Ateroszklerózis - Okok és kockázati tényezők

Az ateroszklerózis jellemzője az ateroszklerotikus plakk, amely lipideket (sejten belüli és extracelluláris koleszterin és foszfolipidek), gyulladásos sejteket (például makrofágokat, T-sejteket), simaizomsejteket, kötőszövetet (például kollagént, glikozaminoglikánokat, elasztikus rostokat), trombusokat és kalciumlerakódásokat tartalmaz. Az ateroszklerózis minden szakaszát, a plakkképződéstől és növekedéstől a szövődményekig, a sérülésre adott gyulladásos válasznak tekintik. Úgy gondolják, hogy az endothelkárosodás játssza az elsődleges szerepet.

Az ateroszklerózis elsősorban az artériák bizonyos régióit érinti. A nemlamináris, vagyis turbulens véráramlás (pl. az artériás fa elágazási pontjain) endothel diszfunkcióhoz vezet, és gátolja a nitrogén-monoxid endothel termelését, amely egy erős értágító és gyulladáscsökkentő faktor. Az ilyen véráramlás az endothelsejteket is serkenti adhéziós molekulák termelésére, amelyek vonzzák és megkötik a gyulladásos sejteket. Az ateroszklerózis kockázati tényezői (pl. diszlipidémia, cukorbetegség, dohányzás, magas vérnyomás), az oxidatív stresszorok (pl. szuperoxid gyökök), az angiotenzin II és a szisztémás fertőzés szintén gátolják a nitrogén-monoxid felszabadulását, és serkentik az adhéziós molekulák, gyulladáskeltő citokinek, hemotaktikus fehérjék és vazokonstriktorok termelődését; a pontos mechanizmusok nem ismertek. Ennek eredményeként a monociták és a T-sejtek az endotheliumhoz tapadnak, a szubendoteliális térbe vándorolnak, és megindítják és fenntartják a helyi vaszkuláris gyulladásos választ. A szubendoteliális térben lévő monociták makrofágokká alakulnak. A vérzsírok, különösen az alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL) és a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek (VLDL), szintén kötődnek az endothelsejtekhez, és oxidálódnak a szubendoteliális térben. Az oxidált lipidek és az átalakult makrofágok lipidekkel töltött habsejtekké alakulnak át, ami tipikus korai ateroszklerotikus elváltozás (úgynevezett zsíros csíkok). A vörösvértestek membránjainak lebomlása, amely az ondóvezeték repedése és a plakkba történő vérzés következtében következik be, fontos további lipidforrás lehet a plakkon belül.

A makrofágok gyulladáskeltő citokineket választanak ki, amelyek simaizomsejtek migrációját indukálják a táptalajból, ami ezután vonzza és serkenti a makrofágok növekedését. Különböző tényezők serkentik a simaizomsejtek proliferációját és fokozzák a sűrű extracelluláris mátrix kialakulását. Az eredmény egy szubendoteliális rostos plakk, amelynek rostos sapkája intimális simaizomsejtekből áll, amelyeket kötőszövet, valamint intracelluláris és extracelluláris lipidek vesznek körül. A csontképződéshez hasonló folyamat meszesedést eredményez a plakkon belül.

Az ateroszklerotikus plakkok lehetnek stabilak vagy instabilak. A stabil plakkok visszafejlődnek, stabilak maradnak, vagy lassan növekednek több évtized alatt, amíg szűkületet nem okoznak vagy elzáródást nem okoznak. Az instabil plakkok hajlamosak közvetlenül erodálódni, törni vagy megrepedni, ami sokkal korábban okoz akut trombózist, elzáródást és infarktust, mint a szűkület. A legtöbb klinikai esemény instabil plakkokból ered, amelyek nem okoznak jelentős változásokat az angiográfián; így az ateroszklerotikus plakkok stabilizálása lehet a morbiditás és a mortalitás csökkentésének egyik módja.

A rostos sapka rugalmassága és sérüléssel szembeni ellenállása a kollagénképződés és -lebomlás közötti egyensúlytól függ. A plakk megrepedése a plakkban lévő aktivált makrofágok általi metalloproteinázok, katepszinek és kollagenázok szekréciójának eredményeként következik be. Ezek az enzimek lizissé teszik a rostos sapkát, különösen a szélein, ami a tok elvékonyodását és végül repedést okoz. A plakkban lévő T-sejtek citokinek kiválasztásával járulnak hozzá ehhez. Ez utóbbiak gátolják a kollagén szintézisét és lerakódását a simaizomsejtekben, ami normális esetben erősíti a plakkot.

