Megelőző fejfájás kezelések

Megelőző gyógyszerek fejfájás ellen

Az úgynevezett antiszerotonin gyógyszerek voltak az elsők, amelyeket migrénes rohamok megelőzésére alkalmaztak. Ezeket a mai napig alkalmazzák. A metizergid egy ergot-származék, amely komplex hatással van a szerotonerg és más neurotranszmitter rendszerekre. Más antiszerotonin gyógyszerek, mint például a ciproheptadin, a pizotifen és a lizurid, szintén képesek megelőzni a migrénes rohamokat. A triciklikus antidepresszáns amitriptilin szintén hatékony migrén megelőző szer. Ezenkívül a gyógyszernek ez a hatása nem függ az antidepresszáns hatásától. Mindezen gyógyszerek közös jellemzője, hogy képesek blokkolni az 5-HT2A _receptorokat.

Közismert, hogy a metizergid képes blokkolni az érrendszeri és nem érrendszeri simaizmok összehúzódását az 5-HT receptorokra hatva. Azonban valószínűtlen, hogy ezen receptorok blokádja magyarázza az antiszerotonin szerek terápiás hatását, mivel más 5-HT receptor antagonisták, mint például a mianszerin, a ketanszerin és az ICI 169,369, nem rendelkeznek profilaktikus hatással a migrénre. Feltételezik, hogy a metizergid és aktív metabolitjának, a metilergometrinnek az érszűkítő hatása magyarázza terápiás aktivitását. A neurogén gyulladás gátlása a metizergid hosszú távú adagolásával magyarázhatja a migrénes rohamok megelőzésére való képességét is.

_{Fozard és Kalkman (1994) szerint az 5- HT2B} és esetleg az 5-HT2C _receptorok aktiválódása döntő szerepet játszhat a migrénes roham kiváltásában. Ez a hipotézis a metaklórfenilpiperazin, ezen receptorok agonistájának azon képességén alapult, hogy migrénes rohamokat válthat ki kontrollcsoportban és migrénes betegekben, valamint azon a tényen, hogy számos profilaktikus migrénellenes szer dózisa korrelált az 5-HT2B receptorok blokkolására való képességükkel _{. Ezt a korrelációt olyan klasszikus 5-HT2B} receptor antagonisták esetében találták meg, mint a metizergid, pizotifen, Org GC 94, ciproheptadin, mianszerin, valamint olyan szerek esetében, amelyek általában nem tartoznak ebbe a csoportba, mint például az amitriptilin, a klórpromazin, a propranolol. További érv volt, hogy a ketanszerin és a pindolol, amelyeknek nincs migrénellenes aktivitásuk, az 5-HT2B receptorok gyenge _{antagonistái}. Továbbá az összes vizsgált vérerekben kimutatták az 5-HT2B _receptor mRNS-ét, és ezen receptorok aktivációja endotélium-függő értágulatot okozott, főként a nitrogén-monoxid felszabadulása miatt. Ez viszont aktiválhatja és érzékenyebbé teheti a trigeminovaszkuláris neuronokat, és beindíthatja a migrénnel összefüggő neurogén gyulladás folyamatát.

GABAerg szerek

A valproinsav számos hatással van a neurotranszmitterek által közvetített és nem neuronális sejtes folyamatokra, ezért terápiás hatással bírhat számos klinikai helyzetben. A GABAergikus transzmisszió fokozása valószínűleg a legismertebb hatása. A valproinsav növeli az agy GABA-szintjét a GABA-szintetizáló glutamát-dekarboxiláz enzim stimulálásával és a GABA-t metabolizáló enzimek aktivitásának gátlásával. Ezenkívül a valproinsav számos más neurotranszmitter rendszert modulál, beleértve azokat is, amelyek serkentő és gátló aminosavakat, szerotonint, dopamint és enkefalinokat használnak mediátorként, bár továbbra sem ismert, hogy ezek a hatások a valproinsav közvetlen hatásának köszönhetők-e, vagy a fokozott GABAergikus transzmisszió közvetíti őket. Terápiás koncentrációkban a valproinsav gátolja az egerekben a kérgi és gerincvelői neuronok depolarizációja által kiváltott hosszan tartó, ismétlődő kisüléseket (McLean, Macdonald, 1986). Ez a hatás nyilvánvalóan a feszültségfüggő nátriumcsatornák inaktivációjuk utáni felépülésének lassulásának köszönhető.

