Autoimmun hemolitikus vérszegénység

Az autoimmun hemolitikus anémiát olyan antitestek okozzák, amelyek 37°C-on (meleg antitest hemolitikus anémia) vagy 37°C alatti hőmérsékleten (hideg agglutinin hemolitikus anémia) kölcsönhatásba lépnek a vörösvértestekkel.

A hemolízis általában extravaszkuláris. A direkt antiglobulin (Coombs) teszt felállítja a diagnózist, és utalhat a hemolízis okára. A kezelés a hemolízis okától függ, és magában foglalja a glükokortikoidokat, intravénás immunglobulint, immunszuppresszánsokat, splenectomiát, a vérátömlesztés kerülését és/vagy a gyógyszerelvonást.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Az autoimmun hemolitikus anémia okai

A meleg antitest hemolitikus anémia az autoimmun hemolitikus anémia (AIHA) leggyakoribb formája, amely gyakrabban érinti az ilyen típusú vérszegénységben szenvedő nőket. Az autoantitestek általában 37 °C-on reagálnak. Spontán módon vagy más betegségekkel (SLE, limfóma, krónikus limfocitás leukémia) kombinálva is előfordulhatnak. Bizonyos gyógyszerek (pl. metildopa, levodopa) serkentik az Rh-antigének elleni autoantitestek termelődését (metildopa típusú AIHA). Egyes gyógyszerek egy átmeneti haptén mechanizmus részeként stimulálják az antibiotikum-eritrocita membrán komplex elleni autoantitestek termelődését; a haptén lehet stabil (pl. nagy dózisú penicillin, cefalosporinok) vagy instabil (pl. kinidin, szulfonamidok). Meleg antitest hemolitikus anémia esetén a hemolízis túlnyomórészt a lépben történik, a folyamat gyakran intenzív és halálos kimenetelű lehet. Az ilyen típusú hemolízisben az autoantitestek többsége IgG, jelentős részük panagglutinin, és korlátozott specificitású.

Meleg antitesttel előidézett hemolitikus anémiát okozó gyógyszerek

Autoantitestek	Stabil	Instabil vagy ismeretlen mechanizmus
Cefalosporinok Diklofenák Ibuprofén Interferon Levodopa Mefenaminsav Metildopa Prokainamid Tenipozid Tioridazin Tolmetin	Cefalosporinok Penicillinek Tetraciklin Tolbutamid	Amfotericin B Antazolin Cefalosporinok Klórpropamid Diklofenák Dietil-sztilbesztrol Doxepin Hidroklorotiazid Izoniazid Béta-aminoszalicilsav Probenecid Kinidin Kinin Rifampicin Szulfonamidok Tiopentál Tolmetin

A hidegagglutinin betegséget (hideg antitest betegség) olyan autoantitestek okozzák, amelyek 37°C alatti hőmérsékleten reagálnak. Néha fertőzésekben (különösen mikoplazmás tüdőgyulladásban vagy fertőző mononukleózisban) és limfoproliferatív rendellenességekben is megfigyelhető; az esetek körülbelül 1/3-a idiopátiás. A hidegagglutinin betegség az idős betegek hemolitikus anémia fő formája. A fertőzések általában a betegség akut formáját okozzák, míg az idiopátiás formák krónikusak. A hemolízis főként a máj extravaszkuláris mononukleáris fagocita rendszerében fordul elő. A vérszegénység általában közepes fokú (hemoglobin > 75 g/l). Az anémia ezen formájában az antitestek IgM típusúak. A hemolízis mértéke annál kifejezettebb, minél magasabb a hőmérséklet (közelebb a normál testhőmérséklethez), amelyen ezek az antitestek reagálnak az eritrocitákkal.

A paroxizmális hideg hemoglobinuria (PCH, Donath-Landsteiner szindróma) egy ritka típusú hidegagglutinin betegség. A hemolízist a lehűlés váltja ki, ami akár lokális is lehet (például hideg víz fogyasztása, hideg vízzel történő kézmosás esetén). Az IgG autohemolizinek alacsony hőmérsékleten kötődnek az eritrocitákhoz, és felmelegedés után intravaszkuláris hemolízist okoznak. Ez leggyakrabban nem specifikus vírusfertőzés után vagy egészséges embereknél fordul elő, és veleszületett vagy szerzett szifiliszben szenvedő betegeknél fordul elő. Az anémia súlyossága és kialakulásának sebessége változó, és fulmináns lefolyású lehet.

