Az asztma bronchiale patogenezise

A modern elképzelések szerint a hörgőasztma morfológiai alapja a hörgőfal krónikus gyulladása, amely az aktivált eozinofilek, hízósejtek, T-limfociták számának növekedésével jár a hörgőnyálkahártyában, az alaphártya megvastagodásával és az azt követő szubepitheliális fibrózis kialakulásával jár. Ezen gyulladásos változások eredményeként hörgőhiperaktivitás és bronchoobstruktív szindróma alakul ki.

Az allergiás (atópiás, immunológiai) hörgőasztma kialakulását a Gell és Coombs-féle I. típusú allergiás reakció (azonnali allergiás reakció) okozza, amelyben az IgE és az IgG vesz részt. Ezt a folyamatot a limfociták T-szuppresszor funkciójának hiánya segíti elő.

Az allergiás hörgőasztma patogenezisében 4 fázist különböztetünk meg: immunológiai, patokémiai, patofiziológiai és kondicionált reflex fázist.

Az immunológiai fázisban, allergén hatására a B-limfociták specifikus antitesteket választanak ki, amelyek főként az IgE osztályba tartoznak (reagin antitestek). Ez a következőképpen történik.

A légzőrendszerbe jutott allergént egy makrofág elfogja, feldolgozza (fragmentumokra bontja), a fő hisztokompatibilitási komplex (HLA) II. osztályú glikoproteinjeihez kötődik, és a makrofág sejtfelszínére szállítja. A leírt eseményeket feldolgozásnak nevezzük. Ezután az "antigén + HLA II. osztályú molekulák" komplexet bemutatják a T-helper limfocitáknak (allergén-specifikus). Ezt követően aktiválódik a T-helperek (Th2) alpopulációja, amely számos citokint termel, amelyek részt vesznek az I. típusú allergiás reakció megvalósításában:

• az interleukinok 4, 5, 6 stimulálják a B-limfociták proliferációját és differenciálódását, az immunglobulinok szintézisét a B-limfocitákban IgE-re és IgG4-re kapcsolják;
• interleukin-5 és GM-SF (granulocita makrofág stimuláló faktor) - aktiválja az eozinofileket.

A Th2 alpopuláció aktiválódása és ezen citokinek felszabadulása az IgE és IgG4 B-limfociták általi aktiválódásához és szintéziséhez, valamint a hízósejtek és eozinofilek aktiválódásához és differenciálódásához vezet.

A kapott IgE és IgG4 antitestek az I. rendű allergia (hízósejtek és bazofilek) és II. rendű allergia (eozinofilek, neutrofilek, makrofágok, trombociták) célsejtjeinek felszínéhez kötődnek sejtes Fc receptorok segítségével. A hízósejtek és bazofilek többsége a submucosalis rétegben található. Allergén hatására számuk tízszeresére nő.

A Th2 aktiválódásával együtt a T-helper limfociták alpopulációjának - a Th - a funkciója is gátlódik. Mint ismert, a Th fő funkciója a késleltetett túlérzékenység (Gell és Coombs szerint IV típusú allergiás reakció) kialakulása. A Thl limfociták gamma-interferont választanak ki, amely gátolja a reaginok (IgE) szintézisét a B-limfociták által.

Az immunkémiai (patokémiai) stádiumot az jellemzi, hogy amikor az allergén ismét bejut a beteg szervezetébe, kölcsönhatásba lép az allergia célsejtjeinek felszínén található reagin antitestekkel (elsősorban IgE-vel). Ez a hízósejtek és a bazofilek degranulációjához, az eozinofilek aktiválódásához vezet, nagyszámú allergia- és gyulladásmediátor felszabadulásával, amelyek a patogenezis patofiziológiai stádiumának kialakulását okozzák.

A hörgőasztma patofiziológiai stádiumát hörgőgörcs, nyálkahártya-ödéma és a hörgőfal sejtes elemekkel való beszűrődése, gyulladás és nyákhiperszekréció jellemzi. A patofiziológiai stádium mindezen megnyilvánulásait az allergia és a gyulladás mediátorainak hatása okozza, amelyeket hízósejtek, bazofilek, eozinofilek, trombociták, neutrofilek és limfociták választanak ki.

A patofiziológiai stádium során két fázist különböztetünk meg: korai és késői.

A korai fázist vagy korai asztmás reakciót hörgőgörcs, kifejezett kilégzési nehézlégzés jellemzi. Ez a fázis 1-2 perc után kezdődik, 15-20 perc után éri el a maximumát, és körülbelül 2 órán át tart. A korai asztmás reakció kialakulásában részt vevő fő sejtek a hízósejtek és a bazofilek. Ezen sejtek degranulációja során nagyszámú biológiailag aktív anyag szabadul fel - az allergia és a gyulladás mediátorai.

A hízósejtek hisztamint, leukotriéneket (LTC4, LTD4, LTE4), prosztaglandin D-t és különféle proteolitikus enzimeket választanak ki. Ezen mediátorok mellett a hízósejtek interleukinokat 3, 4, 5, 6, 7, 8, neutrofil és eozinofil kemotaktikus faktorokat, vérlemezke-aktiváló faktort, granulocita-makrofág kolónia-stimuláló faktort és tumor nekrózis faktort is választanak ki.

A bazofilek degranulációját hisztamin, leukotrién LTD4, eozinofil és neutrofil kemotaktikus faktorok, vérlemezke-aktiváló faktor, leukotrién B (neutrofil kemotaxist okoz), heparin és kallikrein (kininogént bont le bradikininné) felszabadulása kíséri.

A korai asztmás reakció vezető mechanizmusa a hörgőgörcs, amelyet a hisztamin mediátorok, az anafilaxia lassan reagáló anyagának hatása okoz, amely leukotriénekből (C4, D4, E4), prosztaglandin D2-ből (bradykinin) és vérlemezke-aktiváló faktorból áll.

