A dyscirkulációs encephalopathia kezelése

A krónikus agyi keringési elégtelenség kezelésének célja a stabilizáció, az agyi ischaemia destruktív folyamatának felfüggesztése, a progresszió ütemének lassítása, a funkciók kompenzációjának sanogenetikus mechanizmusainak aktiválása, mind az elsődleges, mind az ismételt stroke megelőzése, a fő háttérbetegségek és az egyidejű szomatikus folyamatok terápiája.

Az akut módon kialakult (vagy súlyosbodó) krónikus szomatikus betegség kezelése kötelezőnek tekinthető, mivel ennek fényében a krónikus agyi keringési elégtelenség jelenségei jelentősen fokozódnak. Ezek a diszmetabolikus és hipoxiás encephalopathiával kombinálva kezdik uralni a klinikai képet, ami helytelen diagnózishoz, nem szakosodott kórházi kezeléshez és nem megfelelő kezeléshez vezet.

Kórházi kezelés indikációi

A krónikus cerebrovaszkuláris elégtelenség nem tekinthető kórházi kezelés indikációjának, kivéve, ha lefolyását stroke vagy súlyos szomatikus patológia bonyolítja. Ezenkívül a kognitív zavarokkal küzdő betegek kórházi kezelése, a szokásos környezetükből való eltávolításuk csak súlyosbíthatja a betegség lefolyását. A krónikus cerebrovaszkuláris elégtelenségben szenvedő betegek kezelése járóbeteg- és poliklinikai ellátásban részesül; ha a cerebrovaszkuláris betegség elérte a diszirkulációs encephalopathia III. stádiumát, otthoni ápolás szükséges.

Agyi érrendszeri elégtelenség gyógyszeres kezelése

A gyógyszerek kiválasztását a fent említett terápia főbb irányai határozzák meg.

A krónikus agyi keringési elégtelenség alapterápiájának két fő iránya tekinthető: az agyi perfúzió normalizálása a szív- és érrendszer különböző szintjeinek (szisztémás, regionális, mikrokeringési) befolyásolásával, valamint a vérlemezkék közötti hemosztázis befolyásolása. Mindkét irány, miközben optimalizálja az agyi véráramlást, egyidejűleg neuroprotektív funkciót is ellát.

Az alapvető etiopatogenetikai terápia, amely az alapjául szolgáló kóros folyamatot befolyásolja, elsősorban az artériás magas vérnyomás és az ateroszklerózis megfelelő kezelését foglalja magában.

[ 1 ], [ 2 ]

Vérnyomáscsökkentő terápia

A megfelelő vérnyomás fenntartása jelentős szerepet játszik a krónikus agyi keringési elégtelenség tüneteinek megelőzésében és stabilizálásában. Az irodalom tartalmaz információkat a vérnyomás normalizálásának pozitív hatásáról az érfal megfelelő válaszának helyreállításában a vér gázösszetételére, a hiper- és hipokapniában (az erek metabolikus szabályozása), ami befolyásolja az agyi véráramlás optimalizálását. A vérnyomás 150-140/80 Hgmm-es értéken tartása megakadályozza a mentális és motoros zavarok kialakulását krónikus agyi keringési elégtelenségben szenvedő betegeknél. Az elmúlt években kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek neuroprotektív tulajdonsággal rendelkeznek, azaz védik a túlélő neuronokat a másodlagos degeneratív károsodásoktól stroke és/vagy krónikus agyi iszkémia után. Ezenkívül a megfelelő vérnyomáscsökkentő kezelés segít megelőzni az elsődleges és visszatérő akut cerebrovascularis katasztrófák kialakulását, amelyek hátterében gyakran krónikus cerebrovascularis elégtelenség áll.

Nagyon fontos a vérnyomáscsökkentő terápia korai megkezdése, mielőtt kialakulna egy kifejezett „lakunáris állapot”, amely az agyi struktúrák szétválását és a diszirkulációs encephalopathia fő neurológiai szindrómáinak kialakulását okozza. A vérnyomáscsökkentő terápia felírásakor kerülni kell a vérnyomás hirtelen ingadozását, mivel a krónikus agyi keringési elégtelenség kialakulásával az agyi véráramlás autoregulációjának mechanizmusai csökkennek, ami már nagyobb mértékben függ a szisztémás hemodinamikától. Ebben az esetben az autoregulációs görbe a magasabb szisztolés vérnyomás felé tolódik el, és az artériás hipotenzió (<110 Hgmm) hátrányosan befolyásolja az agyi véráramlást. E tekintetben a felírt gyógyszernek megfelelően kell szabályoznia a szisztémás nyomást.

