Chernogubov-Ehlers-Danlos-szindróma (hiperelasztikus bőr): okok, tünetek, diagnózis, kezelés

A Chernogubov-Ehlers-Danlos szindróma (szinonimája: hiperelasztikus bőr) az örökletes kötőszöveti betegségek heterogén csoportja, amelyet számos közös klinikai tünet és hasonló morfológiai változások jellemeznek. A fő klinikai tünetek a bőr túlzott plaszticitása, a fokozott ízületi mobilitás, a gyakori szubluxációk, a bőr fokozott sérülékenysége, az érrendszeri törékenység vérzések kialakulásával, a legkisebb trauma esetén is vérömlenyek.

Ez a szindróma 10 típusú betegséget foglal magában, amelyek öröklődésükben, genetikai hibájukban és klinikai képükben különböznek: I - klasszikus súlyos; II - enyhe; III - jóindulatú hipermobilitás; IV - ecchymosis (2q31 génlokusz); V - X-hez kötött recesszív; VI okuláris (1p36.3-p36.2 génlokusz); VII - veleszületett többszörös artrochalasis - 7q22.10 génlokusz; VIII - periodontózissal; IX - kizárva a Chernogubov-Ehlers-Danlos szindróma osztályozásából, amelyet a petyhüdt bőr X-hez kötött változataként jelölnek; X - diszfibronektinémiás; XI - familiáris ízületi instabilitás. A betegség egyes formáiban primer biokémiai defektus gyanúja merül fel vagy azonosítható: I. típusban - csökkent fibroblaszt aktivitás, fokozott proteoglikánok szintézise általuk, a normál kollagénszintézist szabályozó enzimek esetleges hiánya; IV. típusban - a III. típusú kollagén elégtelen termelése; VI. típusban - lizil-hidroxiláz-hiány; VII. típusban - az I. típusú prokollagén kollagénné alakulásának kóros változása; IX-es típusban - lizil-hidroxiláz hiány a rézanyagcsere károsodása miatt; X-es típusban - a plazma fibronektin kóros működése. A hialuronsav/proteoglikán arány esetleges zavara a hialuronsav-tartalom jelentős növekedésével. A fokozott vérzékenységet az érrendszer kollagénjének változásai és a vérlemezkék károsodott funkcionális állapota magyarázza.

Patomorfológia. A Chernogubov-Ehlers-Danlos szindróma minden típusának szövettani képe hasonló. A fő szövettani jel a dermis elvékonyodása. Ugyanakkor a kollagénrostok normálisnak tűnnek, és nem veszítik el tinctorialis tulajdonságaikat. Az elasztikus rostok száma viszonylag megnövekedett. Az erek száma néha megnő, lumenük kiszélesedik, fibroblast és hisztiocita csoportokkal körülvéve.

Az I. típusú szindróma – klasszikus súlyos – a leggyakoribb, az esetek akár 43%-át is kiteszi. A betegség összes fent említett tünete jól kifejeződik, de különösen a bőr hiperelaszticitása. A bőr nyújthatósága 100-150%-kal megnő a normálishoz képest. Az öröklődés típusa autoszomális domináns, bár recesszív öröklődés eseteit is leírták. Az ízületek fokozott mozgékonysága generalizált, gyakran alakulnak ki mozgásszervi deformitások, a sérülés helyén hegesedés jellemző, különösen a homlokon, a könyökökön, a térdeken és a bokákon észrevehető. Súlyos bőrsérülékenység figyelhető meg vérzésre való hajlammal, gyenge sebgyógyulással. Bőr alatti daganatszerű elemek találhatók, főként a sípcsont területén, molluscumszerű áldaganatok és visszerek. A betegségben szenvedő terhes nőknél gyakori a koraszülés a burokrepedés következtében.