A késői asztmás reakció körülbelül 4-6 óra elteltével alakul ki, maximális manifesztációi 6-8 óra után jelentkeznek, a reakció időtartama 8-12 óra. A késői asztmás reakció fő patofiziológiai megnyilvánulásai a gyulladás, a hörgőnyálkahártya ödémája és a nyák hiperszekréciója. A késői asztmás reakció kialakulásában részt vesznek a hízósejtek, eozinofilek, neutrofilek, makrofágok, vérlemezkék és T-limfociták, amelyek a hízósejtek által kiválasztott mediátorok és citokinek hatására felhalmozódnak a hörgőfában. Ezen sejtek által kiválasztott mediátorok hozzájárulnak a hörgők gyulladásos változásainak kialakulásához, a gyulladásos folyamat krónikussá válásához és a későbbi exacerbációk során visszafordíthatatlan morfológiai változások kialakulásához.

A késői asztmás reakció kialakulásának kulcssejtje az eozinofil. Nagyszámú biológiailag aktív anyagot termel:

• bázikus fehérje - aktiválja a hízósejteket, károsítja a hörgőhámot;
• kationos fehérje - aktiválja a hízósejteket, károsítja a hörgőhámot;
• eozinofil protein X - neurotoxikus hatású, gátolja a limfocita-tenyészetet;
• vérlemezke-aktiváló faktor - a hörgők és az erek görcsét, a hörgőnyálkahártya duzzanatát, a nyák hiperszekrécióját okozza, fokozza a vérlemezke-aggregációt és szerotonin felszabadulását indukálja, aktiválja a neutrofileket és a hízósejteket, és hozzájárul a mikrocirkulációs zavarokhoz;
• leukotrién C4 - hörgők és erek görcsét okoz, növeli az érpermeabilitást;
• prosztaglandin D2 és F2a - hörgőgörcsöt, fokozott érpermeabilitást és vérlemezke-aggregációt okoz;
• prosztaglandin E2 - értágulatot, nyák hiperszekréciót okoz, gátolja a gyulladásos sejteket;
• tromboxán A2 - a hörgők és az erek görcsét okozza, fokozza a vérlemezke-aggregációt;
• kemotaktikus faktor - eozinofilek kemotaxisát okoz;
• citokinek - granulocita-makrofág kolónia-stimuláló faktor (aktiválja a gyulladásos sejteket, elősegíti a granulociták differenciálódását); interleukin-3 (aktiválja a gyulladásos sejteket és a granulociták differenciálódását); interleukin-8 (aktiválja a fanulocyták kemotaxisát és degranulációját);
• proteolitikus enzimek (arilszulfatáz, béta-glükuronidáz - glükózaminoglikánok és glükuronsav hidrolízisét okozzák, kollagenáz - kollagén hidrolízisét okozza);
• peroxidáz - aktiválja a hízósejteket.

Az eozinofilek által kiválasztott biológiailag aktív anyagok hozzájárulnak a hörgőgörcs kialakulásához, súlyos gyulladásos folyamathoz, a hörgőhám károsodásához, a mikrocirkuláció zavarához, a nyálka hiperszekréciójához és a hörgőhiperaktivitás kialakulásához.

Az alveoláris és hörgő makrofágok jelentős szerepet játszanak a korai és késői asztmás reakciók kialakulásában. Az allergének és a makrofágok Fc-receptorai közötti érintkezés eredményeként aktiválódnak, ami mediátorok termelődéséhez vezet - vérlemezke-aktiváló faktor, leukotriének B4 (kis mennyiségben C4 és D4), 5-HETE (5-hidroxieikozotetraénsav - az arachidonsav lipoxigenáz-oxidációjának terméke), lizoszomális enzimek, semleges proteázok, béta-glükuronidáz, PgD2.

Az utóbbi években megállapították, hogy a sejtek endotéliumhoz való adhéziója fő szerepet játszik az eozinofilek és más gyulladásos sejtek hörgőkhöz vonzásának mechanizmusában. Az adhéziós folyamat az adhéziós molekulák (E-szelektin és intracelluláris ICAM-1) megjelenésével jár az endotélsejteken, valamint a megfelelő receptorokkal az adhéziós molekulák számára az eozinofileken és más gyulladásos sejteken. Az adhéziós molekulák expresszióját az endotéliumon fokozza a citokinek - a tumor nekrózis faktor (TFN-alfa) és az interleukin-4 - hatása, amelyeket a hízósejtek termelnek.

Ma már ismert, hogy maga a hörgőhám is jelentős szerepet játszik a hörgőkben fellépő gyulladás és a hörgőgörcs kialakulásában. A hörgőhám gyulladáskeltő citokineket választ ki, amelyek elősegítik a gyulladásos sejtek bejutását a hörgőkbe, és aktiválják a T-limfocitákat és a monocitákat, amelyek részt vesznek az immungyulladás kialakulásában. Ezenkívül a hörgőhám (az endotéliumhoz hasonlóan) endotéliumot termel, amely broncho- és érszűkítő hatású. Ezzel együtt a hörgőhám nitrogén-oxidot (NO) termel, amely hörgőtágító hatású, és funkcionálisan kiegyensúlyozza számos hörgőszűkítő faktor hatását. Valószínűleg ez az oka annak, hogy a NO mennyisége jelentősen megnő a hörgőasztmában szenvedő beteg által kilélegzett levegőben, ami a betegség biológiai markereként szolgál.

