Csontvelő vérképző őssejtek és csontvelő-átültetés

A sejttranszplantáció nem embrionális őssejt-származékokkal, hanem csontvelő-sejttranszplantációval kezdődött. A kísérleti csontvelő-transzplantációval kapcsolatos első vizsgálatok közel 50 évvel ezelőtt az állatok túlélésének elemzésével kezdődtek teljes besugárzás, majd csontvelői hematopoietikus sejtek infúziója során. A klinika a szingén csontvelő-transzplantáció hatékonyságát vizsgálta a radiokemoterápiára rezisztens akut leukémia kezelésében, és első alkalommal vizsgálta nagyszabásúan akut leukémia formájú betegeket, akik HLA-azonos rokon donorokból csontvelő-transzplantáción estek át. Már akkor is hét akut mieloblasztos leukémia és hat akut limfoblasztos leukémia esetben a csontvelő allotranszplantáció eredményeként teljes remissziót lehetett elérni, amely fenntartó terápia alkalmazása nélkül 4,5 évig tartott. Hat akut mieloid leukémiában szenvedő betegnél az egyetlen csontvelő-allotranszplantáció utáni betegségmentes túlélés meghaladta a 10 évet.

Ezt követően ismételten elvégezték a csontvelő-allotranszplantáció eredményeinek retrospektív elemzését. A Los Angeles-i Kaliforniai Egyetem által végzett tanulmány összehasonlította a csontvelő-allotranszplantáció és a nagy dózisú citozin-arabinozid-kezelés hatékonyságát akut myeloid leukémia remissziójának I. fázisában (15-45 éves betegek). A csontvelő-allotranszplantáció után alacsonyabb relapszusarányt figyeltek meg (40% vs. 71%), de a relapszusmentes és az össztúlélésben nem regisztráltak megbízható csoportközi különbségeket. Később kiderült, hogy a betegség csontvelő-transzplantációkori fázisa az egyik kritikus jellemző, amely meghatározza a transzplantáció utáni túlélést. Kanadai tudósok tanulmányai kimutatták, hogy a krónikus fázisban végzett csontvelő-transzplantáció sokkal jobb eredményeket ad, mint a krónikus myeloid leukémia akcelerációs időszakában vagy blasztos krízisében.

J. Reiffers és munkatársai (1989) prospektív, randomizált vizsgálatában a csontvelő-allotranszplantáció első bizonyítékokon alapuló előnyeit kapták a hemoblasztózisok csak kemoterápiás gyógyszerekkel történő kezelésével szemben - a harminc hónapos relapszusmentes túlélés négyszer magasabb volt az allogén csontvelő-transzplantáció után a betegeknél. Ezután adatokat mutattak be a csontvelő-allotranszplantáció eredményeként kialakult akut mieloblasztikus leukémiában szenvedő betegek 50%-ánál elért hosszú távú remisszióról, akik korábban legalább 2 indukciós kemoterápiás ciklusra nem reagáltak.

Ugyanakkor szinte minden vizsgálatban negatívak voltak a krónikus myeloid leukémia blasztos krízise alatt végzett csontvelő-allotranszplantáció eredményei. Az ilyen betegeknél a csontvelő-allotranszplantáció utáni relapszusmentes túlélés gyorsan és fokozatosan csökkent, 100 napon, 1 éven és 3 éven belül 43, 18 és 11%-ot tett ki, míg a betegség 2 éven belüli kiújulásának valószínűsége elérte a 73%-ot. Mindazonáltal a csontvelő-allotranszplantáció, bár csekély mértékben, de esélyt ad a betegnek az életre, míg még a kombinált kemoterápia sem képes teljesen biztosítani az ebben a kategóriában lévő betegek hosszú távú túlélését. Később kimutatták, hogy a krónikus myeloid leukémia limfoid típusú blasztos krízis fázisában végzett kemoterápiájával néha rövid távú remisszió érhető el. Ha ebben az időszakban allogén csontvelő-transzplantációt végeznek, a transzplantáció utáni túlélés valószínűsége 44%-ra nő.