Jelenleg számos, különböző farmakológiai csoportokba tartozó vérnyomáscsökkentő gyógyszert fejlesztettek ki és vezettek be a klinikai gyakorlatba, amelyek lehetővé teszik a vérnyomás szabályozását. Azonban a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer fontos szerepéről a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásában, valamint az angiotenzin II központi idegrendszerben lévő tartalmának és az agyszövet ischaemiájának mértéke közötti összefüggésről szerzett adatok lehetővé teszik, hogy ma a cerebrovaszkuláris patológiában szenvedő betegek artériás magas vérnyomásának kezelésében előnyben részesítsük a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló gyógyszereket. Ezek közé tartozik 2 farmakológiai csoport - az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorai és az angiotenzin II receptor antagonistái.

Mind az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok, mind az angiotenzin II receptor antagonisták nemcsak vérnyomáscsökkentő, hanem szervvédő hatásúak is, védve az artériás hipertónia által érintett összes célszervet, beleértve az agyat is. A PROGRESS (az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitor perindopril kinevezése), a MOSES és az OSCAR (az angiotenzin II receptor antagonista eprozartán alkalmazása) vizsgálatok bizonyították a vérnyomáscsökkentő terápia cerebroprotektív szerepét. Különösen hangsúlyozni kell a kognitív funkciók javulását ezen gyógyszerek szedése mellett, mivel a kognitív zavarok valamilyen mértékben minden krónikus cerebrovaszkuláris elégtelenségben szenvedő betegnél jelen vannak, és a cerebrovaszkuláris elégtelenség súlyos stádiumaiban a domináns és legdrámaibb rokkantsági tényezők.

Az irodalom szerint az angiotenzin II receptor antagonisták hatása az agyban, különösen az Alzheimer-kórban zajló degeneratív folyamatokra nem zárható ki, ami jelentősen kiterjeszti ezen gyógyszerek neuroprotektív szerepét. Ismert, hogy az utóbbi időben a demencia legtöbb típusát, különösen idős korban, kombinált érrendszeri-degeneratív kognitív zavaroknak tekintik. Meg kell jegyezni az angiotenzin II receptor antagonisták feltételezett antidepresszáns hatását is, amely nagy jelentőséggel bír a krónikus agyi keringési elégtelenségben szenvedő betegek kezelésében, akiknél gyakran alakulnak ki affektív zavarok.

Ezenkívül nagyon fontos, hogy az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorokat szívelégtelenség jelei, cukorbetegség nephritikus szövődményei esetén javallják, és az angiotenzin II receptor antagonisták képesek angioprotektív, kardioprotektív és renoprotektív hatást kifejteni.

A jelzett gyógyszercsoportok vérnyomáscsökkentő hatása fokozódik más vérnyomáscsökkentő szerekkel, leggyakrabban diuretikumokkal (hidroklorotiazid, indapamid) kombinálva. A diuretikumok hozzáadása különösen idős nők kezelésében javallt.

Hipolipidémiás terápia (érelmeszesedés kezelése)

Az állati zsírok korlátozott fogyasztását és a növényi zsírok túlnyomórészt történő használatát tartalmazó étrend mellett célszerű lipidcsökkentő szereket, különösen sztatinokat (atorvasztatin, szimvasztatin stb.) felírni az ateroszklerotikus agyi érrendszeri elváltozásokban és diszlipidémiában szenvedő betegeknek. Ezek a gyógyszerek a cerebrovaszkuláris elégtelenség korai szakaszában hatékonyabbak. Kimutatták, hogy képesek csökkenteni a koleszterinszintet, javítani az endothelfunkciót, csökkenteni a vér viszkozitását, megállítani az ateroszklerotikus folyamat progresszióját a fej fő artériáiban és a szív koszorúereiben, antioxidáns hatásúak, és lassítják a béta-amiloid felhalmozódását az agyban.

