidózis osztályozását a prekurzorfehérje biokémiai típusa alapján.

Amiloid fehérje	Prekurzor fehérje	Az amiloidózis klinikai formája
AA	SAA fehérje	Másodlagos amiloidózis krónikus gyulladásos betegségekben, beleértve a periodikus betegséget és a Muckle-Wells-szindrómát
AL	Lambda, immunglobulinok k-könnyűláncai	Amiloidózis plazmasejtes diszkráziákban - idiopátiás, mielómabetegségben és Waldenström-makroglobulinémiában
ATTR	Transztiretin	A polineuropátiás, kardiopátiás és egyéb amiloidózis familiáris formái, szisztémás szenilis amiloidózis
Abeta2M	Béta -2 -mikroglobulin	Dialízis amiloidózis
AGel	Gelsolin	Finn familiáris amiloid polineuropátia
AApoAI	Apolipoprotein AI	Amiloid polyneuropatia (III. típus, van Allen szerint, 1956)
Pipacsirtagyulladás	Fibrinogén	Amiloid nephropathia
Abeta	Béta-fehérje	Alzheimer-kór, Down-szindróma, örökletes agyvérzés amiloidózissal (Holland)
APrpscr	Prionfehérje	Creutzfeldt-Jakob-kór, Gertsmann-Straussler-Scheinker-kór
AAN	Pitvari natriuretikus faktor	Izolált pitvari amiloidózis
AIAPP	Amilin	Izolált amiloidózis a Langerhans-szigetekben 2-es típusú cukorbetegségben, inzulinóma
ACal	Prokalcitonin	Medulláris pajzsmirigyrák esetén
ACys	Cisztatin C	Örökletes agyvérzés amiloidózissal (Izland)

A modern osztályozás szerint az amyloidózis minden típusát egy rövidítés jelöli, amelyben az első A betű az "amiloidózist" jelenti, a következő betűk pedig az amyloid fő fibrilláris fehérjéinek rövidített nevei: A - amiloid A protein, L - immunglobulinok könnyűláncai, TTR - transztiretin, P2M - béta2-mikroglobulin stb. Klinikai szempontból célszerű megkülönböztetni az amyloidózis szisztémás, vagy generalizált és lokális formáit. A szisztémás formák közül a főbbek az AA, AL, ATTR és Abeta2M amiloidózis.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]