A krónikus myeloid leukémiában szenvedő betegek krónikus fázisban történő allogén csontvelő-transzplantáció utáni túlélési és relapszusarányát befolyásoló tényezők vizsgálata arra a következtetésre vezetett, hogy a 30 év alatti beteg életkora, a diagnózistól számított 2 éven belüli csontvelő-transzplantáció, valamint a beteg és a donor neme a legjobb eredményekkel jár. Ilyen transzplantáció előtti jellemzők mellett a 6-8 éves relapszusmentes túlélés eléri a 75-80%-ot, a betegség kiújulásának valószínűsége pedig nem haladja meg a 10-20%-ot. Azonban a gyorsulási fázisban végzett csontvelő-allotranszplantáció esetén a betegek transzplantáció utáni túlélése meredeken csökken, ami mind a relapszusarány növekedésével, mind a hemoblastózis relapszusa által nem okozott mortalitás növekedésével jár.

A következő meglehetősen nagyszabású, randomizált, prospektív vizsgálatot 1995-ben végezte az EORTC és a GIMEMA csoportok. Az összehasonlító elemzés tárgyát a csontvelő-allotranszplantáció és a citozin-arabinoziddal és daunorubicinnel végzett, nagy dózisú kemoterápia konszolidációjának eredményei képezték. A csontvelő-transzplantáció előtt mieloablatív kondicionálást végeztek két változatban: ciklofoszfamid + teljes besugárzás és buszulfán + ciklofoszfamid. A csontvelő-allotranszplantáció utáni négyéves relapszusmentes túlélés 55%, autotranszplantáció után 48%, nagy dózisú kemoterápia után 30% volt. A betegség kiújulásának kockázata szignifikánsan alacsonyabb volt a csontvelő-allotranszplantáció után - mind az autotranszplantációhoz, mind a kemoterápiához képest (24, 41 és 57%). A teljes túlélésben nem voltak szignifikáns csoportok közötti különbségek, mivel a kemoterápia utáni relapszus minden esetében intenzív relapszusgátló kezelést végeztek, és a remisszió II elérésekor csontvelősejtek autotranszplantációját végezték.

A hemoblasztózisok kezelési módszereinek fejlesztése folytatódott. A. Mitus és munkatársai (1995) beszámoltak akut mieloblasztikus leukémiában szenvedő felnőtt betegek kezelésének eredményeiről, akiknél nagy dózisú citozin-arabinoziddal indukciót és remissziót értek el, majd csontvelő allo- vagy autotranszplantációt végeztek. A transzplantáció típusától függetlenül a négyéves relapszusmentes túlélés 62% volt. Ugyanakkor a relapszusok gyakorisága szignifikánsan magasabb volt azoknál a betegeknél, akik csontvelő autotranszplantáción estek át.

A relapszusgátló kezelés lehetőségei is fokozatosan bővültek. A csontvelő donor limfocitákkal végzett adoptív immunterápia eredményeinek általánosítása kimutatta magas hatékonyságát krónikus mieloid leukémiában. Az adoptív immunterápia alkalmazása citogenetikai relapszus hátterében a betegek 88%-ánál teljes remisszióhoz vezetett, hematológiai relapszus hátterében pedig csontvelő donor limfociták infúziója után a betegek 72%-ánál indukáltak teljes remissziót. Az adoptív terápia esetében az ötéves túlélés valószínűsége 79, illetve 55% volt.

Az Európai Csontvelő-transzplantációs Csoport kiterjesztett vizsgálatában 1114 felnőtt betegnél vizsgálták a csontvelő allo- és autotranszplantációja utáni onkohematológiai betegségek transzplantáció utáni dinamikáját. Általánosságban elmondható, hogy a csontvelő allotranszplantációja után magasabb relapszusmentes túlélést és alacsonyabb relapszus kockázatot találtak. Ezt követően mélyreható retrospektív elemzést végeztek a csontvelősejtek auto- és allotranszplantációjának hatékonyságáról hemoblasztózisokban. A blasztsejtek citogenetikai rendellenességeitől függően a betegeket alacsony, standard és magas relapszuskockázatú csoportokba sorolták. A vizsgált csoportok betegeinél a csontvelő allotranszplantáció után a relapszusmentes túlélés 67, 57 és 29% volt. A standard és a magas kockázatú csoportba tartozó betegeknél végzett csontvelő autotranszplantáció után a relapszusmentes túlélés alacsonyabb volt - 48 és 21%. A kapott adatok alapján a standard és a magas kockázatú csoportba tartozó betegeknél a remisszió I. szakaszában célszerűnek tekinthető a csontvelő allotranszplantáció elvégzése. Ugyanakkor a szerző a prognosztikailag kedvező kariotípusú betegeknél a csontvelő-transzplantáció elhalasztását javasolja az I. relapszus kezdetéig vagy a II. remisszió eléréséig.