Vérlemezke-gátló terápia

Ismeretes, hogy az ischaemiás rendellenességeket a véralvadás vérlemezke-érrendszeri kapcsolatának aktiválódása kíséri, ami meghatározza a vérlemezke-gátló szerek kötelező felírását krónikus agyi keringési elégtelenség kezelésében. Jelenleg az acetilszalicilsav hatékonyságát vizsgálták és bizonyították a legalaposabban. A bélben oldódó formákat elsősorban napi 75-100 mg (1 mg/kg) dózisban alkalmazzák. Szükség esetén más vérlemezke-gátló szereket (dipiridamol, klopidogrel, tiklopidin) is hozzáadnak a kezeléshez. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek felírása megelőző hatással is bír: 20-25%-kal csökkenti a miokardiális infarktus, az ischaemiás stroke és a perifériás érrendszeri trombózis kockázatát.

Számos tanulmány kimutatta, hogy az alapterápia (vérnyomáscsökkentő, vérlemezke-gátló) önmagában nem mindig elegendő a vaszkuláris encephalopathia progressziójának megelőzésére. E tekintetben a fenti gyógyszercsoportok állandó bevitele mellett a betegek antioxidáns, metabolikus, nootrop és vazoaktív hatású szerekkel történő kezelést is kapnak.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Antioxidáns terápia

A krónikus agyi keringési elégtelenség előrehaladtával a védő szanogenetikai mechanizmusok, beleértve a plazma antioxidáns tulajdonságait is, egyre csökkennek. E tekintetben patogenetikailag indokoltnak tekinthető az antioxidánsok, például az E-vitamin, az aszkorbinsav, az etilmetilhidroxipiridin-szukcinát és az aktovegin alkalmazása. Az etilmetilhidroxipiridin-szukcinát (mexidol) tabletta formájában alkalmazható krónikus agyi ischaemia esetén. A kezdő adag 125 mg (egy tabletta) naponta kétszer, fokozatosan növelve az adagot napi 5-10 mg/kg-ra (a maximális napi adag 600-800 mg). A gyógyszert 4-6 hétig alkalmazzák, az adagot 2-3 nap alatt fokozatosan csökkentik.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Kombinált gyógyszerek alkalmazása

Figyelembe véve a krónikus agyi keringési elégtelenség mögött meghúzódó patogenetikai mechanizmusok sokféleségét, a fent említett alapterápián túl a betegek olyan gyógyszereket írnak fel, amelyek normalizálják a vér reológiai tulajdonságait, a mikrokeringést, a vénás kiáramlást, valamint antioxidáns, angioprotektív, neuroprotektív és neurotróf hatásokkal rendelkeznek. A polifarmácia kizárása érdekében előnyben részesítik azokat a gyógyszereket, amelyek kombinált hatásúak, a gyógyászati anyagok kiegyensúlyozott kombinációja, amelyben kiküszöbölhető a gyógyszer-inkompatibilitás lehetősége. Jelenleg meglehetősen nagyszámú ilyen gyógyszert fejlesztettek ki.

Az alábbiakban a leggyakoribb, kombinált hatású gyógyszereket, azok adagját és alkalmazásának gyakoriságát ismertetjük:

• ginkgo biloba levélkivonat (napi 3-szor 40-80 mg);
• vinpocetin (naponta 3-szor 5-10 mg);
• dihidroergokriptin + koffein (naponta kétszer 4 mg);
• hexobendin + etamiván + etofillin (1 tabletta 20 mg hexobendint, 50 mg etamivánt, 60 mg etofillint tartalmaz) vagy 1 forte tabletta, amely az első 2 gyógyszerből kétszer annyit tartalmaz (naponta 3-szor bevéve);
• piracetám + cinnarizin (400 mg niracetám és 25 mg cinnarizin, 1-2 kapszula naponta 3-szor);
• vinpocetin + piracetám (5 mg vinpocetin és 400 mg piracetám, egy kapszula naponta 3-szor);
• pentoxifillin (100 mg naponta 3-szor vagy 400 mg naponta 1-3 alkalommal);
• trimetilhidrazinium-propionát (napi egyszeri 500-1000 mg);
• nicergolin (naponta 3-szor 5-10 mg).