Az allergiás hörgőasztma kialakulásában az IgE antitestosztály hiperprodukciója játssza a vezető szerepet (IgE-függő hörgőasztma). V. I. Pytskiy és A. A. Goryachkina (1987) szerint azonban a hörgőasztmás betegek 35%-ánál nemcsak az IgE, hanem az IgG termelése is fokozott (IgE-IgG4-függő hörgőasztma). Jellemzője a betegség későbbi életkorban (40 év felett) való kezdete, elhúzódó rohamok és a kezelési intézkedések alacsonyabb hatékonysága.

Ritkábban az allergiás hörgőasztma patogenezisében a vezető szerepet a Shtip allergiás reakciója (immunkomplex típusú) játssza. Ebben az esetben antitestek képződnek, amelyek főként a G és M osztályú immunglobulinokhoz tartoznak. Ezután egy antigén-antitest komplex képződik, amelynek patofiziológiai hatása a komplement aktiválásán, a lizoszomális prageolitikus enzimek és mediátorok makrofágokból, neutrofilekből, vérlemezkékből történő felszabadulásán, a kinin és a koagulációs rendszerek aktiválásán keresztül valósul meg. Ezen folyamatok következménye a hörgőgörcs, valamint a hörgők ödémájának és gyulladásának kialakulása.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

A nitrogén-monoxid szerepe a hörgőasztma patofiziológiai stádiumának kialakulásában

A nitrogén-monoxid (NO) egy endothel relaxáló faktor, és a guanilát-cikláz aktiválásával és a cGMP szintézisével az érfal simaizmainak ellazulását, következésképpen azok tágulását okozza. A nitrogén-monoxid az arginin aminosavból képződik az NO-szintetáz (NOS) enzim hatására. Az NO-szintetáznak két izoformája van: konstitutív (cNOS) és indukálható (iNOS). A konstitutív NOS (cNOS) a citoplazmában található, kalcium- és kalmodulin-függő, és rövid ideig kis mennyiségű NO felszabadulását segíti elő.

Az indukálható NOS (iNOS) kalcium- és kalmodulin-függő, hosszú ideig nagy mennyiségű NO szintézisét segíti elő. Gyulladásos sejtekben képződik endotoxinok és citokinek hatására.

Ma már ismert, hogy az NO-szintáz jelen van neuronokban, endothelsejtekben, hepatocitákban, Kupffer-sejtekben, fibroblasztokban, simaizomsejtekben, neutrofilekben és makrofágokban.

A tüdőben a NO szintetizálódik cNOS hatására a pulmonális artéria és véna endotélsejtjeiben, a nem adrenerg, nem kolinerg idegrendszer neuronjaiban.

Az iNOS hatása alatt a NO-t makrofágok, neutrofilek, hízósejtek, endothel- és simaizomsejtek, valamint hörgőhámsejtek szintetizálják.

A NO a bronchopulmonális rendszerben a következő pozitív szerepet játszik:

• elősegíti az értágulatot a tüdőkeringésben, ezért a NO-termelés fokozása ellensúlyozza a pulmonális hipertónia kialakulását krónikus obstruktív tüdőbetegségben;
• A fokozott NO-termelés elősegíti a hörgőtágulatot és javítja a hörgőcsillós hám működését; a NO-t a hörgőtágító idegek neurotranszmitterének tekintik, amely ellensúlyozza a hörgőszűkítő idegek hatását;
• részt vesz a mikroorganizmusok és a tumorsejtek elpusztításában;
• csökkenti a gyulladásos sejtek aktivitását, gátolja a vérlemezke-aggregációt, javítja a mikrocirkulációt.

Emellett a NO negatív szerepet játszhat a bronchopulmonális rendszerben.

Az INOS a légutakban expresszálódik gyulladásos citokinekre, endotoxinokra, oxidánsokra, tüdő irritáló anyagokra (ózon, cigarettafüst stb.) válaszul. Az iNOS hatása alatt termelődő nitrogén-monoxid kölcsönhatásba lép a gyulladás helyén felhalmozódott részleges oxigénredukció termékével - a szuperoxiddal. Az ilyen kölcsönhatás eredményeként peroxinitrit mediátor keletkezik, amely károsítja a sejteket, a fehérjéket, a sejtmembránok lipidjeit, károsítja az érhámot, fokozza a vérlemezke-aggregációt, serkenti a gyulladásos folyamatot a bronchopulmonális rendszerben.

Asztma bronchiális asztmában az iNOS aktivitása fokozódik, a hörgőhám NO-tartalma emelkedik, és a kilélegzett levegő NO-koncentrációja is megnő. Az iNOS hatására bekövetkező intenzív NO-szintézis szerepet játszhat a hörgőelzáródás kialakulásában közepesen súlyos és súlyos hörgőasztmás betegeknél.

A kilélegzett levegőben a megemelkedett nitrogén-monoxid-szint a hörgőasztma biológiai markere.

A fertőzésfüggő hörgőasztma patogenezise

A „Hörgőasztma. Globális stratégia. Kezelés és megelőzés” című jelentésben (WHO, Nemzeti Szív-, Tüdő- és Vérintézet, USA), az orosz konszenzusban a hörgőasztmáról (1995), az orosz nemzeti programban „Hörgőasztma gyermekeknél” (1997) a légúti fertőzéseket a hörgőasztma kialakulásához vagy súlyosbodásához hozzájáruló tényezőknek tekintik. Ezzel együtt a hörgőasztma területének vezető szakembere, G. B. Fedoszejev professzor azt javasolja, hogy különítsenek el egy külön klinikai és patogenetikai változatot a betegségben - a fertőzésfüggő hörgőasztmát. Ez mindenekelőtt gyakorlati szempontból indokolt, mivel gyakran nemcsak a hörgőasztma első klinikai tünetei vagy súlyosbodásai kapcsolódnak a fertőzés hatásához, hanem a betegek állapotában is jelentős javulás következik be a fertőző ágenssel való érintkezés után.