Azonban a csontvelő allotranszplantáció eredményei akut mieloid leukémiában, remisszió I-n kívül, nem tekinthetők kielégítőnek. A transzplantáció utáni hároméves relapszusmentes túlélés valószínűsége kezeletlen relapszus I esetén mindössze 29-30%, remisszió II alatt pedig 22-26%. Mivel a kemoterápiával remisszió az akut mieloid leukémiában szenvedő betegek legfeljebb 59%-ánál érhető el, a csontvelő allotranszplantáció korai relapszus I-ben megengedett, mivel ez a lépés még javíthatja a túlélési arányt. Annak érdekében, hogy a relapszus első jeleinél csontvelő allotranszplantációt lehessen végezni, minden betegnél HLA-tipizálást kell végezni a remisszió I elérése után azonnal. Ritkábban a csontvelő allotranszplantációt akut limfoblasztos leukémia I. remissziójának megszilárdítására alkalmazzák. Azonban az allogén csontvelő-transzplantáció elvégzése akut limfoblasztos leukémiában szenvedő felnőtt betegeknél, a kemoterápia során fennálló magas relapszus kockázat esetén, a három- és ötéves relapszusmentes túlélést 34, illetve 62%-ra növelheti.

Még a hemoblasztózis olyan rendkívül kedvezőtlen változata esetén is, mint a Ph-pozitív akut limfoblasztos leukémia, amelyben az indukált remisszió időtartama nem haladja meg az egy évet, a csontvelő-allotranszplantáció alkalmazása az I. remisszió konszolidációjaként jelentősen javítja a kezelési eredményeket: a hároméves relapszusmentes túlélés valószínűsége 60%-ra nő, a relapszusarány pedig 9%-ra csökken. Ezért az akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegeknél, akiket kedvezőtlen prognosztikai jelek jellemeznek, amelyek a relapszus magas kockázatára utalnak, célszerű csontvelő-allotranszplantációt végezni az I. remisszió idején. A csontvelő-allotranszplantáció eredményei akut limfoblasztos leukémiában szenvedő felnőtt betegeknél a II. remisszió vagy a relapszus kezdete idején szignifikánsan rosszabbak voltak: a három- és ötéves relapszusmentes túlélés kevesebb mint 10% volt, a relapszusarány pedig elérte a 65%-ot.

Akut limfoblasztos leukémia korai relapszusa esetén, amely a folyamatban lévő fenntartó kemoterápia során vagy annak leállítása után röviddel jelentkezik, a betegeknek azonnali csontvelő-allotranszplantáción kell átesniük, második vonalbeli kemoterápia alkalmazása nélkül (a citotoxinok felhalmozódásának csökkentése érdekében a vérben). Akut limfoblasztos leukémia relapszusa esetén hosszan tartó I. remisszió után a II. remisszió kiváltására kell törekedni, ami lehetővé teszi a későbbi allotranszplantáció hatékonyságának növelését.

