Fulmináns (rosszindulatú) májgyulladás

A fulmináns hepatitis az akut hepatitisz egy speciális klinikai formája, amely egy etiológiai ágens által okozott szubmasszív vagy masszív májnekrózis következtében alakul ki, és amelyet a progresszív májelégtelenség klinikai és biokémiai tüneteinek komplexe jellemez.

A rosszindulatú hepatitiszt különböző nevek alatt írják le: akut májnekrózis, toxikus májdisztrófia, masszív vagy szubmasszív májnekrózis, hepatodisztrófia, akut sárga májsorvadás stb. Az összes létező elnevezés nem tekinthető teljesen sikeresnek, mivel vagy morfológiai változásokat tükröznek (májnekrózis), vagy egyáltalán nem fedik le a májban bekövetkező változások patogenetikai lényegét (toxikus májdisztrófia). A külföldi szakirodalomban a "fulmináns hepatitisz" kifejezést használják az ilyen formák, azaz a fulmináns lefolyású hepatitisz jelölésére. Elvileg ez a terminológia nem okoz kifogásokat, de a "fulmináns" vagy "villám" kifejezés túl végzetesnek hangzik, különösen figyelembe véve, hogy az utóbbi években a betegség gyakran gyógyulással végződik.

A klinikusok sem elégednek meg az olyan kifejezésekkel, mint a „hepatodystrophia”, a „májelégtelenség”, a „portális encephalopathia”, a „hepaticus encephalopathia”, a „hepatargia”, a „hepatonecrosis” stb.

A legtöbb klinikus szerint például a masszív vagy szubmasszív májelhalással és progresszív májelégtelenséggel járó vírusos hepatitiszt helyesebb rosszindulatúnak nevezni, tekintettel a klinikai tünetek súlyosságára és a magas mortalitásra. A rosszindulatú forma nem azonosítható a betegség súlyos formájával. Ez két minőségileg eltérő állapot - mind a klinikai tünetekben (a rosszindulatú formában olyan tünetek figyelhetők meg, amelyek a hepatitisz más formáiban hiányoznak), mind a morfológiai (a masszív, néha teljes májelhalás csak a rosszindulatú formában észlelhető). Másrészt a rosszindulatú forma nem azonosítható a "májelégtelenség" vagy a "májkóma" fogalmával. A "rosszindulatú forma" kifejezés a vírusos hepatitisz egy külön klinikai formájának jelölésére szolgál, míg a "májelégtelenség" fogalma a májfunkció zavarát tükrözi. Szokás megkülönböztetni az I., II., III. fokú májelégtelenséget, valamint a kompenzált, szubkompenzált és dekompenzált malignus hepatitisz formáit. Azokban az esetekben, amikor a májelégtelenséget a központi idegrendszer károsodása kíséri, szokás májkómáról beszélni. Következésképpen a májkóma a májelégtelenség rendkívül súlyos megnyilvánulása, annak utolsó stádiuma.

A rosszindulatú forma nem értelmezhető a vírusos hepatitisz szövődményeként. SP Botkin azt az álláspontot képviselte, hogy az akut sárga sorvadás jól illeszkedik a „katarrális sárgaság” fogalmába, mint a legsúlyosabb forma, etiológiájában és lényegében megegyezik azzal. A modern elképzelések szerint a vírusos hepatitisz minden, még a legenyhébb esetben is a májsejtek elpusztulnak, azaz „miniatűr májsorvadás” alakul ki. Ezt figyelembe véve a rosszindulatú formát a vírusos hepatitisz legsúlyosabb formájának kell tekinteni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

A rosszindulatú hepatitisz okai

A májban a fulmináns folyamat kialakulását kiváltó tényezők közül elsősorban a hepatotropikus vírusokat különböztetik meg - a hepatitis A, B, C, D és E kórokozóit, míg a rosszindulatú hepatitis előfordulásában való részesedésük 60-70%.

Az 1-es, 2-es, 4-es, 5-ös és 6-os típusú herpeszvírusok a fulmináns hepatitisz kórokozóiként azonosíthatók.

Fulmináns hepatitisz előfordulhat alkohol-, gomba-, ipari méreg- és gyógyszermérgezés (antidepresszánsok, tuberkulózis elleni szerek, paracetamol stb.) okozta toxikus májkárosodással. Egyes anyagcsere-betegségek, mint például a Wilson-Konovalov-kór és a steatohepatitis, egyes esetekben fulmináns hepatitiszt okoznak. Meg kell jegyezni, hogy különböző szerzők szerint az esetek 20-40%-ában a fulmináns hepatitisz etiológiája ismeretlen marad.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patomorfológia

A kifejeződés mértékétől és a prevalenciától függően a malignus hepatitiszben a májnekrózis lehet masszív vagy szubmasszív. Masszív nekrózis esetén a hám szinte teljes egészében elhal, vagy a lebenykék peremén található sejtek egy kis szegélye megmarad. Szubmasszív nekrózis esetén a legtöbb hepatocita elpusztul, főként a lebenykék közepén.