A jelzett gyógyszereket évente kétszer 2-3 hónapos kúrákban írják fel, egyéni kiválasztás céljából váltakozva.

A legtöbb, az agy véráramlását és anyagcseréjét befolyásoló gyógyszer hatékonysága korai, azaz I. és II. stádiumú cerebrovaszkuláris elégtelenségben szenvedő betegeknél bizonyított. Alkalmazásuk a krónikus agyi keringési elégtelenség súlyosabb stádiumában (III. stádiumban) pozitív hatást eredményezhet, de ez sokkal gyengébb.

Annak ellenére, hogy mindegyikük rendelkezik a fent leírt tulajdonságokkal, a hatásuk bizonyos szelektivitására lehet hagyatkozni, ami fontos lehet a gyógyszer kiválasztásában, figyelembe véve az azonosított klinikai tüneteket.

• A ginkgo biloba levélkivonat felgyorsítja a vestibularis kompenzációs folyamatokat, javítja a rövid távú memóriát, a térbeli orientációt, megszünteti a viselkedési zavarokat, és mérsékelt antidepresszáns hatással is rendelkezik.
• A dihidroergokriptin + koffein elsősorban a mikrocirkuláció szintjén hat, javítja a véráramlást, a szövetek trofizmusát, valamint a hipoxiával és ischaemiával szembeni ellenállásukat. A gyógyszer javítja a látást, a hallást, normalizálja a perifériás (artériás és vénás) vérkeringést, csökkenti a szédülést és a fülzúgást.
• A hexobendin + etamiván + etofillin javítja a koncentrációt, az integratív agyi aktivitást, normalizálja a pszichomotoros és kognitív funkciókat, beleértve a memóriát, a gondolkodást és a teljesítményt. Célszerű lassan növelni a gyógyszer adagját, különösen idős betegeknél: a kezelés napi fél tablettával kezdődik, majd kétnaponta fél tablettával növeli az adagot, napi háromszor 1 tablettára emelve. A gyógyszer ellenjavallt epilepsziás szindróma és megnövekedett koponyaűri nyomás esetén.

Metabolikus terápia

Jelenleg számos olyan gyógyszer létezik, amely befolyásolhatja a neuronális anyagcserét. Ezek mind állati, mind kémiai eredetű gyógyszerek, amelyek neurotróf hatással rendelkeznek, endogén biológiailag aktív anyagok kémiai analógjai, az agyi neurotranszmitter rendszereket befolyásoló szerek, nootropikumok stb.

Neurotróf hatást olyan gyógyszerek biztosítanak, mint a Cerebrolysin és a szarvasmarha agykéreg polipeptidjei (állati eredetű polipeptid koktélok). Figyelembe kell venni, hogy a memória és a figyelem javítása érdekében az agyi érrendszeri patológia okozta kognitív zavarokban szenvedő betegeknek meglehetősen nagy dózisokat kell alkalmazniuk:

• Cerebrolysin - 10-30 ml intravénásan csepegtetéssel, kúránként - 20-30 infúzió;
• szarvasmarha agykéreg polipeptidjei (cortexin) - 10 mg intramuszkulárisan, kúránként - 10-30 injekció.

A glicin és a semax hazai készítmények endogén biológiailag aktív anyagok kémiai analógjai. Fő hatásuk (javított anyagcsere) mellett a glicin enyhe nyugtató hatást is kiválthat, a semax pedig izgalmas hatást, amelyet figyelembe kell venni egy adott beteg számára megfelelő gyógyszer kiválasztásakor. A glicin egy pótolható aminosav, amely befolyásolja a glutamáterg rendszert. A gyógyszert napi 3 alkalommal 200 mg-os (2 tabletta) dózisban írják fel, a kúra 2-3 hónap. A Semax az adrenokortikotrop hormon szintetikus analógja, 0,1%-os oldatát napi 3 alkalommal 2-3 csepp orrjáratba kell cseppenteni, a kúra 1-2 hét.