A hörgőasztma fertőzésfüggő változatának patogenezisében a következő mechanizmusok vesznek részt:

1. késleltetett típusú túlérzékenység, amelynek kialakulásában a főszerepet a T-limfociták játsszák. Fertőző allergénnel való ismételt érintkezés esetén túlérzékenyülnek, és lassan ható mediátorok felszabadulásához vezetnek: neutrofil kemotaktikus faktorok, eozinofilek, limfotoxin, vérlemezke-aggregációs faktor. A késleltetett hatású mediátorok prosztaglandinok (PgD2, F2a, leukotriének (LTC4, LTD4, LTK4) stb.) felszabadulását okozzák a célsejtekben (hízósejtek, bazofilek, makrofágok), ami hörgőgörcsöt eredményez. Ezenkívül a hörgő körül gyulladásos infiltrátum képződik, amely neutrofileket, limfocitákat és eozinofileket tartalmaz. Ez az infiltrátum azonnali típusú mediátorok (leukotriének, gasztamin) forrása, amelyek hörgőgörcsöt és gyulladást okoznak. Az eozinofil granulátumokból olyan fehérjék is felszabadulnak, amelyek közvetlenül károsítják a hörgők csillós hámját, ami megnehezíti a köpet kiürülését;
2. azonnali típusú allergiás reakció IgE reagin képződésével (hasonlóan az atópiás asztmához). Ritkán alakul ki, fertőzésfüggő hörgőasztma korai szakaszában, főként gombás és neisseria okozta asztmában, valamint légúti syncytialis fertőzésben, pneumococcus és hemofil bakteriális fertőzésben;
3. nem immunológiai reakciók - a mellékvesék károsodása toxinok által és a glükokortikoid funkció csökkenése, a csillós hám működésének zavara és a béta2-adrenerg receptorok aktivitásának csökkenése;
4. a komplement aktiválódása alternatív és klasszikus útvonalakon keresztül C3 és C5 komponensek felszabadulásával, amelyek más mediátorok felszabadulását okozzák a hízósejtek által (pneumococcus fertőzés esetén);
5. hisztamin és más allergia- és gyulladásmediátorok felszabadulása hízósejtekből és bazofilekből számos baktérium peptidglikánjainak és endotoxinjainak hatására, valamint lektin-közvetített mechanizmus révén;
6. hisztamin szintézise Haemophilus influenzae által hisztidin-dekarboxiláz segítségével;
7. a hörgőhám károsodása a hörgőtágító faktorok szekréciójának elvesztésével és gyulladáskeltő mediátorok termelődésével: interleukin-8, tumor nekrózis faktor stb.

A hörgőasztma glükokortikoid variánsának patogenezise

A glükokortikoid hiánya a hörgőasztma kialakulásának vagy súlyosbodásának egyik oka lehet. A glükokortikoid hormonok a következő hatással vannak a hörgők állapotára:

• növelje a béta-adrenerg receptorok számát és érzékenységét az adrenalinra, és ennek következtében fokozza hörgőtágító hatását;
• gátolják a hízósejtek és bazofilek degranulációját, valamint a hisztamin, leukotriének és más allergia- és gyulladásmediátorok felszabadulását;
• a hörgőszűkítő anyagok fiziológiai antagonistái, gátolják az endothelin-1 termelődését, amely hörgőszűkítő és gyulladáskeltő hatással rendelkezik, és szubepitheliális fibrózis kialakulását is okozza;
• csökkenti a receptorok szintézisét, amelyeken keresztül a P anyag hörgőszűkítő hatását végrehajtják;
• aktiválja a semleges endopeptidáz termelését, amely elpusztítja a bradikinint és az endothelin-1-et;
• gátolják az adhéziós molekulák (ICAM-1, E-szelektin) expresszióját;
• csökkenti a gyulladáskeltő citokinek (interleukinok 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, tumor nekrózis faktor a) termelését és aktiválja a gyulladáscsökkentő hatású citokinek (interleukin 10) szintézisét;
• gátolják az arachidonsav metabolitjainak - hörgőszűkítő prosztaglandinok - képződését;
• helyreállítja a sérült hörgőhám szerkezetét és gátolja a gyulladásos citokin interleukin-8 és növekedési faktorok (vérlemezke, inzulinszerű, fibroblaszt-aktiváló stb.) szekrécióját a hörgőhám által.

A fenti tulajdonságoknak köszönhetően a glükokortikoidok gátolják a hörgőkben a gyulladás kialakulását, csökkentik azok hiperreaktivitását, valamint antiallergiás és antiasztmatikus hatásúak. Éppen ellenkezőleg, a glükokortikoid hiánya bizonyos esetekben a hörgőasztma kialakulásának hátterében állhat.

A hörgőasztmában a glükokortikoid-hiány kialakulásának következő mechanizmusai ismertek:

• a kortizol szintézisének zavara a mellékvesekéreg fascikuláris zónájában hosszan tartó mérgezés és hipoxia hatása alatt;
• a fő glükokortikoid hormonok közötti arány megzavarása (a kortizol szintézisének csökkenése és a kortikoszteron növekedése, amely kevésbé kifejezett gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkezik a kortizolhoz képest);
• a kortizol fokozott kötődése a plazma transzkortinhoz, és ezáltal a szabad, biológiailag aktív frakciójának csökkenése;
• a hörgőkben található membránreceptorok számának vagy érzékenységének csökkenése a kortizollal szemben, ami természetes módon csökkenti a glükokortikoidok hörgőkre gyakorolt hatását (kortizolrezisztencia állapota);
• a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese rendszer hormonjainak szenzibilizációja az ACTH és a kortizol elleni IgE antitestek termelésével;
• a hipotalamusz és az agyalapi mirigy sejtjeinek érzékenységi küszöbének növekedése a vér kortizolszintjének szabályozó hatására (a visszacsatolás elvének megfelelően), amely V. I. Trofimov (1996) szerint a betegség kezdeti szakaszában a mellékvesekéreg glükokortikoidok szintézisének stimulációjához, a hörgőasztma progressziójával pedig a glükokortikoid funkció tartalékkapacitásának kimerüléséhez vezet;
• a mellékvesék glükokortikoid funkciójának elnyomása a glükokortikoid gyógyszerekkel kezelt betegek hosszú távú kezelése miatt.

