A cikk orvosi szakértője
Új kiadványok
Demencia az Alzheimer-kórban - kezelés
Utolsó ellenőrzés: 06.07.2025
Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.
Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.
Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.
Takrin
A takrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin) volt az első kolinészteráz-gátló, amelyet Alzheimer-kór kezelésére engedélyeztek. Ez egy központilag ható, nem kompetitív, reverzibilis acetilkolinészteráz-gátló. Bár a gyógyszert 1945-ben szintetizálták, az acetilkolinészteráz gátló képességét csak 1953-ban ismerték fel. A takrin egyes Alzheimer-kóros betegeknél lassítja a tünetek progresszióját, de a terápiás dózis eléréséhez több hónapos titrálásra van szükség. A takrin alkalmazását Alzheimer-kórban korlátozza a napi négyszeri adagolás és a szérum gyógyszerszintjének gyakori ellenőrzésének szükségessége, valamint a májkárosodás és a gyomor-bélrendszeri mellékhatások kockázata.
Farmakokinetika
A takrin jól felszívódik a bélből, de biohasznosulása 30-40%-kal csökkenhet, ha étellel együtt veszik be. A gyógyszer plazmakoncentrációja a szájon át történő bevétel után 1-2 órával éri el a csúcspontját. Az egyensúlyi koncentráció a rendszeres adagolás megkezdése után 24-36 óra múlva alakul ki. A takrin eloszlási térfogata 300 l/kg, felezési ideje 2-3 óra. A gyógyszer a májban metabolizálódik a CYP1A2 HCYP2D6 izoenzimek segítségével. Hidroxileződik és konjugálódik, 1-hidroxitakrinná alakul. Mivel a vesék csak nagyon kis mennyiségű takrint választanak ki, károsodott vesefunkciójú betegeknél nincs szükség dózismódosításra.
Farmakodinamika
A takrin farmakológiai hatása alapján feltételezhető, hogy terápiás hatása az acetilkolin koncentrációjának növekedésével jár az agyban. A takrin plazmakoncentrációja és a gyógyszer bevett dózisa közötti összefüggés nem lineáris. A takrin plazmakoncentrációja kétszer olyan magas nőknél, mint férfiaknál, valószínűleg az alacsonyabb CYP1A2 aktivitás miatt. Mivel a dohányfüst összetevői indukálják a CYP1A2-t, a dohányosok szérum takrinszintje egyharmaddal alacsonyabb, mint a nemdohányzóknál. A takrin clearance-ét az életkor nem befolyásolja.
Klinikai vizsgálatok
Figyelemre méltó a takrin Alzheimer-kórban való hatékonyságát értékelő különféle klinikai vizsgálatok módszertani megalapozottságában mutatkozó jelentős eltérés. Az első vizsgálatok ígéretes eredményeket mutattak, de nem voltak kontrolláltak. Az 1980-as években végzett későbbi vizsgálatok eredményei vegyesek voltak a módszertani hibák, többek között a nem megfelelő dózisok vagy a kezelés elégtelen időtartama miatt. Csak miután két jól megtervezett 12 és 30 hetes vizsgálat igazolta a takrin hatékonyságát, engedélyezték a gyógyszer alkalmazását.
A gyógyszer használatával kapcsolatos problémák
A terápiás hatás eléréséhez a takrin napi adagjának legalább 80 mg-nak, és általában több mint 120 mg-nak kell lennie. A napi 120 mg-os adag eléréséhez szükséges minimális titrálási időszaknak legalább 12 hétnek kell lennie. Ha gyomor-bélrendszeri mellékhatások vagy megnövekedett transzamináz-aktivitás jelentkezik, a titrálási időszak meghosszabbítható. A takrin szedését abba kell hagyni, ha a máj transzamináz-aktivitása ötszörösére meghaladja a normálérték felső határát. A gyógyszer azonban a transzamináz-szintek normalizálódása után újra elkezdhető, mivel ebben az esetben a betegek jelentős része lassabb titrálással a kezdeti adagnál magasabb dózist érhet el. A klinikai vizsgálatok során nem észleltek hepatitisz miatti halálos kimenetelt. A takrint óvatosan kell alkalmazni szupraventrikuláris szívritmuszavarok és gyomorfekély esetén, mivel a gyógyszer fokozza a paraszimpatikus aktivitást.
Mellékhatások
A takrin leggyakrabban gyomor-bél traktusbeli mellékhatásokat okoz. Ezek közé tartozik a diszpepszia, hányinger, hányás, hasmenés, étvágytalanság és hasi fájdalom. A gyógyszer szedése során rendszeresen ellenőrizni kell a transzaminázok aktivitását a májpatológia időben történő felismerése érdekében, de ez gyakran tünetmentes marad. Bár a takrint szedő betegeknél számos mellékhatás gyakorisága hasonló volt a placebót szedő kontrollcsoportban megfigyelt gyakorisághoz, a vizsgálatból való kilépés szignifikánsan gyakrabban fordult elő a tesztgyógyszert kapó csoportban.