A valproinsav migrén elleni hatásossága a migrénkaszkád különböző szintjein kifejtett hatásával magyarázható. Például a valproinsav által kiváltott GABAerg transzmisszió fokozódása elnyomhatja a kéregben feltehetően a migrén aura alapját képező kóros folyamatokat. A valproinsavról azt is kimutatták, hogy csökkenti a plazmafehérje-extravazációt az agyhártya neurogén gyulladásának rágcsálómodelljében. Ezt a hatást a GABA _{A receptor antagonista bikukulin blokkolja, de a GABAA} receptor komplexre ható gyógyszerek, beleértve a muszimolt, a benzodiazepineket, a zolpidemet és a neuroszteroid allopregnanolont, utánozzák. A caudalis trigeminus mag szintjén, ahol a meningeális afferens rostok túlnyomórészt végződnek, a valproinsavról kimutatták, hogy csökkenti az I. és II. réteg neuronjainak aktivációját a kapszaicin intraciszternális beadása után. Úgy tűnik, hogy ezt a hatást GABA receptorok közvetítik, mivel a butalbital és az allopregnanolon utánozza, és a GABA _A receptor antagonista bikukulin blokkolja.

Szerkezetileg a gabapentin egy GABA, amely kovalensen kapcsolódik egy lipofil ciklohexán gyűrűhöz. A GABA-val ellentétben a gabapentin könnyen átjut a vér-agy gáton. Bár a gabapentint központilag ható GABA-receptor agonistaként fejlesztették ki, nem kötődik a GABA-receptorokhoz, és nem utánozza a GABA hatását, amikor iontoforetikusan juttatják be a neuronokba primer tenyészetben. Úgy tűnik, hogy a gabapentin ismeretlen mechanizmusokon keresztül fokozza a GABA felszabadulását. Molekuláris célpontjai közel lehetnek vagy megegyezhetnek egy, az L-aminosav transzportfehérjéhez hasonló hellyel. A gabapentinnek nincs tartós hatása a neuronok hosszan tartó, ismétlődő tüzelésére, és nincs jelentős hatása a kalciumcsatorna-funkcióra. A gyógyszer nem hat a neurotranszmitter receptorokra vagy az ioncsatorna-kötőhelyekre. Mivel a gabapentin úgy tűnik, hogy növeli a szinaptikus GABA-szintet, hatását valószínűleg a GABA-receptorok közvetítik, és ezért hasonlíthat a valproinsav fejfájásra gyakorolt hatásához.

A karbamazepin és a fenitoin migrénmegelőzésben történő alkalmazása azon a nem bizonyított hipotézisen alapul, hogy a migrén összefügg az epilepsziával. A karbamazepin egy iminosztilbén, amelynek szerkezete a triciklikus antidepresszánsokra és a fenitoinra emlékeztet. Hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. A karbamazepin hatékonynak bizonyult az epilepszia számos különböző kísérleti modelljében. A fenitoin gátolja az elektrosokk által kiváltott epilepsziás aktivitás terjedését a membrán ingerelhetőségének csökkentésével. A patkányok stellate ganglionjában és gerincvelőjében a poettetánikus potenciáció csökkentésére való képessége további lehetséges mechanizmusokra utalhat az idegfájdalmak kezelésében.

Nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek

A gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatású NSAID-okat széles körben alkalmazzák mind a fejfájás enyhítésére, mind megelőzésére. Ezek a gyógyszerek blokkolják a ciklooxigenázt, amely az arachidonsavat prosztaglandinokká és tromboxánná alakítja, de minimális hatással vannak a lipoxigenázra, amely biztosítja a leukotriének termelését. A legtöbb modern NSAID gátolja az 1-es és 2-es típusú ciklooxigenázt. Úgy vélik, hogy a 2-es típusú ciklooxigenáz gátlása legalább részben közvetíti az NSAID-ok lázcsillapító, fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatását, míg az 1-es típusú ciklooxigenáz gátlása nemkívánatos mellékhatásokat (elsősorban gyomorfekélyt) okoz, amelyek a prosztaglandinok és a tromboxán termelésének csökkenésével járnak. Míg az aszpirin, az indometacin és az ibuprofen nagyobb affinitással rendelkezik az 1-es típusú ciklooxigenázhoz, mint a 2-es típusú ciklooxigenázhoz, a diklofenák és a naproxen azonos intenzitással gátolja az enzim mindkét izoformáját. A 2-es típusú ciklooxigenázt előnyösen blokkoló gyógyszereket jelenleg nem alkalmazzák fejfájás kezelésére. A meloxicamot és más, in vitro kimutatták, hogy szelektívek a COX-2-vel szemben, osteoarthritis kezelésére használják.

Az NSAID-ok közé tartoznak a szalicilsavak, beleértve az aszpirint is, amely irreverzibilisen acetilezi a COX-ot, és számos más szerves savosztály, beleértve a propionsav-származékokat (pl. ibuprofen, naproxen, ketoprofen, flurbiprofen), az ecetsav-származékokat (pl. indometacin és diklofenak) és az enolinsavakat (pl. piroxicam), amelyek mindegyike verseng az arachidonsavval a COX aktív helyeiért. Bár az acetaminofennek csekély gyulladáscsökkentő hatása van, és hatékonyabb lázcsillapító és fájdalomcsillapító szerként, nem rendelkezik az NSAID-ok néhány mellékhatásával, például a gyomor-bélrendszeri károsodással vagy a vérlemezke-aggregáció blokkolásával.

Az NSAID-okat általában enyhe fájdalomcsillapítóként osztályozzák, de a fájdalom típusa és intenzitása fontos tényező a fájdalomcsillapító hatás értékelésekor. Például az NSAID-ok bizonyos posztoperatív fájdalomformákban jobbak az opioidoknál. Különösen hatékonyak akkor is, ha a gyulladás érzékenyebbé teszi a fájdalomreceptorokat a normális esetben fájdalommentes mechanikai és kémiai ingerekre. Ez a szenzitizáció valószínűleg a C-rostokon található polimodális nociceptor gerjesztési küszöbének csökkenésének köszönhető. A gerincvelő központi neuronjainak fokozott ingerelhetősége is szerepet játszhat. Bár az NSAID-ok központi struktúrákra gyakorolt pontos hatásmechanizmusa nem ismert, ezek a gyógyszerek gátolhatják a prosztaglandin szintézist az agy neuronjaiban, lassítva a noradrenalin és a szerotonin keringését, és blokkolva a szerotonin felszabadulását fájdalmas ingerekre adott válaszul. Az aszpirin és a ketorolak macskákban a háromosztatú ideg farokmagjának gátló hatását is kimutatták.

A plazma kininogénjéből felszabaduló bradikinin és a citokinek, mint például a tumornekrózis-faktor, az interleukin-1 és az interleukin-8, különösen fontosak a gyulladással összefüggő fájdalom kialakulásában. Ezek az anyagok elősegítik a prosztaglandinok és esetleg más, hiperalgéziát okozó anyagok felszabadulását. A neuropeptidek, mint például a P-anyag és a CGRP, szintén részt vehetnek a fájdalom szindróma patogenezisében. Kimutatták, hogy az indometacin és az acetilszalicilsav blokkolja a meningeális neurogén gyulladást a trigeminus ganglion stimulációja vagy a P-anyag beadása után. Ez a gátló hatás a trigeminus ganglion stimulációja után 5 percen belül megfigyelhető, ami kizárja az indukálható COX-2 jelentős szerepét az NSAID hatásmechanizmusában ebben a modellben.

Opioidok

Az opioidok a központi idegrendszer különböző területeire hatnak, beleértve a periaqueductális szürkeállományt, a rostralis-ventrális nyúltvelőt, a substantia nigrát és a gerincvelő hátsó szarvát. A főbb opioid receptor kategóriák számos alkategóriája közvetíti az endogén ligandumok hatásait. Három különböző endogén peptidcsaládot azonosítottak: enkefalinokat, endorfinokat és idinorpinokat. Ezen peptidek mindegyike egy különálló prekurzorból származik, és az agyban eltérő eloszlásban van jelen.