A glükokortikoidhiány elősegíti a hörgők gyulladásának kialakulását, azok hiperreaktivitását és hörgőgörcsét, ami kortikoszteroid-függőség (kortikoszteroid-függő hörgőasztma) kialakulásához vezet. Megkülönböztetnek kortikoszteroid-érzékeny és kortikoszteroid-rezisztens kortikoszteroid-függő hörgőasztmát.

Kortikoszenzitív hörgőasztma esetén a remisszió eléréséhez és fenntartásához alacsony dózisú szisztémás vagy inhalációs glükokortikoidokra van szükség. Kortikorezisztens hörgőasztma esetén a remisszió magas dózisú szisztémás glükokortikoidokkal érhető el. Kortikorezisztens asztmát kell fontolóra venni, ha a prednizolonnal végzett hétnapos, 20 mg/nap dózisú kezelés után az FEV1 kevesebb mint 15%-kal nő a kezdeti értékhez képest.

A hörgőasztma diszováriális formájának patogenezise

Ma már közismert, hogy sok nőnél a menstruáció előtt vagy alatt, néha a menstruáció utolsó napjaiban is hirtelen súlyosbodik a hörgőasztma (a fulladásos rohamok ismétlődnek és súlyosbodnak). A progeszteron és az ösztrogének hatását a hörgők tónusára és a hörgők átjárhatóságának állapotára megállapították:

• a progeszteron stimulálja a hörgők béta2-adrenerg receptorait és a prosztaglandin E szintézisét, ami hörgőtágító hatást okoz;
• az ösztrogének gátolják az acetilkolinészteráz aktivitását, és ennek megfelelően növelik az acetilkolin szintjét, ami stimulálja az acetilkolin receptorokat a hörgőkben és hörgőgörcsöt okoz;
• az ösztrogének stimulálják a kehelysejtek, a hörgőnyálkahártya aktivitását, és hipertrófiát okoznak, ami a nyálka hiperprodukciójához és a hörgők átjárhatóságának romlásához vezet;
• az ösztrogének fokozzák a hisztamin és más biológiai anyagok felszabadulását az eozinofilekből és bazofilekből, ami hörgőgörcsöt okoz;
• az ösztrogének fokozzák a PgF2a szintézisét, amely hörgőszűkítő hatású;
• az ösztrogének fokozzák a kortizol és a progeszteron kötődését a plazma transzkortinhoz, ami ezen hormonok szabad frakciójának csökkenéséhez vezet a vérben, és ennek következtében a hörgőtágító hatásuk csökkenéséhez;
• Az ösztrogének csökkentik a béta-adrenerg receptorok aktivitását a hörgőkben.

Így az ösztrogének elősegítik a hörgőszűkületet, a progeszteron pedig a hörgőtágulatot.

A hörgőasztma diszovariális patogenetikai változatában a menstruációs ciklus második fázisában a progeszteron vérszintjének csökkenése és az ösztrogénszint növekedése figyelhető meg. A jelzett hormonális eltolódások hörgőhiperaktivitás és hörgőgörcs kialakulásához vezetnek.

A súlyos adrenerg egyensúlyhiány patogenezise

Az adrenerg egyensúlyhiány a hörgők béta- és alfa-adrenoreceptorai közötti arány zavara, amelyben az alfa-adrenoreceptor aktivitás dominál, ami hörgőgörcs kialakulását okozza. Az adrenerg egyensúlyhiány patogenezisében az alfa-adrenoreceptorok blokkolása és az alfa-adrenoreceptorok fokozott érzékenysége fontos. Az adrenerg egyensúlyhiány kialakulását okozhatja a béta2-adrenoreceptorok és az adenilát-cikláz-3',5'-cAMP rendszer veleszületett inferioritása, zavaruk vírusfertőzés hatására, allergiás szenzibilizáció, hipoxémia, a sav-bázis egyensúly megváltozása (acidózis), szimpatomimetikumok túlzott használata.

A hörgőasztma neuropszichikus változatának patogenezise

A hörgőasztma neuropszichiátriai patogenetikai változatáról akkor beszélhetünk, ha a betegség oka neuropszichiátriai tényezők, és megbízhatóan hozzájárulnak annak súlyosbodásához és krónikussá válásához is. A pszichoemocionális stressz a vegetatív idegrendszeren keresztül befolyásolja a hörgők tónusát (az autonóm idegrendszer szerepére a hörgőtónus szabályozásában). A pszichoemocionális stressz hatására a hörgők hisztamin- és acetilkolinérzékenysége fokozódik. Ezenkívül az érzelmi stressz hiperventillációt, a hörgők irritáló receptorainak stimulációját okozza hirtelen mély légzés, köhögés, nevetés, sírás, ami a hörgők reflexgörcséhez vezet.

A. Yu. Lototsky (1996) a hörgőasztma patogenezisének 4 neuropszichikus mechanizmusát azonosítja: hisztérikus, neuraszténikus, pszichaszténikus, shunt.

A hisztérikus változatban a hörgőasztma támadásának kialakulása bizonyos módja annak, hogy felkeltsük mások figyelmét, és megszabaduljunk számos olyan igénytől, körülménytől és körülménytől, amelyeket a beteg kellemetlennek és terhesnek tart magának.