A plakk megrepedése után annak tartalma bekerül a keringő véráramba, és megindítja a trombusképződés folyamatát; a makrofágok szintén serkentik a trombusképződést szöveti faktor termelésével, amely elősegíti az in vivo trombinképződést. Ezt követően az események öt forgatókönyv egyike szerint alakulhatnak:

• egy trombus szervezése és beépülése egy plakkba, ami a felszínének szerkezetének megváltozásához és gyors növekedéséhez vezet;
• a trombus gyors növekedése a véredény teljes elzáródásához, ami a megfelelő szerv akut ischaemiájához vezet;
• embólia kialakulása trombus vagy annak részei által;
• a plakk vérrel való feltöltődése, méretének növekedése az ér gyors elzáródásával;
• plakktartalom (a trombotikus tömegek kivételével) által okozott embólia kialakulása, ami a disztálisabb erek elzáródásához vezet.

A plakk stabilitása számos tényezőtől függ, beleértve az összetételét (lipidek, gyulladásos sejtek, simaizomsejtek, kötőszövet és trombus aránya), a falfeszültséget (sapka megnyúlása), a méretet, a mag elhelyezkedését és a plakk lineáris véráramláshoz viszonyított helyzetét. A plakkon belüli vérzés fontos szerepet játszhat a stabil plakk instabillá alakításában. A koszorúerekben az instabil plakkok magas makrofágtartalommal, nagy lipidmaggal és vékony rostos sapkával rendelkeznek; kevesebb mint 50%-kal szűkítik az ér lumenét, és hajlamosak hirtelen megrepedni. A carotis artériákban lévő instabil plakkok ugyanilyen összetételűek, de általában problémákat okoznak súlyos szűkület és elzáródás kialakulása révén, repedés nélkül. Az alacsony kockázatú ateroszklerotikus plakkok vastagabb sapkával rendelkeznek, és kevesebb lipidet tartalmaznak; gyakran több mint 50%-kal szűkítik az ér lumenét, és stabil angina kialakulásához vezetnek.

Magának a plakknak az anatómiai jellemzőin túl a ruptura klinikai következményei a vér prokoaguláns és antikoaguláns aktivitásának egyensúlyától, valamint az aritmia kialakulásának valószínűségétől függenek.

Az ateroszklerózis fertőző hipotézisét javasolták a fertőzések (pl. Chlamydia pneumoniae, citomegalovírus) és a koszorúér-betegség közötti szerológiai összefüggés magyarázatára. A javasolt mechanizmusok közé tartozik a krónikus gyulladás közvetett hatása a véráramban, a keresztantitestek képződése és az érfal gyulladásos válasza a fertőző kórokozókkal szemben.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Az ateroszklerózis kockázati tényezői

Számos kockázati tényező létezik. Bizonyos tényezők gyakran együttesen jelentkeznek, mint például a metabolikus szindróma esetében, amely egyre gyakoribb. Ez a szindróma magában foglalja az elhízást, az aterogén diszlipidémiát, a magas vérnyomást, az inzulinrezisztenciát, a trombózisra való hajlamot és az általános gyulladásos reakciókat. Az inzulinrezisztencia nem a metabolikus szindróma szindróma szindrómájának szinonimája, de lehetséges kulcsfontosságú láncszeme annak etiológiájában.

Az ateroszklerózis kockázati tényezői

Nem módosítható

• Kor.
• Korai ateroszklerózis családi előfordulása*.
• Férfi nem.

Bizonyítottan módosítható

• Bizonyított diszlipidémia (magas összkoleszterin, LDL, alacsony HDL).
• Cukorbetegség.
• Dohányzó.
• Artériás magas vérnyomás.

Módosítható, tanulmányozás alatt.

• Chlamydia pneumoniae okozta fertőzés.
• Magas C-reaktív protein szint.
• Magas LDL-koncentráció.
• Magas HDL-tartalom (az LP az "alfa" jelet helyezi).
• Hiperhomociszteinémia.
• Hiperinzulinémia.
• Hipertrigliceridémia.
• Az 5-lipoxigenáz gének polimorfizmusa.
• Elhízottság.
• Protrombotikus állapotok (pl. hiperfibrinogenémia, magas plazminogén aktivátor inhibitor szint).
• Veseelégtelenség.
• Ülő életmód

A korai ateroszklerózis az elsőfokú rokonoknál jelentkező betegség férfiaknál 55 éves kor előtt, nőknél pedig 65 éves kor előtt. Nem világos, hogy ezek a tényezők milyen mértékben járulnak hozzá a betegség kialakulásához függetlenül más, gyakran társuló kockázati tényezőktől (pl. diabetes mellitus, diszlipidémia).

A diszlipidémia (magas összkoleszterinszint, LDL-koleszterinszint vagy alacsony HDL-koleszterinszint), a magas vérnyomás és a cukorbetegség az érfal endotéliumában az endothel diszfunkció és a gyulladás fokozásával járul hozzá az ateroszklerózis progressziójához.