Bár a morfin viszonylag szelektív a mű-receptorokra, kölcsönhatásba léphet más receptortípusokkal is, különösen nagy dózisokban. A legtöbb klinikailag alkalmazott opioid, beleértve a meperidint is, viszonylag szelektív a mű-receptorokra, ami a morfinhoz való közelségüket tükrözi. A kodeinnek nagyon alacsony affinitása van az opioidreceptorokhoz, fájdalomcsillapító hatása pedig a morfinná való átalakulásának köszönhető. A propoxifen szintén preferenciálisan kötődik a mű-receptorokhoz, bár kevésbé szelektíven, mint a morfin, fájdalomcsillapító hatásokat és más, a morfinszerű opioidokhoz hasonló központi hatásokat kiváltva. Bár kifejlesztettek már nagy szelektívségű mű-receptor agonistákat, az antagonisták hasznosabbak ezen receptorok azonosításában. Antagonisták segítségével a kutatók megállapították, hogy a morfin fájdalomcsillapítást okoz a gerincvelői (mu2) vagy a szupraspinális (mu2) szinten. Szisztémás alkalmazás esetén a morfin elsősorban a szupraspinális mu2 receptorokra hat. Ugyanakkor a legyengült gyomor-bél motilitással járó légzésdepressziót és székrekedést elsősorban a mu2 receptorokra gyakorolt hatása magyarázza.

A gerincvelőben és valószínűleg a trigeminális magban az opioidok hatásait a primer afferens rostokon preszinaptikusan elhelyezkedő gátló receptorok aktiválása és a projekciós neuronok posztszinaptikus hiperpolarizációja közvetíti. A morfin az exogén módon beadott P-anyag hatását blokkolja az interneuronokra és a spinothalamicus tractus projekciós neuronjaira gyakorolt gátló posztszinaptikus hatás révén, amelyek nem-ceptív információkat küldenek az agy magasabb központjaiba. Ezenkívül a perifériás receptorok modulálják a gyulladt szöveteket beidegző és a hiperalgéziát csökkentő kis afferens végződések ingerelhetőségét.

A periaqueductális szürkeállományban az opioid agonisták közvetve aktiválják a bulbospinális traktusokat és a rostralis nyúlványokat az előagyba, és modulálják az afferens áramlást az agytörzs struktúráiba.

Triciklikus antidepresszánsok

Az antidepresszánsokat évek óta alkalmazzák fájdalomcsillapításra, mivel csökkentik a kapcsolódó depressziót. Az a tény azonban, hogy az amitriptilin az egyetlen antidepresszáns, amelyről bizonyítottan megelőzi a migrénes rohamokat, arra utal, hogy a migrénellenes hatás nem az antidepresszáns hatásnak köszönhető. Eredetileg úgy gondolták, hogy a triciklikus antidepresszánsok terápiás hatásukat a norepinefrin és a szerotonin koncentrációjának növelésével fejtik ki a szinaptikus résben, ami adaptív változásokat okoz a posztszinaptikus receptorokban, beleértve a béta-adrenerg receptorokat és az 5-HT2 _receptorokat. Az imipramin és a szelektív szerotonin-visszavétel-gátló, a fluoxetin hasonlóan hatnak az amitriptilinhez, de csak minimális megelőző hatásuk van a migrénre.

_{Felmerült, hogy az amitriptilin hatása az 5- HT2A} receptorok blokkolásával magyarázható, azonban, ahogy azt a tanulmányok kimutatták, az antiszerotonin gyógyszerek hatása nem kapcsolódik az ilyen típusú receptorok blokkolásához. Az érrendszeri 5-HT2B receptorok blokkolását _is lehetséges hatásmechanizmusként tekintették. Érdekes az az adat, hogy az amitriptilin gyengíti a gyulladásos hiperalgéziát patkányokban egy olyan mechanizmus miatt, amely nem kapcsolódik a monoamin-visszavétel gátlásához, valószínűleg az NMDA receptorok blokkolása miatt. Ennek a hatásmechanizmusnak a jelentőségét megerősítik azok az adatok, amelyek szerint más triciklikus antidepresszánsok, mint például a dezipramin, valamint a ciproheptadin és a karbamazepin, bizonyos koncentrációban csökkentik az NMDA receptorok aktiválása által közvetített intracelluláris Ca2 ^{+ növekedését neuronális kultúrákban.}

