Fenilpiruvin oligofrénia vagy fenilketonúria

A statisztikák szerint minden 10-15 ezer újszülöttből egynél diagnosztizálnak genetikailag meghatározott neurokognitív patológiát - fenilpiruvikus oligofréniát, amely a fenilalanin esszenciális aminosavának veleszületett anyagcserezavara miatt alakul ki.

A betegséget először az 1930-as években Norvégiában azonosította Ivar Foelling orvos, aki hiperfenilalaninémiának nevezte. Ma a patológiát általában fenilketonuriának nevezik, ICD 10 kódja E70.0.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

A fenilpiruvsav oligofrénia okai

A fenilpiruvát oligofrénia genetikai okai a fenilalanin-hidroxiláz enzim (fenilalanin-4-monooxigenáz) két mutált alléljának hordozóitól való recesszív öröklődés a gyermek részéről. Ennek eredményeként a gyermek teljesen vagy részben hiányoznak ebből az enzimből, amely a fenilalanin (proteinogén α-amino-β-fenilpropionsav) tirozinná [2-amino-3-(4-hidroxifenil)propánsav] történő lebontásához szükséges.

A genetikusok megállapították, hogy a betegség patogenezise több mint 500 különböző homozigóta vagy heterozigóta szerkezeti mutációval jár a 12. kromoszómán - a fenilalanin-hidroxiláz 12q23.2 vagy 12q22-q24.1 májenzim génjeiben. A génmutáció ahhoz vezet, hogy a fehérjetartalmú élelmiszerekben található fenilalanin oxidációjához szükséges enzim szintje négyszeresére vagy többszörösére csökken.

Ennek eredményeként egyrészt felesleges fenilalanin halmozódik fel a vérben, ami mérgező az agy fejlődésére nézve. Ebben az esetben a fenilalanin, amely nem alakítható tirozinná, dezaminálással lebomlik, és fenilpiruvátot (2-oxo-3-fenilpropionsav vagy fenilpiruvát) termel. Ez a sav viszont fenilecetsavvá (fenilacetát) és feniltejsavvá (fenillaktát) alakul, amelyek negatív hatással vannak az agy és a központi idegrendszer sejtjeire.

Másrészt a fenilpiruvát oligofrénia elsődleges okai (a fenilalanin-hidroxiláz veleszületett hiánya és annak következménye - a fenilalanin feleslege) az agyban más aminosavak (triptofán, treonin, metionin, valin, izoleucin, leucin) szintjének csökkenéséhez vezetnek, ami teljesen megzavarja az idegimpulzusokat továbbító neurotranszmitterek - a dopamin és a noradrenalin - bioszintézisének folyamatát, és a gyermekek mentális és fizikai fejlődésének progresszív károsodását okozza.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

A fenilpiruvsav oligofrénia tünetei

A fenilalanin túlzott mennyisége a szervezetben csecsemőknél jelentkezik, első jelei a következők: letargia és álmosság; szopási problémák; görcsök; hányás; ekcémás bőrelváltozások; dohos (egérszerű) szag a testben, a vizeletben és a leheletben (a megnövekedett fenilacetát-tartalom miatt, amely fenilketonokká oxidálódik).

A fenilpiruvát oligofrénia következő tipikus tünetei figyelhetők meg: növekedési retardáció; izomhiperkinézis, tremor vagy csökkent izomtónus; pszichotikus rohamok, amelyeket motiválatlan ingerlékenység és düh kísér; csökkent intellektuális képességek vagy mentális retardáció.

A fenilketonuriában szenvedő gyermekeknél hipopigmentáció is megfigyelhető – a bőr, a haj és a szem színe jelentősen világosabb és vékonyabb a szüleikhez képest. Ennek a tünetnek a közvetlen oka a tirozin hiánya, amely az epidermisz melanocitáiban oxidálódva melanin pigmentet képez.

Amint azt a gyermekpszichiátria szakemberei megjegyzik, a fenilpiruvát oligofrénia klinikai képe az agysejtek károsodásának mértékétől függ, és a patológiában szenvedő baba az élet első néhány hónapjában normálisnak tűnhet. Ha a betegséget nem észlelték közvetlenül a születés után, és a gyermek hosszú ideig nem kapott kezelést, akkor a következmények a következők: visszafordíthatatlan agykárosodás és annak szövődményei súlyos vagy mély mentális retardáció (imbecilitás vagy idiotizmus) formájában.

Ezután a fenilpiruvikus oligofrénia következő tünetei jelentkezhetnek: alacsony termet, craniofacialis rendellenességek (mikrokefália, kiálló felső állkapocs, széles körben elhelyezkedő fogak, a fogzománc fejlődésének zavara), fokozott izomtónus és ínreflexek, hiperaktivitás, a mozgások rossz koordinációja és a kínos járás, fokozott ingerlékenység és egyéb viselkedési és neurológiai problémák, akár mentális zavarokig.