Az autoimmun hemolitikus anémia tünetei

A meleg antitest okozta hemolitikus anémia tünetei a vérszegénység jelenlétének köszönhetők. Súlyos esetekben a testhőmérséklet emelkedése, mellkasi fájdalom, ájulás és szívelégtelenség jelei jelentkeznek. A mérsékelt lépmegnagyobbodás jellemző.

A hidegagglutinin betegség akut vagy krónikus formában fordulhat elő. Egyéb kriopátiás tünetek is jelentkezhetnek (pl. akrocianózis, Raynaud-jelenség, megfázással összefüggő elzáródási rendellenességek). A PNH tünetei lehetnek a súlyos hát- és lábfájdalom, fejfájás, hányinger, hasmenés, sötétbarna vizelet; lépmegnagyobbodás is előfordulhat.

Az autoimmun hemolitikus anémia diagnózisa

Az AIHA gyanúja hemolitikus anémiában szenvedő betegeknél merül fel, különösen akkor, ha a tünetek súlyosak, és egyéb jellemző tünetek is jelen vannak. A rutin laboratóriumi vizsgálatok általában megerősítik az extravaszkuláris hemolízis jelenlétét (pl. hemosziderinuria hiánya, normális haptoglobinszint), kivéve, ha az anémia hirtelen és súlyos, vagy PNH okozza. A szferocitózis és a magas MCHC-szint tipikus tünetek.

Az AIHA-t az autoantitestek kimutatásával diagnosztizálják a direkt antiglobulin (Coombs) teszttel. Az antiglobulin szérumot adnak a beteg mosott vörösvérsejtjeihez; az agglutináció jelenléte immunglobulin, általában IgG vagy komplement C3 komponens jelenlétét jelzi a vörösvértestek felszínéhez kötődve. Az AIHA teszt érzékenysége körülbelül 98%. Ha az antitest titer nagyon alacsony, vagy ha az antitestek IgA és IgM antitestek, álnegatív tesztek lehetségesek. Általánosságban elmondható, hogy a direkt antiglobulin teszt intenzitása korrelál a vörösvértestek membránjához kötött IgG vagy komplement C3 komponens molekulák számával és megközelítőleg a hemolízis mértékével. Az indirekt antiglobulin (Coombs) teszt során a beteg plazmáját normál vörösvértestekkel keverik össze, hogy kimutassák az antitestek jelenlétét a plazmában. A pozitív indirekt antiglobulin teszt és a negatív direkt teszt általában terhesség, korábbi transzfúziók vagy lektin keresztreaktivitás okozta alloantitestek jelenlétét jelzi, nem pedig autoimmun hemolízis jelenlétét. Meg kell jegyezni, hogy a meleg antitestek kimutatása önmagában nem határozza meg a hemolízis jelenlétét, mivel a normál véradók 10 000-ből 1-nél pozitív a teszt ezen antitestek jelenlétére.

Az autoimmun hemolitikus anémia Coombs-teszttel történő diagnózisának felállításakor különbséget kell tenni a meleg antitest hemolitikus anémia és a hideg agglutinin betegség között, valamint meg kell határozni a meleg antitest hemolitikus anémia kialakulásáért felelős mechanizmust. Ez a diagnózis gyakran felállítható közvetlen antiglobulin reakcióval. Három lehetőség lehetséges:

1. a reakció pozitív anti-IgG-vel és negatív anti-C3-mal. Ez a mintázat jellemző idiopátiás autoimmun hemolitikus anémiára, valamint gyógyszer vagy metildopa által kiváltott autoimmun hemolitikus anémiára, általában meleg antitesttel kiváltott hemolitikus anémiára;
2. a reakció pozitív anti-IgG és anti-C3 antitestekkel. Ez a mintázat jellemző SLE vagy idiopátiás autoimmun hemolitikus anémia esetén meleg antitestekkel, és ritkábban gyógyszerrel összefüggő esetekben;
3. A reakció pozitív anti-C3-mal és negatív anti-IgG-vel. Ez megfigyelhető idiopátiás autoimmun hemolitikus anémia esetén meleg antitestekkel, alacsony affinitású IgG esetén, egyes gyógyszerrel összefüggő esetekben, hidegagglutinin betegségben, rohamokban jelentkező hideghemoglobinuria esetén.