Kalciumcsatorna-antagonisták

A kalciumcsatorna-antagonisták (kalciumantagonisták), más néven lassú csatornagátlók vagy Ca2 ⁺ belépési blokkolók, heterogén gyógyszercsoportot alkotnak, amely számos olyan gyógyszerosztályt foglal magában, amelyek különböző típusú Ca2 ⁺ csatornákat blokkolnak. A kalciumcsatorna-antagonisták migrénes rohamok profilaktikus szerként való alkalmazásának indoka az volt, hogy képesek megelőzni az agyi érgörcsöt és megvédeni az idegsejteket a hipoxiától, amelyről azt gondolták, hogy migrénes rohamok során fordul elő. Ezeket a jelenségeket azonban ma már kisebb jelentőségűnek tekintik migrén esetén. A nimodipin hatékonyabb, mint a flunarizin a kalcium által kiváltott agyi és temporális artéria görcs megelőzésében emberekben. Ez azonban ellentmond az adatoknak, amelyek azt mutatják, hogy a flunarizin a leghatékonyabb kalciumcsatorna-antagonista a migrénes rohamok megelőzésében, míg a nimodipin hatékonysága legfeljebb minimális. Ez okot ad arra a feltételezésre, hogy a flunarizin hatása a központi idegrendszerre gyakorolt közvetlen hatásával függ össze.

A kalciumcsatorna-blokád nem a flunarizin egyetlen hatásmechanizmusa, amely kölcsönhatásba lép a központi hisztaminerg, dopaminerg és szerotonerg receptorokkal is. Feltételezik, hogy a kalciumcsatorna-antagonisták a migrénes rohamok megelőzésére szolgálnak azáltal, hogy gátolják a kérgi terjedési depressziót (CSD), amely a migrénes rohamok lehetséges oka. Azonban csak a flunarizin nagy dózisai voltak képesek növelni a CSD küszöbértéket, és más vizsgálatok nem tudták reprodukálni ezeket az adatokat. A kalciumcsatorna-antagonisták intraventrikuláris beadása egereknek fájdalomcsillapítást okozott, de a nimodipin ebben a modellben hatékonyabbnak bizonyult, mint a flunarizin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Béta-blokkolók

A béta-blokkolók migrénes rohamok megelőzésére való képességét véletlenül fedezték fel a tudósok, akik egy propranololt szedő anginás beteg migrénjének súlyosságának csökkenéséről számoltak be. Számos klinikai vizsgálat megerősítette a propranolol és más béta-blokkolók, köztük a nadolol, a metoprolol és a timolol hatékonyságát. Ezzel szemben számos más gyógyszer, köztük az acetabutolol, az oxprenolol, az alprenolol és a pindolol hatástalannak bizonyult migrén esetén. E tekintetben feltételezik, hogy csak azok a gyógyszerek rendelkeznek migrénellenes hatással, amelyeknek nincs belső szimpatomimetikus aktivitásuk.

Néhány béta-blokkoló kölcsönhatásba lép az 5-HT1A _{receptorokkal} mind az állatok, mind az emberek agyában. Ezen receptorok stimulálása a raphe magok szerotonerg neuronjain gátolja azok kisülését. Az 5-HT1A receptor agonisták gátló hatását _a propranolol blokkolhatja. A béta-blokkolók affinitása az 5-HT1A _{receptorokhoz} azonban nagymértékben eltér. Például a pindolol, egy olyan gyógyszer, amely különösen kifejezett tulajdonsággal rendelkezik ezen a területen, nem rendelkezik migrénellenes aktivitással. Ezzel szemben számos migrénellenes aktivitással rendelkező béta-blokkoló, köztük a propranolol és a timolol, csak mérsékelt affinitással rendelkezik az 5-HT1A _{receptorokhoz}. Következésképpen nincs összefüggés az ilyen típusú receptorok iránti affinitás és a migrénellenes aktivitás között. Ezenkívül az atenolol egyáltalán nem lép kölcsönhatásba minden 5-HT receptor altípussal, de - amint azt két független klinikai vizsgálat is kimutatta - hatékony migrénellenes szer. Így egyes béta-blokkolók migrénellenes hatása nem magyarázható pusztán az 5-HT receptorok blokkolására való képességükkel.