Fenilpiruvsav oligofrénia diagnózisa

A fenilpiruvát oligofrénia korai diagnózisa és az azonnali kezelés rendkívül fontos, mivel a mentális retardáció kialakulásának kockázatát 80-90%-ról 6-8%-ra csökkenti (a CLIMB – National Information Centre for Metabolic Diseases, UK szerint).

Ennek érdekében a születést követő harmadik-negyedik napon (kivételes esetekben az 5. és 8. nap között) újszülötteknél fenilketonuria szűrést kell végezni a fenilalanin-tartalom mikrobiológiai vérvizsgálatával – az úgynevezett Guthrie-teszttel.

A fenilpiruvát biokémiai vizeletvizsgálata újszülötteknél is kimutatja a fenilketonuriát, de ezt a vizsgálatot csak a születés után 10-12 nappal kell elvégezni. Ezért a nemzetközi diagnosztikai szabvány a fenilalanin koncentrációjának meghatározása a vérplazmában.

A modern műszeres diagnosztika, amely olyan új technológiákon alapul, mint a tandem tömegspektrometria, lehetővé teszi számos veleszületett anyagcserezavar kimutatását, amelyek értelmi fogyatékossághoz vezetnek. Ez biztosítja a genetikai eredetű anyagcsere-patológiák differenciáldiagnosztikáját, beleértve: galaktozémia, ketonuria (leucin, izoleucin és valin anyagcserezavarai), homocisztinuria, glutársavvizelés, izovalerikus savvizelés, sarlósejtes vérszegénység, tirozinémia, veleszületett pajzsmirigy-alulműködés stb.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Fenilpiruvsav oligofrénia kezelése

A fenilpiruvsav-oligofrénia gyakorlatilag az egyetlen hatékony kezelési módja a diétaterápia, amely lehetővé teszi az agy normális fejlődését. De a három-négy évnél idősebb gyermekek kezelésének megkezdésekor a diétaterápia nem szünteti meg a már felmerült patológia tüneteit.

A fenilalanin-hidroxiláz-hiányban szenvedő csecsemők nem fogyaszthatnak anyatejet, és vannak speciális fenilalanin-mentes tápszerek számukra - Lofenalac, Afenilak, Aminogran, Milupa pku1 (pku2 és pku3), Periflex Infanta, XP Maxamum.

A diéta kizárja a hús, hal, baromfi, tej, tojás, sajt, túró, fagylalt, hüvelyesek, diófélék és számos más fehérjét tartalmazó termék fogyasztását. A kazein-hidrolizátumot tiltott termékek élelmiszer-helyettesítőjeként használják a szervezetben lévő fehérjék egyensúlyának fenntartása érdekében - tejfehérjéből kivont fenilalanin nélküli aminosav-keverék (Berlofan vagy Ipofenate gyógyszerek).

Ha korábban az orvosok úgy vélték, hogy a fenilalanin nélküli keverékek szedését és a speciális diéta betartását akár 10 évig is folytatni kell (azaz az agy mielinizációs folyamatainak végéig), ma már ismert, hogy a kezelés abbahagyása intenzívebb fenilpiruvát oligofréniához és visszafordíthatatlan következményekhez vezethet. Míg az étrendi korlátozásokat követő betegek nem mutatnak semmilyen tünetet.

Napjainkban a fenilpiruvát oligofrénia (fenilketonuria) kezelésére szolgáló gyógyszereket a Kuvan nevű gyógyszer képviseli, amely szapropterin-dihidrokloridon alapul - a fenilalanin-hidroxiláz tetrahidrobiopterin (BH4) enzim kofaktorának szintetikus helyettesítőjén. A vízben oldott Kuvan tablettákat naponta egyszer - reggel, étkezés közben kell bevenni. Az adagot egyénileg számítják ki - a beteg testsúlyának megfelelően (10 mg/kg). A gyógyszer mellékhatásai közé tartozik a vizes orrfolyás, az orrdugulás, a fejfájás, a gégefájdalom, a hányás, a hasmenés és esetenként a hasi fájdalom. A gyógyszer szedése nem szünteti meg a fenilalanin-ellenes diétát. A gyógyszer használati utasítása megjegyzi, hogy négy év alatti gyermekeknél történő alkalmazását nem vizsgálták.

Ebben az esetben a fenilpiruvikus oligofrénia kezelését a fenilalanin szintjének folyamatos monitorozásával végzik a vérben.

A fenilpiruvát oligofrénia vagy fenilketonuria örökletes betegség, és nem előzhető meg. Gyermekvállalás tervezésekor azonban lehetséges a megelőzés - enzimes vérvizsgálat és genetikai teszt annak megállapítására, hogy a leendő szülők hordozzák-e a mutáns gént. Terhesség alatt vérből fenilalanin-teszt is elvégezhető.

Ahogy a Journal of Inherited Metabolic Disease írja: „a patológiában szenvedő betegek prognózisa kezeletlenül legfeljebb 30 év várható élettartam súlyos agyi károsodásban szenvedő fogyatékkal élő személy státuszában (mivel a vér fenilalanin szintje idővel emelkedik), kezeléssel pedig idős korig, felsőfokú végzettséggel és sikeres karrierrel.”