A neuraszténiás változatban belső konfliktus alakul ki a beteg egyéni képességei és a magával szemben támasztott megnövekedett követelmények (azaz egyfajta elérhetetlen ideál) közötti eltérés miatt. Ebben az esetben a hörgőasztma rohama egyfajta igazolássá válik a kudarcra.

A pszichaszténikus változatot az jellemzi, hogy a hörgőasztma rohama akkor következik be, amikor komoly, felelősségteljes döntést kell hozni. A betegek szorongnak és képtelenek önálló döntéseket hozni. Az asztmás roham kialakulása ebben a helyzetben úgy tűnik, hogy megszabadítja a beteget egy számára rendkívül nehéz és felelősségteljes helyzettől.

A shunt variáns jellemző a gyermekekre, és lehetővé teszi számukra, hogy elkerüljék a családi konfliktusokkal való konfrontációt. Amikor a szülők veszekednek, a gyermek asztmás rohama kialakulása elvonja a szülők figyelmét a kapcsolat tisztázásáról, mivel a figyelmüket a gyermek betegségére irányítja, aki ugyanakkor maximális figyelmet és gondoskodást kap magáról.

A holtergikus variáns patogenezise

A hörgőasztma kolinerg változata a betegség olyan formája, amely a vagus ideg fokozott tónusa miatt alakul ki a kolinerg mediátor - az acetilkolin - anyagcserezavarainak hátterében. Ez a patogenetikai változat a betegek körülbelül 10%-ánál figyelhető meg. Ebben az esetben a betegek vérében az acetilkolin szintjének emelkedése és az acetilkolinészteráz - az acetilkolint inaktiváló enzim - csökkenése figyelhető meg; ezt a vegetatív idegrendszer egyensúlyhiánya kíséri, a vagus ideg tónusának túlsúlyával. Meg kell jegyezni, hogy a hörgőasztmában szenvedő betegeknél a súlyosbodás során magas acetilkolinszint figyelhető meg a vérben, de a betegség kolinerg változatában szenvedő betegeknél az acetilkolinémia sokkal kifejezettebb, és a vegetatív és biokémiai állapot (beleértve a vér acetilkolin szintjét is) még a remissziós fázisban sem normalizálódik.

A kolinerg változatban a következő fontos patogenetikai tényezőket is megfigyelik:

• a vagus ideg effektor receptorainak és a kolinerg receptoroknak a gyulladás és az allergia mediátoraival szembeni fokozott érzékenysége a hörgőhiperaktivitás kialakulásával;
• az M1-kolinerg receptorok gerjesztése, ami javítja az impulzusok terjedését a vagus ideg reflexíve mentén;
• az acetilkolin inaktivációjának sebességének csökkenése, felhalmozódása a vérben és a szövetekben, valamint az autonóm idegrendszer paraszimpatikus részlegének túlzott gerjesztése;
• az M2-kolinerg receptorok csökkent aktivitása (normális esetben gátolják az acetilkolin felszabadulását a vagus ideg ágaiból), ami hozzájárul a hörgőszűkülethez;
• a kolinerg idegek számának növekedése a hörgőkben;
• a kolinerg receptorok fokozott aktivitása a hörgőmirigyek hízósejtjeiben, nyálkahártyájában és serózus sejtjeiben, amelyet kifejezett hiperkrinia - a hörgőnyálka hiperszekréciója - kísér.

Az "aszpirin" hörgőasztma patogenezise

Az „aszpirin” hörgőasztma a hörgőasztma klinikai és patogenetikai változata, amelyet az acetilszalicilsav (aszpirin) és más nem szteroid gyulladáscsökkentők intoleranciája okoz. Az aszpirin asztma előfordulása a hörgőasztmában szenvedő betegek körében 9,7 és 30% között mozog.

Az „aszpirin” asztma alapja az arachidonsav-anyagcsere zavara aszpirin és más nem szteroid gyulladáscsökkentők hatására. Beadásuk után a sejtmembrán arachidonsavából leukotriének képződnek az 5-lipoxigenáz útvonal aktiválódása miatt, ami hörgőgörcsöt okoz. Ugyanakkor az arachidonsav-anyagcsere ciklooxigenáz útvonala is gátolt, ami a PgE képződésének csökkenéséhez (tágítja a hörgőket) és a PgF2 növekedéséhez (szűkíti a hörgőket) vezet. Az „aszpirin” asztmát az aszpirin, a nem szteroid gyulladáscsökkentők (indometacin, brufen, voltaren stb.), a baralgin, más acetilszalicilsavat tartalmazó gyógyszerek (teofedrin, citramon, aszfen, aszfen), valamint a szalicilsavat tartalmazó termékek (uborka, citrusfélék, paradicsom, különféle bogyós gyümölcsök) vagy sárga színezékek (tartrazin) okozzák.

A vérlemezkék fő szerepét az „aszpirin asztma” kialakulásában szintén megállapították. Az „aszpirin” asztmában szenvedő betegeknél fokozott a vérlemezke-aktivitás, amit az acetilszalicilsav jelenléte súlyosbít.

A vérlemezkék aktiválódását fokozott aggregációjuk, valamint fokozott szerotonin- és tromboxánfelszabadulásuk kíséri. Mindkét anyag hörgőgörcs kialakulását okozza. A szerotonin feleslege hatására fokozódik a hörgőmirigyek szekréciója és a hörgőnyálkahártya ödémája, ami hozzájárul a hörgőelzáródás kialakulásához.