Egyes adatok szerint a béta-blokkolók migrénellenes hatása a központi katekolaminerg rendszerekre gyakorolt hatásukkal magyarázható. A kontingens negatív deviáció (CND) – az eseményekhez kapcsolódó lassú negatív agyi potenciál, amelyet felszíni elektródákkal rögzítenek egy egyszerű pszichomotoros reakció figyelmeztető ingerrel történő végrehajtása során – vizsgálata során kimutatták, hogy kezeletlen migrénes betegeknél az egészséges egyénekhez és a feszültséges fejfájásban szenvedőkhöz képest ez a potenciál jelentősen megnő, és a kihalása gyengül. A béta-blokkolókkal történő kezelés hátterében azonban a CND normalizálódik. Ez arra utal, hogy ezeknek a gyógyszereknek a migrénes rohamok megelőzésére való képessége a központi idegrendszerre gyakorolt hatásukkal magyarázható. Meg kell azonban jegyezni, hogy bár az atenolol rosszul hatol át a vér-agy gáton, meglehetősen hatékony migrénellenes szer. Így a béta-blokkolók migrénes hatásmechanizmusa továbbra sem tisztázott.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Dopaminreceptor-antagonisták

A fenotiazinok, mint például a klórpromazin vagy a proklórperazin, háromgyűrűs szerkezettel rendelkeznek, amelyben két benzolgyűrűt kén- és nitrogénatomok kötnek össze, és a nitrogénatomból egy szén oldallánc nyúlik ki. A heterociklusos neuroleptikumok folyamatosan bővülő csoportjába tartoznak az entatiomer szubsztituált benzamidok is, amelyek közé tartozik a gyomor-bélrendszeri betegségekben széles körben alkalmazott metoklopramid. A fenotiazinok és a benzamidok dopaminreceptor-antagonisták, széles farmakológiai aktivitási spektrummal. Különböző intenzitású blokkoló hatást is mutatnak a szerotonin- és hisztaminreceptorokra, az adrenerg és kolinerg receptorokra.

A fenotiazinok és benzamidok blokkolják az apomorfin és néhány ergot alkaloid által kiváltott hányingert és hányást, amelyek a velőállomány kemoreceptor triggerzónájában található központi dopaminreceptorokkal kölcsönhatásba lépnek. A legtöbb neuroleptikum hányáscsillapító hatása alacsony dózisokban jelentkezik. A hányást okozó gyógyszerek vagy egyéb tényezők hatását a nodózus ganglionra vagy a gyomor-bél traktusra gyakorolt hatásuk miatt a neuroleptikumok nem blokkolják, bár a nagy hatékonyságú piperazinok és butirofenonok néha enyhítik a vestibularis stimuláció által okozott hányingert.

Bár a fenotiazinok migrénes hatásmechanizmusa ismeretlen, feltételezhető, hogy a klórpromazin befolyásolhatja a szerotonerg transzmissziót. Egy másik lehetséges magyarázat az, hogy az antipszichotikus hatás közömbösséget okoz a fájdalommal szemben, ami annak gyengüléséhez vezet.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Egyéb anyagok

Lítium. A legkönnyebb alkálifém, nátrium- és káliumionokkal osztozik a tulajdonságain. Bár nyomokban lítium található az állati szövetekben, fiziológiai szerepe továbbra sem ismert. Jelenleg két lítiumsót, a lítium-karbonátot és a lítium-citrátot használnak terápiás szerként. Terápiás koncentrációkban a lítiumionoknak (Li⁺ ⁾ nincs jelentős pszichotróp hatásuk egészséges egyénekre, ami megkülönbözteti őket más pszichotróp szerektől. A lítiumsókat 1949-ben vezették be a pszichiátriába a mánia kezelésére. Bár pontos hatásmechanizmusuk ismeretlen, sejtes hatásuk számos aspektusát vizsgálták. A Li⁺ egyik fontos jellemzője ^, amely megkülönbözteti a nátrium- és káliumionoktól, a biológiai membránokon keresztüli kis eloszlási gradiens. Bár a lítium helyettesítheti a nátriumot az idegsejt akciós potenciáljának generálásában, nem tekinthető megfelelő szubsztrátnak a Na⁺ pumpa számára, ^és ezért nem tudja fenntartani a membránpotenciált. Továbbra sem világos, hogy van-e kölcsönhatás a Li⁺ és más egy- vagy kétértékű kationok transzportja között ^az idegsejtekben.