Az allogén csontvelő-transzplantáció hatékonysága növelhető a kondicionáló módszerek optimalizálásával. I. Demidova és munkatársai (2003) a buszulfán 8 mg/kg dózisú, szekvenciális alkalmazásán alapuló kondicionálást alkalmazták leukémiás betegek csontvelő-transzplantációra való felkészítésekor, amely kellően mély mieloszuppressziót okoz. A szerzők által szerzett adatok azt mutatják, hogy a buszulfán alkalmazása a hemoblasztózisos betegek többségénél biztosítja a donor csontvelő sikeres beágyazódását. A beágyazódás hiányát csak két esetben figyelték meg. Az első esetben a graft elégtelensége kis számú transzfúzióval járó hematopoietikus progenitor sejttel (1,2 x 108/kg) járt együtt. A második esetben magas titerű HLA-ellenes antitesteket mutattak ki. Minden betegnél a graft beágyazódásának dinamikája elsősorban a daganattömeg kezdeti térfogatától függött. Fokozatos transzplantátum-kilökődést figyeltek meg azokban az esetekben, amikor a recipiens csontvelőjében több mint 20% blasztsejtet mutattak ki.

Az új gyógyszerek megjelenése, amelyek képesek jelentős immunszuppressziót kifejteni a vérképzés jelentős depressziója nélkül (például fludarabin), lehetővé teszi az allogén csontvelő-transzplantáció terápiás hatékonyságának jelentős növekedését a korai halálozás csökkentésével, ami gyakran a transzplantáció előtti előkészítő kezelések magas toxicitásának köszönhető.

Hangsúlyozni kell, hogy a csontvelő allotranszplantáció hatékonyságát jelentősen korlátozza a leukémia relapszusának kialakulása, különösen a betegség késői stádiumában lévő betegeknél (az akut leukémia második és azt követő remissziói, a krónikus myeloid leukémia akcelerációs fázisa). E tekintetben nagy figyelmet fordítanak a transzplantáció utáni relapszusok kezelésének leghatékonyabb módszereire. Az allogén csontvelő-recipiensek korai relapszusának kezelésének első lépése, feltéve, hogy nincs súlyos graft-versus-host reakció, az immunszuppresszív terápia hirtelen leállítása a ciklosporin A adagolásának leállításával. Egyes krónikus myeloid leukémiában és akut hemoblasztózisban szenvedő betegeknél az immunszuppresszió leállítása javíthatja a betegség lefolyását, mivel a kialakuló graft-versus-host reakció megállítja a leukémia progresszióját. A legtöbb esetben azonban a betegség relapszusának teljes képe azonnali citosztatikus terápia szükségességét diktálja. Ebben az esetben a kemoterápia eredményeit meghatározó fontos tényező a csontvelő-transzplantáció és a hemoblasztózis relapszusának kezdete között eltelt idő.

A tumorklón kiirtására irányuló legintenzívebb kísérlet a leukémia relapszusa esetén végzett második csontvelő-transzplantáció. A kezelés sikeressége azonban még ebben az esetben is nagymértékben függ az első csontvelő-transzplantáció és a betegség relapszusának jeleinek megjelenése között eltelt időtől. Emellett nagy jelentőséggel bír a korábbi kemoterápia intenzitása, a betegség fázisa és a beteg általános állapota. Az első után kevesebb mint egy évvel végzett második csontvelő-transzplantáció magas halálozási aránnyal jár, amely közvetlenül összefügg a transzplantációval. Ugyanakkor a hároméves relapszusmentes túlélési arány nem haladja meg a 20%-ot. A szingén vagy autológ csontvelő-transzplantáció után relapszusban szenvedő betegek néha sikeresen átesnek egy második allogén csontvelő-transzplantáción egy HLA-azonos testvértől, de még ezekben az esetekben is súlyos toxikus szövődmények figyelhetők meg a kondicionáló kezeléssel összefüggésben.

E tekintetben a hemoblasztózisok relapszusainak leküzdésére szolgáló módszereket az adoptív immunterápia alkalmazása alapján fejlesztik. H. Kolb és munkatársai (1990) klinikai vizsgálata szerint a csontvelő allotranszplantációja után kialakult krónikus mielogén leukémia hematológiai relapszusában szenvedő betegeknél a donor csontvelő limfociták transzfúziójával teljes citogenetikai remisszió indukálható kemo- vagy sugárterápia alkalmazása nélkül. A donor csontvelő limfociták transzfúziója utáni „graft versus leukémia” hatást akut leukémia esetén is leírták.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