Elsődlegesen megváltozott hörgőreaktivitás

Az elsődleges megváltozott hörgőreaktivitás a hörgőasztma klinikai és patogenetikai változata, amely nem kapcsolódik a fent említett változatokhoz, és amelyet az asztmás rohamok megjelenése jellemez fizikai megterhelés, hideg levegő belélegzése, időjárásváltozás és erős szagok hatására.

A hideg levegő, irritáló anyagok és erős szagú anyagok belélegzésekor fellépő hörgőasztma rohamát általában a rendkívül reaktív irritáló receptorok gerjesztése okozza. A hörgőhiperaktivitás kialakulásában nagy jelentőséggel bír az interepiteliális terek növekedése, amely megkönnyíti a különféle kémiai irritáló anyagok átjutását a levegőből rajtuk keresztül, ami a hízósejtek degranulációját, hisztamin, leukotriének és más hörgőgörcsös anyagok felszabadulását okozza belőlük.

A testmozgás okozta asztma patogenezise

A terheléses asztma a hörgőasztma klinikai és patogenetikai változata, amelyet az jellemez, hogy a szubmaximális fizikai megterhelés hatására jelentkező asztmás rohamok jelentkeznek; ebben az esetben nincsenek allergia, fertőzés vagy az endokrin és idegrendszer diszfunkciójának jelei. VI Pytsky és munkatársai (1999) rámutatnak, hogy helyesebb nem terheléses asztmáról, hanem „terhelés utáni bronchospasmusról” beszélni, mivel a hörgőelzáródás ezen változata ritkán fordul elő önmagában, és általában nem a fizikai megterhelés alatt, hanem annak befejezése után figyelhető meg.

A testmozgás okozta asztma fő patogenetikai tényezői a következők:

• hiperventiláció fizikai megterhelés során; a hiperventiláció következtében légzési hő és folyadékvesztés lép fel, a hörgők nyálkahártyája lehűl, a hörgőváladék hiperozmolaritása alakul ki; a hörgők mechanikai irritációja is előfordul;
• a vagus idegreceptorok irritációja és tónusának növekedése, hörgőszűkület kialakulása;
• a hízósejtek és bazofilek degranulációja mediátorok (hisztamin, leukotriének, kemotaktikus faktorok és mások) felszabadulásával, ami a hörgők görcsét és gyulladását okozza.

A fent említett hörgőszűkítő mechanizmusok mellett egy hörgőtágító mechanizmus is működik - a szimpatikus idegrendszer aktiválódása és az adrenalin felszabadulása. S. Godfrey (1984) szerint a fizikai aktivitásnak két ellentétes hatása van a hörgők simaizmaira: a hörgők tágulása a szimpatikus idegrendszer aktiválódásának eredményeként, valamint hiperkatekolaminémia és a hörgők összehúzódása a hízósejtekből és bazofilekből felszabaduló mediátorok eredményeként. Fizikai aktivitás során a szimpatikus hörgőtágító hatások dominálnak. A hörgőtágító hatás azonban rövid életű - 1-5 perc, és a terhelés vége után röviddel a mediátorok hatása kerül előtérbe, és hörgőgörcs alakul ki. A mediátorok inaktivációja körülbelül 15-20 perc elteltével következik be.

Amikor a mediátorok felszabadulnak, a hízósejtek hirtelen csökkentik a további felszabadulásukra való képességüket - beáll a hízósejtek refrakteritása. A hízósejtek felezési ideje a bennük lévő mediátorok felének szintetizálására körülbelül 45 perc, és a refrakteritás teljes eltűnése 3-4 óra elteltével következik be.

A hörgőasztma autoimmun variánsának patogenezise

Az autoimmun hörgőasztma a betegség egy olyan formája, amely a bronchopulmonális rendszer antigénjeire való szenzibilizáció eredményeként alakul ki. Általában ez a változat az allergiás és fertőzésfüggő hörgőasztma további progressziójának és súlyosbodásának stádiuma. Ezen formák patogenetikai mechanizmusaihoz autoimmun reakciók társulnak. Autoimmun hörgőasztmában antitesteket mutatnak ki (antinukleáris, antipulmonális, a hörgők simaizmai, a hörgőizmok béta-adrenerg receptorai ellen). Az immunkomplexek (autoantigén + autoantitest) képződése a komplement aktiválódásával a hörgők immunkomplex károsodásához (Cell és Coombs szerint III. típusú allergiás reakció) és béta-adrenerg blokádhoz vezet.

IV-es típusú allergiás reakciók is kialakulhatnak - egy allergén (autoantigén) és a limfokineket kiválasztó szenzibilizált T-limfociták kölcsönhatása, amely végül gyulladást és hörgőgörcset okozhat.

A hörgőgörcs mechanizmusai

A hörgőizomzatot simaizomrostok képviselik. A miofibrillumok aktin és miozin fehérjetesteket tartalmaznak; amikor ezek kölcsönhatásba lépnek egymással és aktin+miozin komplexet alkotnak, a hörgői miofibrillumok összehúzódnak - hörgőgörcs. Az aktin+miozin komplex kialakulása csak kalciumionok jelenlétében lehetséges. Az izomsejtek úgynevezett "kalciumpumpát" tartalmaznak, amelynek köszönhetően a Ca ⁺⁺ ionok a miofibrillumokból a szarkoplazmatikus retikulumba tudnak jutni, ami a hörgők kitágulásához (relaxációjához) vezet. A "kalciumpumpa" munkáját két intracelluláris nukleotid koncentrációja szabályozza, amelyek antagonista módon hatnak:

• ^{ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP), amely serkenti a Ca ++} ionok fordított áramlását a miofibrillákból a szarkoplazmatikus retikulumba és azzal való kapcsolódását, aminek következtében a kalmodulin aktivitása gátolt, az aktin+miozin komplex nem képződik, és a hörgők relaxációja következik be;
• ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP), amely gátolja a „kalciumpumpa” működését és a Ca ⁺⁺ ionok miofibrillákból a szarkoplazmatikus retikulumba való visszatérését, miközben a kalmodulin aktivitása fokozódik, a Ca ⁺⁺ áramlása az aktinhoz és a miozinhoz fokozódik, kialakul az aktin+miozin komplex, és a hörgők összehúzódnak.

