Az aplasztikus anaemia patogenezise

A számos tenyésztési, elektronmikroszkópos, hisztológiai, biokémiai és enzimatikus kutatási módszeren alapuló modern koncepciók szerint az aplasztikus anémia patogenezisében három fő mechanizmus játszik fontos szerepet: a pluripotens őssejtek (PSC-k) közvetlen károsodása, az őssejt mikro-környezetének megváltozása és ennek következtében működésének gátlása vagy zavara; valamint egy immunpatológiai állapot.

A modern elképzelések szerint a pancitopénia oka sejtes és kinetikus szinten a PSC-k számának és az eritro-, mielo- és trombocitopoézis érettebb, elkötelezett prekurzorainak jelentős csökkenése. Bizonyos szerepet játszik a reziduális őssejtek minőségi hibája is, amely abban nyilvánul meg, hogy nem képesek megfelelő számú érett utódot létrehozni. A PSC-k hibája egy elsődleges rendellenesség, amely különféle etiológiai tényezők hatására jelentkezik vagy fokozódik. A PSC-k hibájának elsődlegessége, mint az aplasztikus anémia patogenezisének vezető tényezője, a betegek csontvelői sejtek telepképző képességének hirtelen csökkenésének kimutatásán alapul, amely a klinikai és hematológiai remisszió időszakában is fennáll, valamint a morfológiailag hibás hematopoietikus sejtek kimutatásán, ami a PSC-k funkcionális inferioritására utal. Megállapították, hogy amikor a PSC szintje a normától több mint 10%-kal csökken, a differenciálódási és proliferációs folyamatok egyensúlyhiánya következik be, a differenciálódás dominál, ami valószínűleg magyarázza a csontvelő telepképző képességének csökkenését. Az aplasztikus anémiában a PSC-defektus elsődlegességét a következő tények erősítik meg:

• Az aplasztikus anémia kialakulása a klóramfenikol (levomicetin) szedésének hátterében lehetséges, amely visszafordíthatatlanul gátolja az aminosavak beépülését a mitokondriális fehérjékbe és az RNS-szintézist a csontvelő prekurzor sejtjeiben, ami a proliferáció és a differenciálódás megzavarásához vezet;
• A sugárterhelés a PSC egy részének pusztulását okozza, és a besugárzott egyének ősrendszerében kialakuló változások aplasztikus anémia kialakulásához vezethetnek;
• az allogén csontvelő-transzplantáció hatékonyságát aplasztikus anémiában bizonyították;
• Megerősítették az aplasztikus anémia és a klonális betegségek közötti kapcsolatot - az aplasztikus anémia átalakulása paroxizmális nokturnális hemoglobinuria, mielodiszpláziás szindróma és akut mieloblasztikus leukémia formájában lehetséges.

Jelenleg úgy vélik, hogy a hematopoietikus progenitor készlet csökkenését a programozott sejthalál (apoptózis) mechanizmusa közvetíti. A hematopoietikus apláziák kialakulásának oka valószínűleg az őssejtek fokozott apoptózisa. Az őssejtek apoptózisra való fokozott érzékenysége lehet veleszületett (ilyen mechanizmust feltételeztek a veleszületett apláziák esetében is), vagy a proapoptotikus gének hiperexpressziója által indukált az immunválasz aktivált résztvevői által (idiopátiás apláziák, donor limfociták infúziója utáni apláziák), illetve mielotoxikus hatások (γ-sugárzás). Megállapították, hogy a progenitor készlet csökkenésének sebessége és az apoptózis specifikus effektor mechanizmusai az AA különböző variánsaiban eltérőek.

Az aplasztikus anémia patogenezisének fontos aspektusa a hematopoietikus mikro-környezet patológiája. Lehetséges a hematopoietikus mikro-környezet sejtjeinek elsődleges defektusa, amint azt a csontvelői fibroblasztok kolóniaképző funkciójának csökkenése, valamint a csontvelői stromális mikro-környezet sejtjeinek ultrastrukturális és ultracitokémiai mutatóinak változása bizonyítja. Így aplasztikus anémiában szenvedő betegeknél a teljes zsíros degeneráció mellett minden stromális sejtre jellemző változások figyelhetők meg, függetlenül azok lokalizációjától a csontvelő parenchymában. Ezenkívül a sejtek citoplazmájában a mitokondriumok, riboszómák és poliszómák tartalmának növekedését találták. Lehetséges a csontvelői stroma funkciójának defektusa, ami a stromális sejtek hematopoietikus növekedési faktorok szekréciójának csökkenéséhez vezet. A vírusok jelentős szerepet játszanak a hematopoietikus mikro-környezet megváltoztatásában. Ismert, hogy létezik egy olyan víruscsoport, amely képes befolyásolni a csontvelői sejteket - ezek a hepatitis C vírus, a dengue-vírus, az Epstein-Barr vírus, a citomegalovírus, a parvovírus B19 és a humán immundeficiencia vírus. A vírusok közvetlenül és a hematopoietikus mikrokörnyezet változásain keresztül is befolyásolhatják a vérképző sejteket, amint azt az elektronmikroszkópos vizsgálat is bizonyítja, hogy szinte az összes stromális sejt magjában többszörös kóros zárványokat mutatnak ki. A perzisztens vírusrészecskék képesek befolyásolni a sejtek genetikai apparátusát, ezáltal torzítva a genetikai információ más sejtekbe történő átvitelének megfelelőségét, és megzavarva az intercelluláris interakciókat, amelyek öröklődhetnek.