A csontvelő-transzplantációt befolyásoló tényezők

Az akut mieloid leukémiában szenvedő betegeknél a csontvelő-allotranszplantáció eredményeit befolyásoló negatív prognosztikai tényezők közül meg kell jegyezni a beteg életkorát, a betegség diagnosztizálásakor mért magas leukocitózist, az M4-M6 jelenlétét (a FAB osztályozási változatok szerint), a betegség hosszú időtartamát a csontvelő-transzplantáció előtt, valamint a remisszió hosszú hiányát. A legtöbb szakember becslése szerint a transzplantáció utáni relapszusok kezelésének legígéretesebb módja az adoptív immunterápia csontvelő-donor limfocitákkal, különösen a leukémia relapszusa esetén a csontvelő-transzplantáció utáni első évben, mivel ebben az időszakban az intenzív kemoterápia rendkívül magas halálozási arányt kísér.

Azoknál a betegeknél, akiknél a csontvelő-transzplantáció után egy éven túl jelentkezik relapszus, gyakrabban lehet ismételt remissziót kiváltani. Ezek a kezelési eredmények azonban nem tekinthetők kielégítőnek az elért remissziók rövid időtartama miatt. Az Európai Csontvelő-transzplantációs Csoport retrospektív vizsgálata kimutatta, hogy a standard kemoterápia az akut leukémiában szenvedő betegek 40%-ánál teszi lehetővé az ismételt remisszió elérését, de ennek időtartama nem haladja meg a 8-14 hónapot. A betegeknek csak 3%-ánál tapasztalható 2 évnél hosszabb remissziós időszak.

Akut leukémiában szenvedő betegek transzplantáció utáni relapszusaiban az adoptív immunterápia eredményei is romlanak - az akut mieloblasztikus leukémiában szenvedő betegeknek csak 29%-ánál, az akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegeknek pedig csak 5%-ánál lehetséges remissziót indukálni donor limfociták transzfúziójával. Ugyanakkor az akut mieloblasztikus leukémiában szenvedő betegek ötéves túlélési valószínűsége 15%, és az akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegek körében a hemoblasztózisok kezelésének hatékonyságára vonatkozó mutató nem haladja meg a 2 évet. Különösen nehéz remissziót elérni a leukémia relapszusa esetén a csontvelő-transzplantáció után 100 napon belül, amelyet mindig rendkívül magas halálozási arány kísér, mivel az ilyen betegeknél a kemoterápia súlyos toxikus szövődményeket okoz a transzplantáció előtti kondicionálás, valamint a nemrég átültetett csontvelő citosztatikus gyógyszerekkel szembeni magas érzékenysége miatt.

Elvileg a hemoblasztózisok kezelési stratégiájának a patológiás klón eltávolítására kell irányulnia, ami sajnos nem mindig megvalósítható. Jelenleg három különböző taktikai megközelítést alkalmaznak a krónikus myeloid leukémia kezelésére: kemoterápiát, interferon- vagy gleevec-terápiát, valamint csontvelő-allotranszplantációt. A kemoterápia csak a daganat térfogatát csökkentheti. A rekombináns interferon és a gleevec jelentősen korlátozhatja a leukémiás klón méretét (a betegek 25-50%-ánál citogenetikai javulás figyelhető meg), sőt 5-15%-ban, egyes adatok szerint 30%-ában teljesen megszüntetheti a patológiás klónt, amit mind a citogenetikai, mind a molekuláris biológiai vizsgálatok eredményei megerősítenek. A csontvelő-allotranszplantációt krónikus myeloid leukémiában szenvedő betegek kezelésében először az 1970-es években alkalmazták. 1979-ben A. Fefer és társszerzői 4 krónikus myeloid leukémia krónikus fázisában lévő betegnél szingén csontvelő-transzplantáció eredményeiről számoltak be. A leukémiás klónt minden betegnél sikeresen eltávolították. 1982-ben A. Fefer adatokat szolgáltatott a szingén csontvelő-transzplantáció eredményeiről 22 beteg esetében, akik közül 12 beteg a betegség krónikus fázisában esett át transzplantáción. Öt beteg a csontvelő-transzplantációt követően 17-21 évig élt a krónikus mieloid leukémia kiújulása nélkül (azonban a halálukról a mai napig nem számoltak be a tudományos szakirodalomban). Egy betegnél a kiújulásmentes túlélés elérte a 17,5 évet az első, és a további 8 évet a második csontvelő-transzplantáció után, amelyet a betegség kiújulása miatt végeztek.