Gyógyszerkölcsönhatások
Amikor a takrint teofillinnel vagy cimetidinnel kombinálják, mindkét gyógyszer szérumkoncentrációja megnő, mivel a CYP1A2 enzim metabolizálja őket. A takrin gátolja a butilkolinészteráz aktivitását, amely enzim biztosítja a szukcinilkolin lebontását, aminek következtében az izomrelaxánsok hatása meghosszabbodhat.
[ 4 ]
Adagolás
A takrin csak alapos fizikális vizsgálat és a máj transzamináz aktivitásának meghatározása után írható fel. A kezelést napi 4-szer 10 mg-os dózissal kezdik, majd 6 hetente 10 mg-mal emelik napi 4-szer 40 mg-os dózisra. A titrálást korlátozhatják a gyomor-bélrendszeri mellékhatások, az emelkedett transzaminázszint vagy egyéb mellékhatások. A tolerálhatóság javítható a gyógyszer étkezés közbeni bevételével, de a biohasznosulás 30-40%-kal csökken. Ha a transzaminázszint emelkedik, az adagot nem szabad újra emelni, és dóziscsökkentésre lehet szükség. Ha a takrin szedését 4 hétnél hosszabb időre abbahagyják, a kezelést napi 4-szer 10 mg-os dózissal kell folytatni.
Májmonitorozás és ismételt alkalmazás
Ha a beteg jól tolerálja a takrint, és a máj transzaminázszintje nem emelkedik jelentősen (az alanin-aminotranszferáz (ALT) szintje nem haladja meg a normálérték felső határát több mint kétszeresével), akkor ajánlott az ALT-aktivitást 16 héten keresztül kéthetente egyszer, majd 2 hónapon keresztül havonta egyszer, végül pedig háromhavonta egyszer ellenőrizni. Ha az ALT-szint 2-3-szorosan meghaladja a normálérték felső határát, akkor ezt a vizsgálatot hetente ajánlott elvégezni. Ha az ALT-szint 3-5-szörösen meghaladja a normálérték felső határát, akkor a takrin adagját napi 40 mg-ra kell csökkenteni, és az enzimaktivitást hetente ellenőrizni kell. Amikor az ALT-szint normalizálódik, a dózis titrálása folytatható, míg a transzamináz aktivitást kéthetente egyszer kell meghatározni. Ha az ALT-szint 5-szörösen meghaladja a normálérték felső határát, a gyógyszer szedését abba kell hagyni, és folytatni kell a toxikus hepatitisz esetleges jeleinek monitorozását. Ha sárgaság (általában 3 mg/dl feletti összbilirubinszinttel) vagy túlérzékenységi tünetek (pl. láz) jelentkeznek, a takrin-kezelést véglegesen abba kell hagyni, további újrakezdés nélkül. A takrin májkárosító hatásának vizsgálatában a betegek 88%-a tudta újrakezdeni a gyógyszerrel történő kezelést, és az esetek 72%-ában magasabb dózist értek el, mint amelynél a gyógyszer adagolását abba kellett hagyni.
A takrin-kezelés újraindításakor a szérum enzimszinteket hetente kell mérni. Miután a transzamináz-aktivitás normalizálódott, a takrin-kezelést napi négyszer 10 mg-os dózisban lehet folytatni. 6 hét elteltével az adag emelhető, ha nincsenek súlyos mellékhatások, és a transzamináz-szint nem haladja meg a normálérték felső határának háromszorosát vagy annál többszörösét. Miután a transzamináz-szint normalizálódott, a kezelés akkor is folytatható, ha az ALT-szint a normálérték felső határának legfeljebb 10-szerese volt. Azonban takrinnal szembeni túlérzékenység esetén, amely eozinofília vagy granulomatózus hepatitisz formájában jelentkezik, a gyógyszer ismételt alkalmazása nem megengedett.
A takrin terápiás hatása
A takrin meghosszabbíthatja az Alzheimer-kóros betegek túlélését, és csökkentheti az intézményi kezelés szükségességét. Egy 30 hetes, takrinnal végzett klinikai vizsgálatban a 663 beteg 90%-ának kétéves követése azt mutatta, hogy azoknál, akik napi 80 mg-nál több takrint szedtek, kisebb valószínűséggel haltak meg vagy kerültek intézményi kezelésre, mint azoknál, akik alacsonyabb gyógyszerdózist szedtek (esélyhányados > 2,7). Bár a kontrollcsoport hiánya megnehezíti az eredmények általánosítását, a dózis-válasz összefüggés ígéretessé teszi őket.