A „nootropikumok” kifejezés különféle gyógyszereket egyesít, amelyek képesek javítani az agy integratív aktivitását, pozitív hatással vannak a memóriára és a tanulási folyamatokra. A piracetám, e csoport egyik fő képviselője, csak nagy dózisban (12-36 g/nap) történő alkalmazás esetén fejti ki a megfigyelt hatását. Nem szabad elfelejteni, hogy az ilyen dózisok időseknél történő alkalmazása pszichomotoros izgatottsággal, ingerlékenységgel, alvászavarokkal járhat, és a koszorúér-elégtelenség súlyosbodását és epilepsziás rohamok kialakulását is kiválthatja.

Agyi érrendszeri elégtelenség tüneti kezelése

Vaszkuláris vagy kevert demencia szindróma kialakulása esetén a háttérterápiát olyan szerekkel fokozzák, amelyek befolyásolják az agy fő neurotranszmitter rendszereinek (kolinerg, glutamáterg, dopaminerg) anyagcseréjét. Kolinészteráz-gátlókat alkalmaznak - galantamin 8-24 mg/nap, rivasztigmin 6-12 mg/nap, glutamát NMDA receptor modulátorok (memantin 10-30 mg/nap), α2-noradrenerg aktivitású D2/D3 dopamin receptor agonista piribedil 50-100 mg/nap. Az utóbbi jelzett gyógyszer a diszirkulációs encephalopathia korai szakaszában hatékonyabb. Fontos, hogy a kognitív funkciók javulása mellett a fent említett gyógyszerek mindegyike képes lassítani a hagyományos antidepresszánsokkal szemben rezisztens affektív zavarok kialakulását, valamint csökkenteni a viselkedési zavarok súlyosságát. A hatás eléréséhez a gyógyszereket legalább 3 hónapig kell szedni. Ezek a gyógyszerek kombinálhatók, helyettesíthetők egymással. Pozitív eredmény esetén ajánlott egy vagy több hatékony gyógyszert hosszú ideig szedni.

A szédülés jelentősen rontja a betegek életminőségét. A fent említett gyógyszerek, mint például a vinpocetin, a dihidroergokriptin + koffein, a ginkgo biloba levélkivonat, megszüntethetik vagy csökkenthetik a szédülés súlyosságát. Ha ezek hatástalanok, az otoneurológusok a betahisztin 8-16 mg-os dózisban történő szedését javasolják naponta 3-szor 2 héten keresztül. A gyógyszer a szédülés időtartamának és intenzitásának csökkentése mellett enyhíti a vegetatív zavarok és a zaj súlyosságát, valamint javítja a mozgáskoordinációt és az egyensúlyt.

Különleges kezelésre lehet szükség, ha a betegek affektív zavarokat (neurotikus, szorongásos, depressziós) alakítanak ki. Ilyen helyzetekben olyan antidepresszánsokat alkalmaznak, amelyeknek nincs antikolinerg hatásuk (amitriptilin és analógjai), valamint időszakos szedatívum-kúrákat vagy kis dózisú benzodiazepineket.

Meg kell jegyezni, hogy a kezelés csoportokba sorolása a gyógyszer fő patogenetikai mechanizmusa szerint nagyon feltételes. Egy adott farmakológiai szerrel való szélesebb körű megismeréshez speciális referenciakönyvek állnak rendelkezésre, ennek az útmutatónak a célja a kezelés irányainak meghatározása.

Agyi érrendszeri elégtelenség sebészeti kezelése

A fej fő artériáinak elzáródásos-szűkült léziója esetén célszerű felvetni az éráteresztőképességet akadályozó elzáródás sebészi megszüntetésének kérdését. A rekonstrukciós műtéteket leggyakrabban a belső carotis artériákon végzik. Ez a carotis endarterectomia, azaz a carotis artéria ügynöksége. Végrehajtásuk indikációja hemodinamikailag jelentős szűkület (az ér átmérőjének több mint 70%-át átfedő) vagy laza ateroszklerotikus plakk jelenléte, amelyből mikrotrombusok válhatnak le, ami a kis agyi erek tromboembóliáját okozhatja.

A keresőképtelenség hozzávetőleges időtartama

A betegek fogyatékossága az agyi érrendszeri elégtelenség stádiumától függ.