A csontvelő-allotranszplantáció időzítésének kérdése krónikus mieloid leukémiában továbbra is nemcsak releváns, de ellentmondásos is. Ez részben annak köszönhető, hogy nem végeztek randomizált vizsgálatokat a csontvelő-transzplantáció hatékonyságának a kemoterápiával vagy az interferon-Gleevec terápiával összehasonlítva történő értékelésére. L. Mendeleyeva (2003) megjegyzi, hogy a kemoterápia szinte minden beteg számára kényelmes túlélést biztosít 2-4 évig. Az interferonnal és Gleevec-kel végzett kezelés (hosszú távú és drága) bizonyos kellemetlenségekkel jár (influenzaszerű szindróma, depresszió stb.). Ezenkívül még nem tisztázott, hogy lehetséges-e teljesen leállítani a gyógyszereket a citogenetikai hatás elérése után. A csontvelő-allotranszplantáció szintén drága kezelés, és számos súlyos szövődménnyel is jár. Az allogén csontvelő-transzplantáció azonban jelenleg az egyetlen módszer a krónikus mielogén leukémia* kezelésére, amelynek segítségével biológiai gyógymód érhető el a kóros sejtek klónjának eltávolításával.

Számos tanulmány hasonlította össze az allotranszplantáció, a kemoterápia és az autológ csontvelő-transzplantáció hatékonyságát. A legtöbb vizsgálatban a csontvelő-transzplantációra való randomizálást a HLA-azonos donor elérhetősége határozta meg. Ilyen donor hiányában a betegek kemoterápiát vagy autológ csontvelő-transzplantációt kaptak. Az akut limfoblasztos leukémia remissziójának I. stádiumában lévő kezelési eredmények prospektív, nagyszabású vizsgálatában a csontvelő allotranszplantációja utáni ötéves relapszusmentes túlélés valószínűsége nem különbözött a kemoterápiában vagy autológ csontvelő-transzplantációban részesülő betegekétől. A kezelési eredmények diszkrimináns elemzése azonban, figyelembe véve a prognosztikai tényezőket (Rh-pozitív akut limfoblasztos leukémia, 35 év feletti életkor, a diagnózis felállításakor mért leukocitózis szint és a remisszió eléréséhez szükséges idő), szignifikáns különbségeket mutatott az ötéves túlélésben az allogén (44%) vagy autológ (20%) csontvelő-transzplantációban részesült betegek és a kemoterápiában részesülő betegek (20%) között.

N. Chao és munkatársai (1991) munkájában az akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegeknél a remisszió I. fázisában a csontvelő-allotranszplantáció elvégzésének kritériumai a betegség kezdetén fennálló leukocitózis és extramedulláris elváltozások voltak - t (9, 22), t (4, 11), t (8,14), 30 év feletti életkor, valamint a kemoterápia indukciós kúrájának első fázisa utáni remisszió hiánya. A betegek többségénél a remisszió elérése utáni első 4 hónapban csontvelő-allotranszplantációt végeztek. Közel kilenc éves átlagos megfigyelési időszak mellett a transzplantáció utáni relapszusmentes túlélés 61% volt, 10%-os relapszussal.

Így az allogén csontvelő-transzplantáció meglehetősen hatékony módszer a vérrendszer daganatos betegségeinek kezelésére. Különböző szerzők szerint a csontvelő-transzplantáción átesett hemoblasztózisos betegek hosszú távú túlélése a kockázati csoporttól függően 29-67%. Ez a fajta terápia nemcsak erős citosztatikus (radiomimetikus) hatással van a tumorsejtekre, hanem egy "graft versus leukémia" reakció kialakulását is okozza, amely a reziduális tumorklón immunológiai elmozdulásának még mindig tisztázatlan mechanizmusán alapul. Az utóbbi években ez a jelenség vezető szerepet kapott a csontvelő-transzplantáció daganatellenes hatásának biztosításában.