Így a hörgőizmok tónusa a cAMP és a cGMP állapotától függ. Ezt az arányt az autonóm idegrendszer neurotranszmitterei (neuromediátorai), a hörgők simaizomsejtjeinek membránján található megfelelő receptorok aktivitása, valamint az adenilát-cikláz és guanilát-cikláz enzimek szabályozzák, amelyek rendre a cAMP, illetve a cGMP képződését serkentik.

Az autonóm idegrendszer szerepe a hörgőtónus szabályozásában és a hörgőgörcs kialakulásában

Az autonóm idegrendszer következő részei játszanak fő szerepet a hörgőtónus szabályozásában és a hörgőgörcs kialakulásában:

• kolinerg (paraszimpatikus) idegrendszer;
• adrenerg (szimpatikus) idegrendszer;
• nem-adrenerg nem-kolinerg idegrendszer (NANC).

A kolinerg (paraszimpatikus) idegrendszer szerepe

A vagus idegnek nagy szerepe van a hörgőgörcs kialakulásában. A vagus ideg végein acetilkolin neurotranszmitter szabadul fel, amely kölcsönhatásba lép a megfelelő kolinerg (muskarin) receptorokkal, aktiválódik a guanilát-cikláz, a simaizmok összehúzódnak, és hörgőgörcs alakul ki (a mechanizmust fentebb ismertettük). A vagus ideg által okozott hörgőszűkület a nagy hörgők esetében a legnagyobb jelentőséggel bír.

Az adrenerg (szimpatikus) idegrendszer szerepe

Ismeretes, hogy emberben a szimpatikus idegrostok nem találhatók meg a hörgők simaizmaiban, rostjaik a hörgők ereiben és mirigyeiben találhatók. Az adrenerg (szimpatikus) idegek neurotranszmitterje a noradrenalin, amely adrenerg szinapszisokban képződik. Az adrenerg idegek nem szabályozzák közvetlenül a hörgők simaizmait. Általánosan elfogadott, hogy a vérben keringő katekolaminok - adrenomimetikumok (a mellékvesékben képződő noradrenalin és adrenalin) - jelentős szerepet játszanak a hörgők tónusának szabályozásában.

Alfa- és béta-adrenerg receptorokon keresztül fejtik ki hatásukat a hörgőkre.

Az alfa-adrenerg receptorok aktiválása a következő hatásokat okozza:

• a hörgők simaizmainak összehúzódása;
• a hörgőnyálkahártya hiperémia és duzzanatának csökkentése;
• vérerek szűkülete.

A béta2-adrenerg receptorok aktiválódása a következőket eredményezi:

• a hörgők simaizmainak ellazulása (a fent említett fokozott adenilát-cikláz aktivitás és a fokozott cAMP-képződés révén);
• a mukociliáris clearance növekedése;
• a vérerek tágulata.

Az adrenerg mediátorok hörgőtágulatban betöltött fontos szerepe mellett nagy jelentőséggel bír az adrenerg idegrendszer azon tulajdonsága, hogy gátolja az acetilkolin preszinaptikus felszabadulását, és ezáltal megakadályozza a hörgők vagális (kolinerg) összehúzódását.

A nem-adrenerg, nem-kolinerg idegrendszer szerepe

A hörgőkben a kolinerg (paraszimpatikus) és adrenerg (szimpatikus) idegrendszer mellett található egy nem-adrenerg non-kolinerg idegrendszer (NANC), amely az autonóm idegrendszer része. A NANC idegek rostjai áthaladnak a vagus idegen, és számos neurotranszmittert szabadítanak fel, amelyek a megfelelő receptorok aktiválásán keresztül befolyásolják a hörgőizmok tónusát.

A hörgők receptorai	Hatás a hörgők simaizmára
Stretch receptorok (mély belégzés hatására aktiválódnak)	Hörgőtágulat
Irritáló receptorok (főleg a nagy hörgőkben)	Bronchoconstrictio
Kolinerg receptorok	Bronchoconstrictio
Béta2-adrenerg receptorok	Hörgőtágulat
Alfa-adrenerg receptorok	Bronchoconstrictio
H1-hisztamin receptorok	Bronchoconstrictio
VIP receptorok	Hörgőtágulat
Peptid-hisztidin-metionin-receptorok	Hörgőtágulat
Neuropeptid P-receptorok	Bronchoconstrictio
Neurokinin A receptorok	Bronchoconstrictio
Neurokinin B receptorok	Bronchoconstrictio
Kalcitonin-szerű peptidreceptorok	Bronchoconstrictio
Leukotrién receptorok	Bronchoconstrictio
PgD2- és PgF2a-receptorok	Bronchoconstrictio
PgE receptorok	Hörgőtágulat
PAF receptorok (vérlemezke-aktiváló faktor receptorok)	Bronchoconstrictio
Szerotonerg receptorok	Bronchoconstrictio
I. típusú adenozinreceptorok	Bronchoconstrictio
II. típusú adenozin receptorok	Hörgőtágulat

A táblázat azt mutatja, hogy a NANH rendszer legfontosabb hörgőtágító mediátora a vazoaktív intesztinális polipeptid (VIP). A VIP hörgőtágító hatását a cAMP szintjének növelésével éri el. Murray (1997) és Gross (1993) a NANH rendszer szintjén történő szabályozás zavarának tulajdonítják a legfontosabb jelentőséget a hörgőelzáródási szindróma kialakulásában.