Patomorfológia. A dermisz elvékonyodása kifejezett (körülbelül a felére). A kollagénrostok kötegeinek mérete egyenetlen, orientációjuk a kötegekben lévő rostok laza elrendezése miatt zavart okoz, áteresztő fényben csökken a fénytörésük. A pásztázó elektronmikroszkópia orientációjuk zavarát, filcszerű összefonódást, a szerkezet tömörségének csökkenését és megvastagodását mutatta ki. A transzmissziós mikroszkópia a kollagénrostok átlagos átmérőjének növekedését, a fibrillumok méretének és alakjának egyenetlenségét a keresztmetszetekben, egyedi óriásfibrillumok jelenlétét mutatta ki, amelyek néha egyedi mikrofibrillákra tagolódnak. A rostok gyakran a tengely mentén csavarodnak, de a normális periodicitás megmarad. A fibroblasztokban disztrófiás változások figyelhetők meg méretük csökkenése, a citoplazmatikus kinövések számának csökkenése, az endoplazmatikus retikulum gyenge fejlődése és a citoplazma vakuolizációja formájában. A kollagénrostok ilyen változásai a bőr túlzott nyújthatóságát okozzák. Úgy vélik, hogy a fibrillumok szerkezetének megzavarása az aggregációjuk és a keresztkötések kialakulásának szakaszában következik be, ami mind a fibrinszintézis enzimatikus szabályozásának megzavarásának, mind a dermisz fő anyagának szintézist moduláló összetevőinek összetételében bekövetkező változásoknak tudható be.

A II-es típusú szindrómát – az úgynevezett enyhe formát – ugyanazok a tünetek jellemzik, mint a súlyos formát, de lényegesen kevésbé hangsúlyosak. A bőr nyújthatósága mindössze 30%-kal nő a normálishoz képest. Fokozott mobilitás csak a kéz- és lábízületekben figyelhető meg, a hegképződés és a vérzésre való hajlam gyengén kifejezett.

Patomorfológia. A dermis vastagsága közel normális. A pásztázó elektronmikroszkópia a kollagénrostok vastagságának csökkenését mutatta ki, a transzmissziós mikroszkópia pedig jelentős számú, törött végű kollagénrost jelenlétét tárta fel, bár szerkezetük normálisnak tűnik, nagy átmérőjű, egyetlen fibrillumot észleltek.

III. típusú szindróma - jóindulatú hipermobilitás, amely szintén autoszomális domináns módon öröklődik. A fő klinikai tünet a fokozott ízületi mobilitás, amely generalizált ("kígyóember"), ami miatt gyakoriak az ortopédiai szövődmények és a csontváz deformitásai. A bőr hiperelaszticitása gyengén kifejeződik, a hegképződés, valamint a fokozott érrendszeri törékenység minimális.

Patomorfológia. A bőr szövettani képe közel normális, az elektronmikroszkópia az I. és II. típusú szindrómában észleltekhez hasonló változásokat mutatott, de kisebb mértékben kifejeződve - az óriás kollagénrostok hiányoznak, és a fibrilláris változások ritkán fordulnak elő.

A bemutatott adatok a Chernogubov-Ehlers-Danlos szindróma első három típusának klinikai és morfológiai paramétereinek hasonlóságát jelzik, ami lehetővé teszi számunkra, hogy egyetértsünk a közös természetükkel kapcsolatos véleménnyel.

A IV. típusú szindróma ecchymotikus, a legritkább és legsúlyosabb. Megállapították, hogy ez a típus genetikailag heterogén, mind dominánsan, mind recesszíven öröklődő változatokat leírtak. A bőrtünetek minden változatban hasonlóak. A bőr hiperelaszticitása minimális lehet. A beteg megjelenése jellegzetes: finom arcvonások, nagy szemek, vékony orr, korai ráncképződés az arcon és a végtagokon (akrogéria). A bőr vékony és sápadt, áttetsző bőr alatti erekkel, puha és bársonyos tapintású, a kézen észrevehetően sorvadt. A csontkinövések területén vékony, pigmentált hegek láthatók, amelyek megkülönböztetik ezt a típusú szindrómát a többitől. A túlzott ízületi mozgásképesség az ujjakra korlátozódik. Az ilyen típusú szindróma fő klinikai tünete a vérzésre való hajlam. A betegeknél könnyen kialakulhatnak ecchymosisok, amelyek gyakran a legkisebb sérülés esetén is kiterjedtek, és spontán vérömlenyek alakulnak ki, különösen a végtagokon és a belső szervekben. Egyes esetekben nagy erek, köztük az aorta repedései is megfigyelhetők. Néha a betegeknél emésztőrendszeri sérveket, végbélsüllyedést, üreges szervek spontán repedéseit találják.