Egyes tanulmányok eredményei azt mutatják, hogy a csontvelő allotranszplantáció javulást eredményezhet még azokban az esetekben is, amikor kemoterápiával nem lehet remissziót indukálni. A. Zander és munkatársai (1988) különösen pozitív kezelési eredményekről számoltak be kilenc akut myeloid leukémiás beteg közül háromnál, akik sikertelen remisszió indukció után csontvelő allotranszplantáción estek át. Meg kell jegyezni, hogy az akut myeloid leukémia esetén végzett csontvelő allotranszplantációval kapcsolatos hozzáállás az elmúlt években jelentősen megváltozott. Ez a kezelési módszer, amelyet korábban csak refrakter leukémiában szenvedő betegeknél alkalmaztak, az akut myeloid leukémia teljes remissziójának intenzív konszolidációjának területére lépett. Az 1980-as évek eleje óta minden publikált klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a csontvelő allotranszplantáció a leghatékonyabb terápia az I. remisszióban lévő akut myeloid leukémiás betegek számára (feltéve, hogy HLA-azonos rokon donor van, és nincsenek ellenjavallatok a csontvelő-transzplantációra). Különböző szerzők szerint a recipienseknél az öt évnél hosszabb csontvelő allotranszplantáció után megfigyelt relapszusmentes túlélés 46-62%, az össztúlélés meghaladja az 50%-ot, és a relapszus aránya nem éri el a 18%-ot.

A csontvelő-allotranszplantáció alkalmazása a leukémia teljes klinikai képében továbbra is problematikus kérdés. A csontvelő-allotranszplantáció prognosztikai tényezőinek felkutatására irányuló többváltozós elemzés az akcelerációs fázisban magában foglalta a beteg életkorát, a betegség időtartamát, a korábbi kemoterápia típusát, a leukocitózis jelenlétét a betegség kezdetén, a lép méretét a diagnózis felállításakor és a csontvelő-transzplantáció előtt, a donor és a recipiens nemét, a kondicionáló kezeléseket, valamint a Ph-kromoszóma és egyéb citogenetikai rendellenességek jelenlétét. Megállapították, hogy a túlélés növekedéséhez és a nem relapszusos mortalitás csökkenéséhez hozzájáruló tényezők a recipiens fiatal életkora (legfeljebb 37 év) és az akcelerációs fázisra jellemző hematológiai elváltozások hiánya (a diagnózist ebben az esetben további citogenetikai változások alapján állították fel).

A leukémia, az aplasztikus anémia és számos más súlyos vérbetegség csontvelő-transzplantációval történő kezelésének felhalmozott tapasztalata azt bizonyítja, hogy az allogén csontvelő-transzplantáció sok esetben radikális gyógyulást tesz lehetővé. Ugyanakkor a klinikai transzplantáció a HLA-azonos csontvelő-donor kiválasztásának összetett problémájával néz szembe. A relapszusos leukémia adoptív immunterápiájának is vannak korlátai, ami a csontvelő-donor limfocita-transzfúziók változó hatékonyságában nyilvánul meg, a leukémiás sejtek jellemzőitől függően.

Ezenkívül a leukémiás sejtek eltérő érzékenységet mutatnak a citokinek, például a tumor nekrózis faktor, az interferonok és az IL-12 citotoxikus hatásaival szemben. Ezenkívül a citokinszintézist kódoló gének in vivo átvitelét jelenleg főként elméletileg vizsgálják. A hemoblasztózisok citokin alapú terápiájának területén továbbra is problematikusak a gén degradációval és csomagolásával szembeni rezisztenciájának kérdései, amelyek lehetővé teszik a célsejt szelektív elérését, a genomba való integrálódását és a fehérjetermék expresszióját, miközben biztosítják a biztonságot a test más sejtjei számára. Jelenleg fejlesztés alatt állnak a terápiás gén szabályozott expressziójának módszerei, különösen a génbevitel ligandumok segítségével a célsejt felszínén található bizonyos egyedi receptorokhoz, valamint a vektorok specifikus védelmét az inaktivációtól az emberi vérplazmában. Olyan retrovirális vektor konstrukciókat hoznak létre, amelyek stabilak a vérben, szövetspecifikusak és szelektíven transzdukálják az osztódó vagy nem osztódó sejteket.