Donenesil
A donepezil-hidroklorid (2,3-dihidro-5,6-demetoxi-2[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-indén-1-monohidroklorid) a második acetilkolinészteráz-gátló, amelyet az Egyesült Államokban Alzheimer-kór kezelésére engedélyeztek. A takrinnal szembeni előnyei közé tartozik a napi egyszeri adagolás lehetősége, a jelentős májkárosodás hiánya, valamint a szérum enzimaktivitásának rendszeres monitorozásának szükségessége. Ezenkívül nincs szükség hosszas dózistitrálásra, és a kezelés terápiás dózisban azonnal megkezdhető. In vitro a donepezil viszonylag szelektíven blokkolja az acetilkolinészterázt, és kisebb hatással van a butilkolinészterázra.
Farmakokinetika
Szájon át történő bevétel esetén a donepezil biohasznosulása eléri a 100%-ot, és az ételbevitel nem befolyásolja. A gyógyszer plazmakoncentrációja orális adagolás után 3-4 órával éri el a csúcspontját, 12 l/kg állandósult eloszlási térfogattal. A donepezil 96%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, főként albuminhoz (75%) és savas alfa1-glikoproteinhez (21%). Az állandósult plazmaszint 15 nap után érhető el, míg a donepezil koncentrációjának 4-7-szeres növekedése lehetséges. A felezési idő 70 óra. A donepezilt a májban metabolizálja a CYP3D4 és CYP2D6 enzimek, és glükuronidáción megy keresztül. Ennek eredményeként két aktív metabolit, két inaktív metabolit és számos kis metabolit képződik - mindegyik a vizelettel ürül ki. A gyártó szerint májbetegségekben (pl. nem progresszív alkoholos cirrózis) a gyógyszer májclearance-e 20%-kal csökken az egészséges egyénekhez képest. Vesebetegségekben a donepezil clearance-e nem változik.
Farmakodinamika
A donepezil az acetilkolin hidrolízisének nem kompetitív, reverzibilis inhibitora. Így főként a neurotranszmitter agyi szinaptikus koncentrációját növeli. A donepezil az acetilkolinészteráz aktívabb inhibitora, mint a takrin, és 1250-szer hatékonyabb az acetilkolinészteráz blokkolásában, mint a butilkolinészteráz. Lineáris összefüggés van az orális dózis (1-10 mg/nap) és a gyógyszer plazmakoncentrációja között.
Klinikai vizsgálatok
Az Alzheimer-kór tünetei progressziójának lassításában való hatékonyságát számos klinikai vizsgálatban igazolták. Egy 12 hetes, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben valószínűsíthetően Alzheimer-kór diagnózisával rendelkező betegeket vizsgáltak, a donepezil 5 mg/nap dózisa szignifikáns javulást okozott az ADAS-Cog (Alzheimer-kór értékelő skála/kognitív alskála) skálán a placebóhoz képest. Alacsonyabb dózisok (napi 1 mg és 3 mg) esetén nem figyeltek meg szignifikáns hatást. Egy másik 12 hetes, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a donepezil 5 mg és 10 mg dózisa szignifikáns javulást okozott az ADAS-Cog skálán a placebóhoz képest. Az 5 mg-os és 10 mg-os csoportok közötti különbségek nem voltak statisztikailag szignifikánsak. A 3 hetes kimosási időszak utáni kontrollvizsgálaton a donepezil nem mutatott terápiás hatást. A 12. hét végére a donepezilt szedő betegek statisztikailag szignifikáns (a placebo csoporthoz képest) javulást mutattak a CIВIC-Plus skálán is, amely lehetővé teszi az orvos klinikai benyomásának felmérését a beteggel és gondozójával folytatott beszélgetés eredményei alapján.
A donepezil hatékonyságát egy 30 hetes vizsgálatban is igazolták, amelyben a betegek állapotát ADAS és CIВIC-Plus skálák segítségével értékelték. A vizsgálat első 24 hete aktív kezelést foglalt magában, és a kettős vak, placebo-kontrollos elv szerint szerveződött; az utolsó 6 hét egy vak, placebo-kontrollos elv szerint szervezett kimosási időszak volt. A betegeket véletlenszerűen három csoportba osztották, amelyek közül az egyik napi 5 mg-os, a másik napi 10 mg-os (egy hét 5 mg-os szedés után), a harmadik pedig placebót kapott. A 24 hét végére statisztikailag szignifikáns (a placebóhoz képest) javulást figyeltek meg az ADAS-Cog és a CIВIC-Plus skálák szerint mindkét donepezilt szedő betegcsoportban. Nem volt szignifikáns különbség az 5 mg-os és a 10 mg-os donepezilt szedő betegek között. A 6 hetes vak kimosási időszak végére azonban nem volt szignifikáns különbség az ADAS-Cog tekintetében a donepezilt és a placebót szedő betegek között. Ez arra utal, hogy a donepezil nem befolyásolja a betegség lefolyását. A takrin és a donepezil közötti közvetlen összehasonlító vizsgálatokat nem végezték, de a donepezil esetében az ADAS-Cog javulásának legnagyobb mértéke alacsonyabb volt, mint a takrin esetében.