Az aplasztikus anémia kialakulásának immunológiai mechanizmusai jelentősek. Különböző immunjelenségeket írtak le, amelyek a vérképző szövetet célozhatják meg: a T-limfociták fokozott aktivitása (főként CD8 fenotípus esetén) az interleukin-2 fokozott termelésével és az interleukin-1 elnyomásával, a természetes ölősejtek aktivitásának csökkenése, a monociták makrofágokká való érésének zavara, az interferon fokozott termelése, és esetleg olyan antitestek jelenléte, amelyek gátolják a telepképző sejtek aktivitását. Jelentettek a DR2 hisztokompatibilitási antigének fokozott expresszióját és a tumor nekrózis faktor, a vérképzés potenciális inhibitorának emelkedett szintjét. Ezek az immunológiai változások a vérképzés gátlásához vezetnek, és hozzájárulnak a vérképzés aplázia kialakulásához.

Így az aplasztikus anémia kialakulása multifaktoriális kóros mechanizmusokon alapul.

A káros hatás következtében az aplasztikus anémiában szenvedő betegek csontvelője számos jelentős változáson megy keresztül. Elkerülhetetlenül csökken a proliferáló hematopoietikus sejtek mennyisége, ami a csontvelő sejtszámának (nukleációjának) változó mértékű csökkenéséhez, valamint a csontvelő zsírszövettel való helyettesítéséhez (zsíros infiltráció), a limfoid elemek és a stromális sejtek számának növekedéséhez vezet. Súlyos esetekben a hematopoietikus szövet szinte teljesen eltűnik. Ismert, hogy aplasztikus anémiában az eritrociták élettartama lerövidül, ami általában az egyes eritroid enzimek aktivitásának csökkenésének köszönhető, míg a betegség súlyosbodása során a magzati hemoglobin szintjének emelkedése figyelhető meg. Ezenkívül megállapították, hogy az eritroid sejtek intramedulláris pusztulása is bekövetkezik.

A leukopoézis patológiája a granulociták számának csökkenésében és működésük zavarában nyilvánul meg, a limfoid készletben szerkezeti változások következnek be, a limfociták kinetikájának zavarával kombinálva. A humorális immunitás csökkent mutatói (G és A immunglobinok koncentrációja) és a nem specifikus védekező faktorok (béta-lizinek, lizozim) szintje. A trombopoézis zavara trombocitopéniában, a csontvelőben lévő megakariociták számának hirtelen csökkenésében, különféle morfológiai változásokban nyilvánul meg. A vérlemezkék élettartama mérsékelten lerövidül.