Az autoimmun hemolitikus anémia esetén alkalmazott egyéb diagnosztikai tesztek általában nem egyértelműek. Hideg-agglutinin betegség esetén a vörösvértestek agglutinálódnak a vérkenetekben, és az automatizált analizátorok gyakran emelkedett MCV-t és tévesen alacsony hemoglobinszintet mutatnak ki. A kézmelegítés és az eredmények újraszámítása után az értékek a normális felé változnak. A meleg antitest hemolitikus anémia és a hideg-agglutinin betegség közötti differenciáldiagnózist a direkt antiglobulin teszt pozitív hőmérsékletének meghatározásával lehet felállítani. A 37 °C-nál magasabb hőmérsékleten pozitív teszt meleg antitest hemolitikus anémiára utal, míg az alacsony hőmérsékleten pozitív teszt hideg-agglutinin betegségre utal.

Ha felmerül az UCH jelenlétének gyanúja, el kell végezni a Donath-Landsteiner tesztet, amely specifikusan az UCH-ra vonatkozik. A szifilisz laboratóriumi vizsgálata ajánlott.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Autoimmun hemolitikus anémia kezelése

Gyógyszer okozta, meleg antitestekkel járó hemolitikus anémia esetén a gyógyszermegvonás csökkenti a hemolízis intenzitását. Metildopa típusú autoimmun hemolitikus anémia esetén a hemolízis általában 3 héten belül megszűnik, de a pozitív Coombs-teszt több mint 1 évig is fennállhat. Hapténhez társuló autoimmun hemolitikus anémia esetén a hemolízis a vérplazma gyógyszermentesítése után leáll. A glükokortikoidok mérsékelt hatást fejtenek ki a gyógyszer okozta hemolízisre, míg az Ig infúziók hatékonyabbak.

Az idiopátiás autoimmun meleg antitest okozta hemolitikus anémia esetén a glükokortikoidok (pl. prednizolon 1 mg/kg szájon át naponta kétszer) a választott kezelési módok. Súlyos hemolízis esetén az ajánlott kezdő adag 100-200 mg. A legtöbb beteg jól reagál a terápiára, amely az esetek egyharmadában 12-20 hetes terápia után is fennmarad. Amikor a vörösvérsejtszám stabilizálódik, a glükokortikoid adagját lassan kell csökkenteni. Azoknál a betegeknél, akiknél a glükokortikoidok elhagyása után visszatérő hemolízis alakul ki, vagy akiknél a kezelés kezdeti kudarca jelentkezik, splenektómián kell átesni. Splenektómia után a betegek egyharmadánál-felénél jó válasz figyelhető meg. Fulmináns hemolízis esetén a plazmaferézis hatékony. Kevésbé súlyos, de kontrollálatlan hemolízis esetén az immunglobulin infúziók átmeneti kontrollt biztosítanak. A hosszú távú immunszuppresszív terápia (beleértve a ciklosporint is) hatékony lehet a betegség glükokortikoid terápia és splenektómia utáni kiújulásában.

A meleg antitesttel járó hemolitikus anémiában a panagglutináló antitestek jelenléte megnehezíti a donorvér keresztpróbaszerűségét. Ezenkívül a transzfúziók gyakran az alloantitestek és az autoantitestek aktivitásának összegződéséhez vezetnek, ami hemolízist serkent. Ezért a vérátömlesztést lehetőség szerint kerülni kell. Szükség esetén a vérátömlesztést kis mennyiségben (100-200 ml 1-2 óra alatt), hemolízis kontroll alatt kell végezni.

A hidegagglutinin betegség akut eseteiben csak támogató terápiát alkalmaznak, mivel a vérszegénység magától gyógyul. Krónikus esetekben az alapbetegség kezelése gyakran kontrollálja a vérszegénységet. Krónikus idiopátiás változatokban azonban a mérsékelt vérszegénység (90-100 g/l hemoglobin) egész életen át fennállhat. A hűtést kerülni kell. A lépeltávolítás nem ad pozitív hatást. Az immunszuppresszánsok hatékonysága korlátozott. A vérátömlesztés alkalmazása óvatosságot igényel; ha vérátömlesztésre van szükség, a vért termosztatikus melegítőkben kell melegíteni. A transzfúziók hatékonysága alacsony, mivel az allogén vörösvértestek élettartama lényegesen rövidebb, mint az autológoké.

PCH esetén a kezelés a hidegnek való kitettség szigorú korlátozásából áll. A lépeltávolítás nem hatékony. Az immunszuppresszánsok hatékonynak bizonyultak, de alkalmazásukat a folyamat progressziójának vagy idiopátiás változatainak eseteire kell korlátozni. A meglévő szifilisz terápiája gyógyíthatja a PCH-t.