A gyógyszer használatával kapcsolatos problémák
A donepezilnek nincs májkárosító hatása. Mivel a donepezil fokozza a paraszimpatikus rendszer aktivitását, óvatosan kell eljárni a gyógyszer felírásakor szupraventrikuláris szívritmuszavarban, beleértve a sick sinus szindrómát is, szenvedő betegeknek. A paraszimpatikus hatás miatt a donepezil gyomor-bélrendszeri diszfunkciót okozhat és növelheti a gyomornedv savasságát. A donepezil-kezelés során a nem szteroid gyulladáscsökkentőket (NSAID) szedő és peptikus fekélybetegségben szenvedő betegeket szorosan ellenőrizni kell a gyomor-bélrendszeri vérzés kockázata miatt. Napi 10 mg bevétele esetén a hányinger, hasmenés és hányás gyakrabban fordul elő, mint napi 5 mg bevétele esetén.
Mellékhatások
A donepezil leggyakoribb mellékhatásai közé tartozik a hasmenés, hányinger, álmatlanság, hányás, görcsök, fáradtság és étvágytalanság (9.6. táblázat). Ezek általában enyhék és a kezelés folytatásával megszűnnek. A mellékhatások gyakoribbak nőknél és időseknél. A hányinger, a hasmenés és a hányás a donepezil leggyakoribb mellékhatásai, amelyek a kezelés abbahagyásához vezetnek. Az egyik idézett vizsgálatban a napi 10 mg-ot szedő betegek (egy hétnyi napi 5 mg szedése után) nagyobb valószínűséggel hagyták abba a kezelést, mint a napi 5 mg-ot szedők. A vizsgálat nyílt fázisában, amikor a dózist 6 hét után napi 10 mg-ra emelték, ezek a mellékhatások kevésbé voltak gyakoriak, mint a gyorsabb titrálás esetén; előfordulási gyakoriságuk megegyezett a napi 5 mg-ot szedő betegekével.
Gyógyszerkölcsönhatások
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a bevitt gyógyszer jelentős része kötődik a plazmafehérjékhez, és kiszoríthatja a többi gyógyszert (furoszemid, warfarin, digoxin) a fehérjekötőhelyükről. Azonban továbbra sem tisztázott, hogy ennek a jelenségnek van-e klinikai jelentősége. Ez a kérdés nagyon fontos, mivel sok Alzheimer-kóros beteg egyszerre több gyógyszert szed. Bár a gyártó arról számol be, hogy a donepezil albuminhoz való kötődését nem befolyásolja a furoszemid, a warfarin vagy a digoxin, továbbra sem világos, hogy a donepezil hatása hogyan változik táplálkozási hiányban vagy kachexiában szenvedő betegeknél. A gyártó azt is jelenti, hogy a donepezilnek nincs jelentős farmakokinetikai hatása a warfarin, a teofillin, a cimetidin és a digoxin hatására, bár ezt megerősítő adatokat nem szolgáltatnak. A butilkolinészteráz blokkolása miatt a szukcinilkolin hatása fokozódhat. A CYP2D6 vagy CYP3A4 enzimeket gátló gyógyszerek gátolhatják a donepezil metabolizmusát, ami mindkét vegyület szérumszintjének emelkedéséhez vezethet. Ezzel szemben a CYP2D6 vagy CYP3A4 induktorai fokozhatják a donepezil eliminációját.
Adagolás és alkalmazás
A donepezil 5 mg és 10 mg donepezil-hidrokloridot tartalmazó tabletták formájában kapható. A kezelést napi egyszeri 5 mg-os dózissal ajánlott kezdeni. A csúcs gyógyszerkoncentrációk idején jelentkező mellékhatások minimalizálása érdekében a gyógyszert általában este kell bevenni, a plazma csúcskoncentrációja pedig alvás közben alakul ki. A klinikai vizsgálatok eredményei nem teszik lehetővé a végleges válaszadást arra vonatkozóan, hogy célszerű-e a donepezil adagját napi 5 mg-ról 10 mg-ra emelni. Bár e két adag hatékonyságában nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget, a 10 mg/nap adag hatékonysága az 5 mg/nap adaghoz képest nagyobb tendenciát mutatott. A betegnek és az orvosnak közösen kell eldöntenie, hogy célszerű-e az adagot 10 mg/napra emelni. A felezési idő 70 óra, de ezt a mutatót fiataloknál határozták meg, és hasonló vizsgálatokat időseknél nem végeztek. Mivel az idős betegek farmakokinetikai és farmakodinámiás változásai a gyógyszer felezési idejének növekedéséhez vezethetnek, ebben a korcsoportban a betegeknél előnyösebb az 5 mg/nap adag alkalmazása. A tapasztalat azt mutatja, hogy a napi 5 mg-ról 10 mg-ra történő dózisnövelést legkorábban 4-6 hét elteltével kell elvégezni, gondosan figyelemmel kísérve a terápiás hatást és a lehetséges mellékhatásokat.