A lítium a neurotranszmitterek, receptorok és a másodlagos hírvivő rendszer befolyásolásával megzavarhatja az idegi ingerületátvitelt. Például úgy vélik, hogy a lítium antidepresszáns, mániás és profilaktikus migrénellenes hatásai összefüggenek a szerotonerg transzmisszióra gyakorolt hatásával. Azt is kimutatták, hogy a lítium befolyásolhatja a peptidek koncentrációját a patkány agyának különböző területein. Így a lítium hosszú távú adagolása növeli a P-anyaghoz hasonló immunreaktivitást a striatumban, a nucleus accumbensben és a frontális kéregben, de nem a hipotalamuszban, a hippocampusban vagy az agytörzsben. Azt is megállapították, hogy a lítium blokkolja a sertés izolált szemartériájának a P-anyag és a vazoaktív intenzinális peptid által okozott tágulását, de nem a CGRP-t.

Fenelzin. Az első monoamin-oxidáz (MAO) inhibitorok, amelyeket depresszió kezelésében alkalmaztak, a hidrazin származékai voltak, amely anyag kifejezett májkárosodást okoz. A fenelzin a fenetilamin hidrazin analógja, amely a MAO szubsztrátja. A hidrazin vegyületek irreverzibilis MAO inhibitorok, amelyek a molekula egy specifikus helyén hatnak: megtámadják és inaktiválják a flavin prosztetikus csoportot a MAO gyógyszer oxidációja után, aktív intermediereket képezve. A MAO inhibitorokat migrén megelőzésére alkalmazták azon feltételezés alapján, hogy növelhetik az endogén szerotoninszintet. A fenelzinnel végzett nyílt vizsgálat azonban nem talált összefüggést a migrénre gyakorolt profilaktikus hatása és a vérlemezkék 5-HT szintjének emelkedése között. A monoaminerg transzmisszió modulációja a központi idegrendszerben valószínűleg jobban magyarázza a fenelzin terápiás hatását migrénben. Más antidepresszánsokhoz hasonlóan a MAO inhibitorok is fokozatosan csökkentik az agy 5-HT2 receptorainak és béta-adrenerg receptorainak _{érzékenységét.}

Glükokortikoidok

Képesek megelőzni vagy elnyomni a gyulladást különféle tényezőkre, beleértve a sugárzást, a mechanikai, kémiai, fertőző és immunológiai tényezőket. A gyulladás elnyomása legalább részben a foszfolipáz A2 aktivitásának gátlásával jár, ami a prosztaglandinok és leukotriének szintézisének csökkenéséhez vezet, és magyarázhatja ezen gyógyszerek migrénellenes hatását. A glükokortikoidok általi gyulladáselnyomásban különböző mechanizmusok vesznek részt. Jelenleg ismert, hogy a glükokortikoidok gátolják a gyulladásos válasz kialakulásában kulcsfontosságú faktorok termelődését. Ennek eredményeként csökken a vazoaktív és kemotoxikus faktorok felszabadulása, csökken a lipolitikus és proteolitikus enzimek szekréciója, és gyengül a leukocita extravazáció. A glükokortikoidok gátolják az interleukinok (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) és a tumor nekrózis faktor alfa (TNFa) termelődését is.

A dexametazonról kimutatták, hogy szelektíven gátolja a ciklooxigenáz-2 expresszióját. Így ez az enzim további célpont lehet a glükokortikoidok számára. Ezenkívül a dexametazon és más glükokortikoidok hányingercsillapító hatással is rendelkeznek, bár ennek a hatásnak a mechanizmusa nem ismert.