A szindróma recesszív változatára jellemzőbb a bonyolult lefolyás, a domináns változat kevésbé súlyos. A szövődmények, például az aorta és az üreges szervek szakadásának lehetősége miatt, amelyek általában az élet harmadik évtizedében jelentkeznek és halálhoz vezetnek, időben történő genetikai konzultáció és a betegség szülés előtti diagnosztikája szükséges.

Patomorfológia. A IV. típusú szindrómában a bőr vastagsága 2/3-ával csökken. Az elektronmikroszkópos vizsgálat kimutatta, hogy a kollagénrostok kötegei kisebbek a normálisnál és töredezettek. A kollagénfibrillumok vastagsága egyenetlen, gyakran kisebb a normálisnál, nagyszámú, 60 nm átmérőjű fibrillával. A dermis fő anyagában finomszemcsés és rostos anyagok, proteoglikánok csoportjai találhatók. A fibroblasztok meredeken kitágult endoplazmatikus retikuluma finomszemcsés anyagokat tartalmaz. Elektroforetikus és peptidanalízis módszerekkel végzett vizsgálatok során, bróm-cianiddal történő kollagénhasítással, azt találták, hogy a III. típusú kollagénnel rendelkező betegek bőre a normálisnál lényegesen kisebb mennyiségben tartalmaz kollagént. A bőr- és ízületi károsodás főként az I. típusú kollagén tartalmának csökkenésével jár, amely normális esetben bennük domináns. A IV. típusú Csernogubov-Ehlers-Danlos szindróma sajátossága a III. típusú kollagén hibája, amelynek tartalma az I. típusú kollagénhez képest az emésztőrendszer ereiben és szerveiben lényegesen magasabb, mint a bőrben.

V. típusú szindróma - X-hez kötött recesszív, a bőr más típusokhoz képest kifejezettebb hiperelaszticitása jellemzi, míg az ízületi hipermobilitás enyhe. Az ecchymosis kialakulásának hajlama és a bőr törékenysége mérsékelten kifejezett.

Patomorfológia. A bőr elektronmikroszkópos vizsgálata az I. típusú szindrómában észlelt elváltozásokhoz hasonló elváltozásokat mutatott ki. Biokémiailag egy esetben a lizin-oxidáz hibáját észlelték - ez egy enzim, amely részt vesz a kollagén mikrofibrillák aggregációjában és a mikrofibrillákat és kollagén fibrillákat a sejten kívül egyesítő keresztkötések kialakulásában. Más esetekben ezt a hibát nem észlelték.

A VI-os típusú szindróma okuláris eredetű, és autoszomális recesszív módon öröklődik. Ezt a típust a bőr hiperelaszticitása, a vérzésre való hajlam, az ízületi mobilitás és a betegek alacsony termete jellemzi. Általában csontvázdeformitások, például dongaláb, súlyos kifoszkoliozis és izomgyengeség jelentkeznek. A szem kötőszövetének szerkezeti hibája rövidlátáshoz, keratoconushoz, mikroszaruhártyához, glaukómához, retinaleváláshoz, a szklerák és a szaruhártya törékenységéhez, valamint repedésük lehetőségéhez vezet. Hidroxilizin elégtelen termelését észlelték, és feltételezhető a lizin-hidroxiláz, egy olyan enzim hibája vagy mutációja, amely a kollagén bioszintézisének intracelluláris fázisában hidroxilezi a lizint a polipeptid pro-α-láncokból történő tripla hélix kialakulása során. A III-as és I-es típusú kollagén arányának egyidejű csökkenését írták le, ami a VI-os típusú szindróma heterogenitására utal.