Diszlipidémia esetén az LDL szubendoteliális mennyisége és oxidációja fokozódik. Az oxidált lipidek serkentik az adhéziós molekulák és gyulladásos citokinek szintézisét, és antigén tulajdonságokkal rendelkezhetnek, T-közvetített immunválaszt és az artériafal gyulladását indítva el. A HDL a koleszterin fordított transzportjával véd az ateroszklerózis kialakulása ellen; védelmet nyújthatnak az antioxidáns rendszer enzimjeinek szállításával is, amelyek semlegesíthetik az oxidált lipideket. A hipertrigliceridémia szerepe az aterogenezisben összetett, és nem világos, hogy van-e önálló jelentősége más diszlipidémiáktól függetlenül.

Az artériás hipertónia az angiotenzin II-höz kapcsolódó mechanizmuson keresztül érrendszeri gyulladáshoz vezethet. Ez utóbbi stimulálja az endothelsejteket, az érrendszeri simaizomsejteket és a makrofágokat proaterogén mediátorok, köztük gyulladáskeltő citokinek, szuperoxid-anionok, protrombotikus faktorok, növekedési faktorok és oxidált lektinszerű LDL-receptorok termelésére.

A cukorbetegség glikolízis-termékek képződéséhez vezet, amelyek fokozzák a gyulladáskeltő citokinek szintézisét az endothelsejtekben. A cukorbetegségben képződő oxidatív stressz és oxigéngyökök közvetlenül károsítják az endotheliumot és elősegítik az aterogenezist.

A cigarettafüst nikotint és más, az érfal endotéliumára mérgező vegyi anyagokat tartalmaz. A dohányzás, beleértve a passzív dohányzást is, növeli a vérlemezkék reaktivitását (ami valószínűleg vérlemezke-trombózist okozhat), valamint a plazma fibrinogén- és hematokritszintjét (ami növelheti a vér viszkozitását). A dohányzás növeli az LDL-koleszterin és csökkenti a HDL-koleszterin szintjét; emellett érszűkületet is okoz, ami különösen veszélyes az érelmeszesedés által már beszűkült artériákban. A HDL-szint a dohányzás abbahagyását követő 1 hónapon belül körülbelül 6-8 mg/dl-re emelkedik.

A hiperhomociszteinémia növeli az ateroszklerózis kockázatát, bár nem annyira, mint a fenti kockázati tényezők. Oka lehet folsavhiány vagy genetikai anyagcserezavar. A patofiziológiai mechanizmus ismeretlen, de magában foglalhatja a közvetlen endothelkárosodást, a monocita- és T-sejttermelés stimulációját, a makrofágok LDL-felvételét és a simaizomsejtek proliferációját.

Az (a) lipoprotein az LDL egy módosított változata, amelynek ciszteinben gazdag régiója homológ a plazminogénnel. Magas szintje hajlamosíthat az aterotrombózisra, de a mechanizmus nem tisztázott.

A cukorbetegségre jellemző magas LDL-szint erősen aterogén. A mechanizmus magában foglalhatja az oxidációra való fokozott hajlamot és a nem specifikus endothelkárosodást.

A magas CRP-szint nem jelzi megbízhatóan előre az ateroszklerózis mértékét, de jelezheti az iszkémia valószínűségét. Jelezheti a plakkrepedés fokozott kockázatát, a folyamatban lévő fekélyképződést vagy trombózist, illetve a limfocita- és makrofágaktivitás növekedését. A CRP számos mechanizmuson keresztül vehet részt az aterogenezisben, beleértve a károsodott nitrogén-monoxid-szintézist és az 1-es típusú angiotenzin-receptorokra, a kemoattraktáns fehérjékre és az adhéziós molekulákra gyakorolt fokozott hatásokat.

A C. pneumoniae vagy más kórokozók (pl. vírusok, beleértve a HIV-t vagy a Helicobacter pylori-t) okozta fertőzés károsíthatja az endotéliumot közvetlen hatással, endotoxinnal, vagy szisztémás vagy szubendotheliális gyulladás stimulálásával.

A veseelégtelenség többféleképpen is elősegíti az ateroszklerózis kialakulását, beleértve a magas vérnyomás és az inzulinrezisztencia súlyosbodását, az apolipoprotein A-1 szintjének csökkenését, valamint a lipoprotein(a), a homocisztein, a fibrinogén és a CRP szintjének emelkedését.

A protrombotikus állapotok növelik az aterotrombózis valószínűségét.

Az 5-lipoxigenáz polimorfizmusok (allélok deléciója vagy hozzáadása) fokozhatják az ateroszklerózist azáltal, hogy fokozzák a leukotrién szintézisét a plakkokon belül, ami vaszkuláris reakcióhoz és a makrofágok és monociták migrációjához vezet, ezáltal fokozva a szubendotheliális gyulladást és diszfunkciót.