[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]
Galantamin
Versenyképes, reverzibilis acetilkolinészteráz-gátló, amely nem befolyásolja a butirilkolinészterázt. Ezenkívül az allosztérikus hatás miatt képes növelni a nikotin típusú kolinerg receptorok érzékenységét. Az Egyesült Államokban és Európában végzett multicentrikus vizsgálatok kimutatták, hogy a gyógyszer napi 16 mg és 24 mg dózisban javítja az ADAS-pontszámokat, amelyek tükrözik a beszéd, a memória és a motoros funkciók állapotát. Mellékhatásokat a napi 16 mg-ot szedő betegek 13%-ánál, illetve a napi 24 mg-ot szedő betegek 17%-ánál figyeltek meg. Jelenleg a gyógyszer Alzheimer-kórban történő alkalmazását az FDA jóváhagyta.
[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]
Rivasztigmin
Egy „pszeudo-ireverzibilis” karbamát kolinészteráz-gátló, szelektív hatással a hippocampusra és az agykéregre. Egy 26 hetes, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a gyógyszer hatékonyabbnak bizonyult a placebónál, jótékony hatással volt a memóriára és más kognitív funkciókra, valamint a beteg napi tevékenységeire. A nagyobb dózisok (6-12 mg/nap) jelentősebb hatást mutattak, mint az alacsonyabb dózisok (1-4 mg). Ez utóbbiak hatékonysága egy vizsgálatban nem különbözött a placebótól. A kezelést általában napi kétszer 1,5 mg-os dózissal kezdik, majd a hatás figyelembevételével fokozatosan emelhető napi kétszer 3 mg-ra, napi kétszer 4,5 mg-ra, napi kétszer 6 mg-ra. Az adagemelések közötti időnek legalább 2-4 hétnek kell lennie. Mellékhatások (beleértve a fogyást is) a gyógyszer nagy dózisait szedő betegek körülbelül felénél fordulnak elő, és az esetek 25%-ában a kezelés abbahagyását igénylik.
A memantin egy amantadin-származék, alacsony affinitású, nem kompetitív NMDA-receptor antagonista és a glutamáterg transzmisszió modulátora. Kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatok kimutatták, hogy közepesen súlyos vagy súlyos demenciában szenvedő Alzheimer-kóros betegeknél a memantin-kezelés lelassítja a kognitív károsodás progresszióját, növeli a motivációt, a motoros aktivitást és az önállóságot a mindennapi életben, valamint csökkenti a gondozók terheit. A memantin kezdeti adagja 5 mg/nap, amelyet egy hét után 10 mg/napra, majd 2-3 hét után 20 mg/napra emelnek, ha a hatás nem kielégítő. Ezt követően szükség esetén az adag 30 mg/napra emelhető.
Kísérleti farmakológiai megközelítések az Alzheimer-kór kezelésében
[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]
Kolinészteráz-gátlók
A fizosztigmin egy rövid hatású, reverzibilis kolinészteráz-gátló, amely gyakori adagolást igényel. Alkalmazását korlátozzák a gyakori perifériás kolinerg hatások, például a hányinger és a hányás. Kifejlesztették a fizosztigmin hosszú hatású, orális készítményét, amely a III. fázisú klinikai vizsgálatokban hatékonynak bizonyult, de a gyakori mellékhatások miatt már nem használják.
Az eptastigmin a fizosztigmin (heptilfizosztigmin) egy hosszú hatástartamú formája, amely némi előnyt mutatott az Alzheimer-kórban, bár a dózis-válasz görbe fordított U alakú volt. A gyakori gyomor-bélrendszeri mellékhatások és egy jelentett agranulocitózis eset miatt a gyógyszer alkalmazása Alzheimer-kórban nem ajánlott.
A metrifonát egy irreverzibilis acetilkolinészteráz-gátló, kémiai szerkezetében hasonló a mérges gázokhoz. A metrifonát sokkal nagyobb mértékben blokkolja az acetilkolinészterázt, mint a butilkolinészteráz. Jelenleg a schistosomiasis kezelésére használják. In vivo a gyógyszer diklórfosszá, egy hosszú hatású szerves kolinészteráz-gátlóvá alakul. Az állatkísérletek és a korai klinikai vizsgálatok ígéretes eredményeket mutattak, de a toxicitás miatt a gyógyszer jelenleg nem engedélyezett Alzheimer-kór kezelésére.