Az allogén csontvelő-transzplantáció fő problémája mégis a HLA-kompatibilis donorok hiánya. Annak ellenére, hogy Európában, Amerikában és Ázsiában régóta léteznek vérképző sejtek donorainak nyilvántartásai, amelyek 2002-ben több mint 7 millió potenciális csontvelő- és köldökzsinórvér-őssejt-donort tartalmaztak, a HLA-kompatibilis vérképző sejtek iránti kérelmeknek, még a vérképzőszervi betegségben szenvedő gyermekek esetében is, csak 30-60%-a tesz ki elégtételt. Ezenkívül, ha ilyen donor áll rendelkezésre az amerikai vagy európai nyilvántartásokban, a donor csontvelő felkutatásának és a transzplantációs központba történő szállításának költségei 25 000 és 50 000 amerikai dollár között mozognak.

Az alacsony intenzitású hemo- és immunszuppresszió (alacsony dózisú kondicionálás) utáni csontvelő-transzplantációt világszerte széles körben alkalmazzák különféle betegségek kezelésében, a hemoblasztózisoktól a szisztémás kötőszöveti betegségekig. Az optimális kondicionáló kezelés kiválasztásának problémája azonban még nem oldódott meg. Az immunszuppresszánsok, kemoterápiás gyógyszerek és alacsony dózisú sugárkezelések különböző kombinációinak alkalmazása ellenére továbbra is nyitott kérdés, hogy miként lehet elérni az alacsony toxicitás és az immunszuppresszió együttes hatását, amely elegendő a graft beágyazódásának biztosításához.

Így a csontvelő allotranszplantáció jelenleg a hemoblasztózisok kezelésének leghatékonyabb módszere, ami nemcsak a transzplantáció előtti kondicionálás intenzív daganatellenes hatásának, hanem a „graft versus leukémia” erős immunhatásának is köszönhető. Számos kutatóközpont továbbra is vizsgálja az allogén csontvelő-recipiensek relapszusmentes túlélésének meghosszabbítására szolgáló módszereket. A betegek kiválasztásának, a csontvelő-transzplantáció időzítésének, a monitorozásnak és az optimális kezelési rendnek a problémáit tárgyalják minimális reziduális betegség esetén, amely a leukémia transzplantáció utáni relapszusának oka. A csontvelő-transzplantáció számos nem onkológiai vérképzőszervi betegség és néhány veleszületett betegség, valamint a csontvelő akut sugárkárosodásának kezelési gyakorlatának részévé vált. A csontvelő-transzplantáció gyakran radikális hatást fejt ki az aplasztikus anémia és más mieloszuppresszív állapotok kezelésében. Európában és Amerikában nyilvántartásokat hoztak létre a HLA-típusú donorokról, akik önkéntesen adományozzák csontvelőjüket a vérképző szövet pótlására és/vagy helyreállítására szoruló betegek kezelésére. A potenciális csontvelődonorok nagy száma ellenére azonban alkalmazása korlátozott a donorok körében a citomegalovírus-fertőzés jelentős előfordulása, a megfelelő donor keresésének hossza (átlagosan 135 nap) és a magas anyagi költségek miatt. Ezenkívül egyes etnikai kisebbségek esetében a HLA-azonos csontvelő-donor kiválasztásának valószínűsége mindössze 40-60%. A klinikákon évente mintegy 2800, újonnan diagnosztizált akut leukémiával rendelkező gyermeket regisztrálnak, akiknek 30-60%-a csontvelő-átültetésre szorul. Immunológiailag kompatibilis donort azonban csak az ilyen betegek egyharmadának találnak. A rokon csontvelőt kapott betegeknél továbbra is magas a súlyos graft-versus-host betegség előfordulása, míg a nem rokon transzplantációkban ez a szövődmény a betegek 60-90%-ánál figyelhető meg.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]