Az örökletes aplasztikus anémiák patogenezisében nagy jelentőséget tulajdonítanak a genetikai hibáknak és a kedvezőtlen hatások befolyásának az embriogenezis korai szakaszában. Jelenleg megállapították, hogy az örökletes aplasztikus anémiák előfordulása összefügg a PSC fokozott veleszületett hajlamával az apoptózisra. A Fanconi-anémia autoszomális recesszív módon öröklődhet; a betegek körülbelül 10-20%-a vérrokon házasságból születik. A Fanconi-anémia gyermekeken végzett citogenetikai vizsgálatok a kromoszóma-szerkezetben jelentős változásokat mutattak ki különféle kromoszóma-aberrációk (kromatida-törések, rések, átrendeződések, kicserélődések, endoreduplikációk) formájában, amelyeket az 1. és 7. kromoszóma változásai (teljes vagy részleges deléció vagy transzformáció) okoznak. Korábban azt hitték, hogy a Fanconi-anémia patogenezise a DNS-javítás hibáján alapul, mivel számos, klasztogénnek nevezett ágenst használnak a Fanconi-anémia diagnosztizálására, ami a fent említett mechanizmusra utal. Ezek a ágensek (mitomicin C, diepoxibután, nitrogénmustár) károsítják a DNS-t azáltal, hogy szálak közötti keresztkötéseket, szálakon belüli keresztkötéseket és töréseket okoznak. Jelenleg egy alternatív hipotézis az, hogy a Fanconi-anémia sejtek mitomicin C-vel szembeni fokozott érzékenysége az oxigéngyökök által okozott károsodásnak, nem pedig a DNS-keresztkötések rendellenességeinek köszönhető. Az oxigén szabadgyökök közé tartozik a szuperoxid-anion, a hidrogén-peroxid és a hidroxilgyök. Ezek mutagének, és különösen a hidroxilion okozhat kromoszóma-rendellenességeket és DNS-töréseket. Különböző méregtelenítő mechanizmusok léteznek az oxigén szabadgyökök eltávolítására és a sejtek károsodástól való védelmére. Ezek közé tartoznak a szuperoxid-diszmutáz (SOD) és a kataláz enzimrendszerek. A SOD vagy kataláz hozzáadása a Fanconi-anémia betegek limfocitáihoz csökkenti a kromoszóma-károsodást. Rekombináns SOD-ot alkalmazó klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy beadása bizonyos esetekben csökkenti a törések számát. A kapott adatok szolgáltak alapul az oxigén szabadgyökök szerepének újragondolásához a Fanconi-anémia betegek sejtjeinek mitomicin C-vel szembeni fokozott érzékenységében, valamint az apoptózis szerepének tanulmányozásához ebben a helyzetben. A mitomicin C inaktivált állapotban és oxidként létezik. A sejtben számos enzim képes katalizálni egy elektron elvesztését a mitomicin C molekulában, amely így nagyon aktívvá válik. Alacsony oxigénkoncentráció esetén, amely a hipoxiás sejtvonalak sejtjeiben létezik, a mitomicin C reagál a DNS-sel, és keresztkötések kialakulásához vezet. Magas oxigénkoncentráció esetén azonban, amely jellemző a normál sejtkultúrára, a mitomicin C-t az oxigén túloxidálja, oxigén szabadgyököket képezve, és a DNS keresztkötésére való képessége jelentősen csökken. Speciális kutatórendszerekkel végzett apoptózis vizsgálatok kimutatták, hogy alacsony (5%) oxigénkoncentráció esetén nincs különbség az apoptózis súlyosságában a normál sejtek és a Fanconi-anémiában szenvedő betegek sejtjei között. Magas oxigénkoncentráció esetén (20%) azonban...amelyek a mitomicin C hatása alatt szabad gyökök képződését elősegítik, a Fanconi-anémia esetén a sejtek apoptózisa kifejezettebb és minőségileg eltérő, mint a normál sejtekben.

A Blackfan-Diamond anémia esetében megállapították, hogy a betegség nem jár sem a mikrokörnyezet eritropoézis-támogató képességének elvesztésével, sem az eritroid prekurzorok elleni immunválasszal (az ezt a hipotézist alátámasztó vizsgálatok transzfúziófüggő alloimmunizációt mutattak ki). A Blackfan-Diamond anémia kialakulásának legvalószínűbb hipotézise a jelátviteli mechanizmusok vagy transzkripciós faktorok intracelluláris hibája a korai vérképzés szakaszában (a legkorábbi eritroid prekurzor vagy pluripotens őssejt). Az ilyen változások az eritroid sejtek apoptózissal szembeni fokozott érzékenységéhez vezethetnek: eritropoetin nélküli in vitro tenyésztéskor az ilyen sejtek gyorsabban belépnek a programozott sejthalálba, mint a kontrollcsoport egyedeinek normál sejtjei.

A Blackfan-Diamond anémia genetikája: az esetek több mint 75%-a sporadikus, a betegek 25%-ánál mutáció van a 19ql3 kromoszómán található, az S19 riboszomális fehérjét kódoló génben. Ennek a mutációnak a következménye a Blackfan-Diamond anémia kialakulása. A génmutációt mind a sporadikus, mind a familiáris anémia esetekben megfigyelték, amikor egy családban több ilyen anémiás beteget figyeltek meg. A familiáris esetek közé tartozik az anémia egyértelmű domináns öröklődése a probandban és az egyik szülőben, vagy rendellenességek előfordulása az egymás után született testvéreknél; az autoszomális recesszív és az X-hez kötött öröklődési típusok lehetősége nem zárható ki. A legtöbb Blackfan-Diamond anémiás betegnél véletlenszerű rendellenességeket találtak, például az 1-es és 16-os kromoszóma rendellenességeit.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]