Muszkarin receptor agonisták
A mai napig ötféle muszkarinreceptort (M1–M5) azonosítottak, amelyek részt vesznek a kognitív és testtartási funkciók szabályozásában. Ezek a receptorok G-proteinhez kapcsoltak, és az agyban, valamint a vegetatív idegrendszerben találhatók. Az M1 receptorok leggyakrabban az agy memória és tanulásért felelős területein találhatók, és az Alzheimer-kór progressziója nem befolyásolja őket. Az M4 receptorok különösen érdekesek, mivel sűrűségük az agykéregben megnő Alzheimer-kór esetén. Szisztémás alkalmazás esetén a muszkarinreceptor-agonisták nem képesek utánozni a receptorok normál pulzusstimulációját, ami valószínűleg az oka csökkent érzékenységüknek (deszenzitizáció). Egyes adatok szerint azonban a receptorok tónusos stimulációja fontos lehet a figyelem és az ébrenlét fenntartásának folyamataiban. A muszkarinreceptor-agonistákkal végzett klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy pozitív hatással lehetnek. Lehetséges, hogy ezek a gyógyszerek a betegség késői szakaszában, amikor a preszinaptikus kolinerg neuronok száma jelentősen csökken, vagy kolinészteráz-gátlókkal kombinálva lehetnek hasznosabbak.
Milamelin. A muszkarin receptorok nem specifikus parciális agonistája, amely laboratóriumi modellben javítja a kognitív funkciókat. A gyógyszert mind az egészséges emberek, mind az Alzheimer-kóros betegek jól tolerálják. Bár a központi kolinerg rendszerek stimulálásához szükséges milamelin dózis alacsonyabb, mint az a dózis, amely biztosítja a perifériás kolinerg rendszer aktiválódását, a gyógyszer alkalmazása során mellékhatások, például hányinger, hányás és fájdalmas hasi görcsök jelentkezhetnek. Jelenleg folyamatban van egy multicentrikus vizsgálat a milamelin Alzheimer-kórban való alkalmazásáról.
Xanomelin. Az M1 és M4 receptorok részleges agonistája. A vizsgálatok általában kielégítő tolerálhatóságot mutattak ki a gyógyszerrel szemben, de egyes esetekben a gyógyszer szedését abba kellett hagyni a gyomor-bél traktusból származó mellékhatások és az artériás hipotenzió miatt. Egy III. fázisú vizsgálat a xanomelin bizonyos pozitív hatását mutatta ki a "nem kognitív" tünetekre. A gyógyszer transzdermális formáját is vizsgálták.
Nikotin
A nikotinreceptorok a kognitív funkciókban is fontos szerepet játszanak. A preszinaptikus receptorokhoz kötődve a nikotin elősegíti az acetilkolin és más, a tanulásban és az emlékezésben részt vevő neurotranszmitterek felszabadulását. Ennek alapján feltételezhető, hogy a nikotinreceptor-agonisták hatékonyak lehetnek az Alzheimer-kórban.
Patomorfológiai vizsgálatok és funkcionális neuroképalkotás kimutatták az Alzheimer-kóros betegek nikotinreceptorainak számának csökkenését. Amikor Alzheimer-kóros betegeknek nikotint írnak fel, a behatolási hibák száma csökken. Nikotinnal történő kezelés esetén megfigyelhető az affektív állapotra gyakorolt mellékhatása. A nikotin transzdermálisan vagy intravénásan adható be. Feltételezhető, hogy a betegség előrehaladtával a nikotin hatékonysága csökkenni fog - párhuzamosan a nikotinreceptorok számának és érzékenységének csökkenésével.
Az idegsejtek pusztulásának mechanizmusai. Az Alzheimer-kór kezelésének kilátásai olyan gyógyszerek fejlesztéséhez kapcsolódnak, amelyek befolyásolhatják az idegsejtek károsodásának és pusztulásának mechanizmusait.
Egyéb, a glutamát átvitelét befolyásoló ágensek
Amint említettük, a fokozott glutamáterg transzmisszió elősegítheti az apoptózist és a sejthalált. Emiatt az aniracetám és az ampakinok hasznosak lehetnek Alzheimer-kórban.
Az aniracetam egy pirrolidin-származék, amely a metabotrop és AMPA-érzékeny glutamát receptorokra hat. Ezen receptorok pozitív modulációja elősegítheti a kolinerg transzmissziót. Laboratóriumi állatokban és kísérletileg kiváltott kognitív károsodásban szenvedő emberekben az aniracetam javította a teszteredményeket. Az aniracetam kognitív funkciókra gyakorolt pozitív hatását néhány klinikai vizsgálat is kimutatták, de ezeket az eredményeket más szerzők nem erősítették meg. A gyógyszer szedése során zavartságot, fáradtságot, szorongást, nyugtalanságot, álmatlanságot és néhány egyéb mellékhatást figyeltek meg, de ezek nem igényelték a gyógyszer abbahagyását. A gyógyszernek nem volt jelentős hatása a májfunkcióra.