VII-es típusú szindróma - veleszületett többszörös artrokhaláz, autoszomális recesszív és autoszomális domináns módon öröklődik. A fő klinikai tünet az ízületek hipermobilitása gyakori habituális ficamokkal, ami közelebb hozza a III-as típusú szindrómához. A prokollagén felhalmozódása a dermiszben fejeződik ki. Prokollagén peptidáz hibát találtak - egy enzimet, amely a fibroblasztok által a mikrofibrillák képződése során kiválasztott protofibrillák terminális peptidjeit hasítja.

VIII-as típusú szindróma - súlyos parodontózissal, autoszomális dominánsan öröklődik, bár autoszomális recesszív öröklődési típusra is utaló jelek vannak. A bőr törékeny, mérsékelt ízületi hipermobilitás, enyhe hiperextenzibilitás és fokozott bőrvérzés, lipoid necrobiosis típusú bőrelváltozások, súlyos parodontózis korai fogvesztéssel.

Az X típusú szindróma autoszomális recesszív módon öröklődik. Klinikailag mérsékelt hiperelaszticitás és az ízületek fokozott mozgékonysága, a bőr csíkszerű sorvadása (stria) jelentkezik. Kimutatták a vérlemezke-aggregáció zavarát, amely a fibronektin, esetleg a vérlemezkékben található α-granulátumok mennyiségi vagy minőségi hibájával jár.

A XI. típusú szindróma autoszomális domináns módon öröklődik, klinikailag visszatérő ízületi ficamok jellemzik, főként vállficamok, gyakori a térdkalácsficam, ritkábban fordul elő veleszületett csípőficam. A bőrtünetek gyengén kifejeződnek. A biokémiai hiba a plazma fibronektin funkciójának zavarából áll.

Hisztogenezis. A Chernogubov-Ehlers-Danlos szindróma klinikai tünetei a kollagén fibrillák szerkezetének rendellenességén alapulnak. A rostok nyúlási képessége összefügg a mikrofibrillák közötti kovalens keresztkötések kialakulásával, valamint a rostkötegek méretétől és integritásától is függ. A morfológiai rendellenességek az egyes fibrillák felhasadásában, átmérőjük egyenetlenségében és a rostok fibrilláinak sűrűségének változásában nyilvánulnak meg. A keresztkötések kialakulásának hibája nyilvánvalóan a szindróma minden típusában jelen van. Kialakulása a kollagén bioszintézis utolsó szakasza, és a bioszintézis bármely láncszemének hibája hibás rostok kialakulásához vezethet. Néhány hiba már ismert - lizin-oxidáz hiány az V. típusban, lizin-hidroxiláz hiány a VI. típusban, prokollagén peptidáz hiány a VII. típusban. Az anyagcserezavarok nem mindig járnak együtt a kollagén bioszintézis enzimjeinek hibáival; ezeket a mikro-környezet tényezői okozhatják, amelyek bizonyos összetétele biztosítja a normális bioszintézist.

A szindróma manifesztációi nagyon változatosak, és nem mindig lehetséges klinikailag meghatározni a szindróma típusát. A klinikai variabilitás nyilvánvalóan összefügg a kollagén heterogenitásával. Így a IV. típusú szindrómában a III. típusú kollagén elégtelen termelését észlelték, a IV. típusban pedig az I. típusú kollagén morfológiai változásait. A Cherno-Gubov-Ehlers-Danlos szindrómában más típusú kollagén (jelenleg 7 különböző típust különböztetnek meg) biokémiai és morfológiai meghatározását nem végezték el.