• Az I. stádiumban a betegek munkaképesek. Ha átmeneti rokkantság lép fel, az általában interkurrens betegségeknek köszönhető.
• A diszirkulációs encephalopathia II. stádiuma a II-III. rokkantsági csoportoknak felel meg. Sok beteg azonban továbbra is dolgozik, átmeneti rokkantságukat mind egyidejű betegség, mind a krónikus agyi keringési elégtelenség tüneteinek fokozódása okozhatja (a folyamat gyakran szakaszokban zajlik).
• A III. stádiumú cerebrovaszkuláris elégtelenségben szenvedő betegek nem tudnak dolgozni (ez a stádium az I-II. rokkantsági csoportnak felel meg).

[ 13 ]

További kezelés

Krónikus agyi keringési elégtelenségben szenvedő betegeknek állandó háttérterápiára van szükségük. Ennek a kezelésnek az alapja a vérnyomás korrekciója és a vérlemezke-gátló szerek. Szükség esetén olyan anyagokat írnak fel, amelyek kiküszöbölik a krónikus agyi ischaemia kialakulásának és progressziójának egyéb kockázati tényezőit.

A nem gyógyszeres befolyásolási módszerek is nagy jelentőséggel bírnak. Ilyenek például a megfelelő szellemi és fizikai testmozgás, a társasági életben való praktizálható részvétel. A járásindítás zavarával, a lefagyással és az esésveszély fennállásával járó frontális diszbázia esetén a speciális gimnasztika hatékony. A biológiai visszacsatolás elvén alapuló stabilometriás tréning segít csökkenteni az ataxiát, a szédülést és a testtartási instabilitást. Affektív zavarok esetén racionális pszichoterápiát alkalmaznak.

Betegeknek szóló információk

A betegeknek be kell tartaniuk az orvos ajánlásait mind a rendszeres, mind a kúrás gyógyszerbevitel tekintetében, ellenőrizniük kell a vérnyomást és a testsúlyt, abba kell hagyniuk a dohányzást, alacsony kalóriatartalmú étrendet kell tartaniuk, és vitaminokban gazdag ételeket kell fogyasztaniuk.

Szükséges az egészségjavító gimnasztika elvégzése, speciális gimnasztikai gyakorlatok alkalmazása a mozgásszervi rendszer (gerinc, ízületek) funkcióinak fenntartása érdekében, séták tartása.

A memóriazavarok kiküszöbölésére kompenzációs technikák alkalmazása, a szükséges információk feljegyzése, napi terv készítése javasolt. Szükséges a szellemi tevékenység fenntartása (olvasás, versek memorizálása, telefonbeszélgetés barátokkal és családdal, tévénézés, zenehallgatás vagy érdekes rádióműsorok).

Szükséges elvégezni a megvalósítható házimunkát, ameddig csak lehetséges, törekedni kell az önálló életmódra, fenntartani a fizikai aktivitást, miközben óvintézkedéseket teszünk az elesés elkerülése érdekében, és szükség esetén kiegészítő támasztóeszközöket használni.

Nem szabad elfelejteni, hogy idős embereknél esés után a kognitív zavarok súlyossága jelentősen megnő, elérve a demencia súlyosságát. Az esések megelőzése érdekében ki kell küszöbölni a kockázati tényezőket:

• távolítsa el azokat a szőnyegeket, amelyekben a beteg megbotolhat;
• viseljen kényelmes, csúszásmentes cipőt;
• ha szükséges, rendezze át a bútorokat;
• rögzítsen korlátokat és speciális fogantyúkat, különösen a WC-ben és a fürdőszobában;
• A zuhanyozást ülő helyzetben kell végezni.

Előrejelzés

A prognózis a diszirkulációs encephalopathia stádiumától függ. Ugyanezen stádiumok alapján értékelhető a betegség progressziójának üteme és a kezelés hatékonysága. A fő kedvezőtlen tényezők a súlyos kognitív zavarok, amelyek gyakran párhuzamosan jelentkeznek az esések számának növekedésével és a sérülésveszély növekedésével, például a craniocerebrális traumával és a végtagok (elsősorban a combnyak) töréseivel, amelyek további orvosi és szociális problémákat okoznak.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]