Ampakinok. Az Alzheimer-kóros betegek agyában található glutamát AMPA receptorok számának csökkenése a kalcium homeosztázisának felborulásához és neuronális károsodáshoz vezethet. Az ampakinok növelhetik az AMPA receptorok aktivitását, és elősegíthetik a tanulási és memória folyamatokat a hosszú távú potencírozás fokozásával. Az egészséges felnőtt férfiakon végzett, placebo-kontrollos II. fázisú klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a gyógyszerek képesek javítani az azonnali emlékezést. Jelenleg az ampakin CX-516 biztonságosságát és hatékonyságát vizsgálják.
Oxidatív stresszcsökkentő szerek
A szabad gyökös oxidáció okozhat neuronális károsodást Alzheimer-kórban és más neurodegeneratív betegségekben. Ezenkívül a szabad gyökök közvetíthetik a béta-amiloid toxikus hatását Alzheimer-kórban (Pike, Cotman, 1996). Ennek megfelelően az antioxidáns gyógyszerek hatékonyak lehetnek Alzheimer-kórban.
E-vitamin és szelegilin. Az E-vitamin és a szelegilin antioxidáns hatású. Egy kétéves, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy közepesen súlyos vagy súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél (a Klinikai Demencia Értékelő Skála alapján mérve) az E-vitamin (2000 NE/nap) és a szelegilin (10 mg/nap) önmagukban és kombinációban is késleltetett néhány olyan eseményt, amelyek a hatékonyság értékelésének referenciaértékeiként szolgáltak: halál, idősek otthonába való elhelyezés és az önellátási funkciók elvesztése. A szelegilin és az E-vitamin kombinációjával azonban nem figyeltek meg a hatás fokozódását. Sem a gyógyszer, sem a kombináció nem javította a kognitív funkciókat az alapállapothoz vagy a placebóhoz képest.
Idebenon. Az idebenon kémiailag hasonló az ubikinonhoz, az oxidatív foszforiláció köztes termékéhez. Egy kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban az idebenon napi 360 mg-ig terjedő dózisokban pozitív hatást gyakorolt Alzheimer-kóros betegekre. Az idebenont szedő betegek kedvezőbb ADAS-pontszámokat (beleértve az ADAS-Cog kognitív alskálát is) és magasabb klinikai összbenyomást mutattak 6 és 12 hónapos kezelés után, mint a placebót szedő betegek. Az idebenon III. fázisú klinikai vizsgálatai jelenleg folyamatban vannak az Egyesült Államokban.
A Ginkgo biloba növény kivonatait, amelyek valószínűleg antioxidáns és antikoleszteráz aktivitással rendelkeznek, széles körben tesztelték Alzheimer-kórban. Számos tanulmány kimutatta, hogy mérsékelt pozitív hatással lehetnek egyes kognitív funkciókra, de viszonylag csekély hatással vannak az általános állapotra. További vizsgálatokra van szükség ezen gyógyszerek hatékonyságának vizsgálatához. Kalciumcsatorna-blokkolók. Mivel a kalcium-homeosztázis zavara az idegsejtek károsodásának és pusztulásának egyik mechanizmusa lehet, klinikai vizsgálatokat végeztek kalciumcsatorna-blokkolókkal (kalcium-antagonistákkal) Alzheimer-kórban.
Nimodipin. A nimodipinről kimutatták, hogy javítja a tanulási és memóriafunkciókat emberekben és laboratóriumi állatokban, bár ezeket az eredményeket más szerzők nem erősítették meg. Lehetséges, hogy a neuronok szelektíven érzékenyek a nimodipin adott dózisára, a sejtek optimális kalciumszintjétől függően. Így egy Alzheimer-kóros betegeken végzett vizsgálatban a memóriateljesítmény (de más kognitív funkciók nem) javult, amikor a nimodipint viszonylag alacsony dózisban (90 mg/nap) szedték, míg magasabb dózisban (180 mg/nap) a gyógyszer hatása nem különbözött a placebo hatásától.
Idegnövekedési faktor
Az idegnövekedési faktor (NGF) egy olyan anyag, amely a kolinerg neuronok túléléséhez, regenerációjához és működéséhez szükséges. Az NGF-et a neuronok retrográd irányban szállítják, és az agy elülső bazális régiójában, a hippocampusban és az agykéregben található receptorokhoz kötődik. Ez az acetilkolin szintézisének növekedéséhez vezet az acetilkolin transzferáz, egy olyan enzim fokozott termelése miatt, amely biztosítja ennek a neurotranszmitternek a szintézisét. Az NGF neuroprotektív tulajdonságait főemlősökben, neuronális károsodással végzett kísérletben mutatták ki. Az egyik klinikai vizsgálatban 3 olyan betegnél figyeltek meg agyi véráramlás növekedését, a verbális memória javulását és a nikotinreceptorok sűrűségének növekedését, akik intraventrikulárisan kaptak NGF-et. Úgy tűnik, hogy az NGF szabályozza a nikotinreceptorok állapotát, és képes fokozni a glükóz anyagcserét az agyban. Mivel azonban nem képes áthatolni a vér-agy gáton, klinikai alkalmazása korlátozott. Az olyan anyagok alkalmazása, amelyek áthatolnak a vér-agy gáton és fokozzák az endogén NGF hatását, hatékony lehet Alzheimer-kórban és más neurodegeneratív betegségekben.
Ösztrogének
Az ösztrogének megakadályozhatják az amiloid lerakódását az agyban, és elősegíthetik a kolinerg neuronok túlélését és növekedését. Egy kis, placebo-kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy az 5 hetes 17-P-ösztradiol szedése javította a figyelmet és a verbális memóriát. Az epidemiológiai adatok közvetve megerősítik, hogy az ösztrogének késleltethetik az Alzheimer-kór kialakulását. Egy nagyszámú nőből álló prospektív vizsgálatban, akiknek 12,5%-a szedett ösztrogént hormonpótló terápiaként a menopauza után, megfigyelték, hogy az ösztrogént szedő nőknél később alakult ki Alzheimer-kór, mint azoknél, akik nem szedtek hormonokat. Az Alzheimer-kór kialakulásának relatív kockázata azoknál a nőknél, akik nem szedtek ösztrogént hormonpótló terápiaként, háromszor magasabb volt, mint azoknál, akik ösztrogént hormonpótló terápiaként szedtek, még az etnikai hovatartozás, az iskolai végzettség és az ALOE genotípus figyelembevétele után is. Az ösztrogének pozitív hatásának további megerősítését nyerték egy nyugdíjas nőkön végzett vizsgálatban: megfigyelték, hogy az ösztrogént szedő nőknél alacsonyabb volt az Alzheimer-kór kialakulásának kockázata, mint azoknál, akik nem kaptak hormonpótló terápiát. A pozitív eredmény az alkalmazás időtartamától és az ösztrogén dózisától függött. Alzheimer-kóros nőknél ösztrogének szedése alatt a SPECT adatok szerint a lassú hullámú aktivitás súlyosságának csökkenését figyelték meg az EEG-n, valamint az agyi véráramlás növekedését a motoros kéregben és a bazális frontális kéregben. Alzheimer-kóros nőknél a Mini-Mental State Examination (MMSE) pontszámok az ösztrogénkezelés megkezdése után 3 és 6 héttel emelkedtek. Két nemrégiben végzett kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat azonban nem erősítette meg, hogy az ösztrogén lassítja az Alzheimer-kór progresszióját.
[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]
Kombinált kezelés
Mivel az Alzheimer-kór patogenezise látszólag multifaktoriális, logikusnak tűnik több gyógyszer kombinációjának alkalmazása a kezelésére. Lehetséges, hogy a jövőben kombinált (multimodális) megközelítést fognak alkalmazni az Alzheimer-kór kezelésére, hasonlóan ahhoz, amelyet jelenleg az artériás magas vérnyomás, a szívbetegségek, a rák és az AIDS kezelésében alkalmaznak. Egy 30 hetes takrinnal végzett vizsgálat eredményeinek retrospektív elemzése kimutatta, hogy a funkcionális és kognitív mutatók jelentősebb javulását figyelték meg azoknál a nőknél, akik egyidejűleg ösztrogént szedtek. Bizonyítékok vannak a kolinészteráz-gátlók és a glutamáterg memantin gyógyszer kombinációjának pozitív hatására. Azonban csak a kolinészteráz-gátlók ösztrogénekkel, memantinnal vagy más gyógyszerekkel való kombinációinak prospektív vizsgálata teszi lehetővé számunkra, hogy megállapítsuk hatékonyságukat, és standard terápiaként ajánljuk őket. Két vagy több gyógyszer kombinációja nem mindig vezet fokozott hatáshoz. Például az E-vitamin és a szelegilin vizsgálata kimutatta, hogy mindegyik gyógyszer számos „nem kognitív” mutatóban jobb volt a placebónál, de a gyógyszerek kombinálásakor nem tapasztaltak további előnyt. Az Alzheimer-kór kombinált terápiája nemcsak több gyógyszer kombinálását jelenti, hanem a gyógyszeres terápia és a pszichoszociális beavatkozások kombinációját is az Alzheimer-kórban előforduló kognitív és viselkedési zavarok korrigálása érdekében.