A májnekrózis akut vagy szubakut módon jelentkezhet. Vírusos hepatitisz esetén általában a klinikai tünetek csúcspontján, a betegség 5. és 14. napja között figyelhető meg. Ritkábban a betegség kezdetén, még a sárgaság megjelenése előtt (fulmináns formák), vagy a késői időszakban - a betegség kezdetétől számított 3-4. héten (szubakut formák) alakul ki masszív májnekrózis.

A kórbonctani vizsgálat a máj akut nekrózisát, a tömeg csaknem felére csökkenését, ráncos, petyhüdt állagú tokot mutat; a máj látszólag szétterül az asztalon, a szövet könnyen szakad. A metszeten kiterjedt okkersárga vagy sötétvörös színű területek láthatók, amelyek az epével való átitatás és a keringési zavarok miatt alakulnak ki (kiemelve szerecsendió). A szövettani vizsgálat kiterjedt, elpusztult, összeesett sztrómamezőket mutat, a lebenykék peremén csak egy vékony májhámszegély maradt meg; a regenerációs folyamatok hiányoznak vagy jelentéktelenek. A sztróma és a retikuloendotélium általában nem hajlamos a nekrózisra. A nekrotikus elváltozások olyan nagymértékűek lehetnek, hogy a preparátum a máj teljes holttesteken átesett autolízisének képére hasonlít.

Ez a kép általában a betegség 6-8. napján bekövetkező haláleseteknél figyelhető meg. Későbbi haláleseteknél a máj mérete is csökkent és petyhüdt, de valamivel rugalmasabb állagú, és metszetenként foltosnak tűnik a sok apró, beesett vörös és enyhén kidudorodó sárga terület váltakozása miatt. A szövettani vizsgálat a máj parenchymájában a disztrófiás elváltozások kiterjedt, változó prevalenciájú területeit tárja fel, a sejtes törmelék fokozatos eltűnésével, a parenchyma teljes pusztulásáig.

Szubakut nekrózis esetén a máj általában tömör, a szerv tömegének jelentős csökkenése nélkül. Mikroszkóposan a különböző területein a morfológiai változások heterogenitása figyelhető meg, amelyet a lebenykék fokozatos bevonása okoz a nekrotikus folyamatba: a masszív és szubmasszív nekrózis mellett egyes lebenykékben a megmaradt hepatociták aktív regenerációja is megfigyelhető, a regenerálódó sejtek főként a portális traktusok körül lokalizálódva, a kötőszövet proliferációjával és a parenchyma architektonikájának zavarával. A sejtregeneráció zónáiban a hepatociták sajátos finomcseppszerű elhízása figyelhető meg, méretük növekedésével és a sejtmag középen való megőrzésével. A máj különböző részein a folyamatok eltérően zajlanak le. A központi, különösen a perifériás, a nagy erek közelében lévő területeken a kóros folyamat fejlődése meghaladja a szerv perifériás területein bekövetkező változásokat. Ezenkívül a máj bal lebenye általában jobban érintett, mint a jobb. Ha az akut májnekrózis hosszú ideig (5-6 hónapig vagy tovább) fennáll, akkor posztnekrotikus májcirrózis képe alakul ki.

A hepatitisz rosszindulatú formáiban a disztrófiás változások nemcsak a májban, hanem a vesékben, a lépben, az agyban és más szervekben is megfigyelhetők. Májkómában elhunyt betegeknél a vesékben különböző fokú zsíros és fehérjedisztrófia fordul elő, egészen a vesehám széles körű nekrózisáig; a lépben - hiperémia, retikuláris hiperplázia és a pulpa mielózisa; az agyban - súlyos disztrófiás változások az idegsejtekben, a gliaerek falában, amelyek túlnyomórészt a kéregben, a kéreg alatti szárrészekben és a kisagyban lokalizálódnak. Egyes esetekben a májkómában elhunyt gyermekek agyának szövettani vizsgálata sejtes perivaszkuláris infiltrátumokat tár fel a bazális ganglionok körül, a pia materben és a fehér kéreg alatti anyagban. Általában keringési zavarok, pangás, perivaszkuláris ödéma, a makroglia súlyos disztrófiás változásai, amelyek halálukhoz vezetnek, valamint mikroglia is megfigyelhető. A szubakut disztrófia egyes eseteiben a makroglia proliferatív változásait regisztrálják. Az agy morfológiai változásai általában a májszövet gyors bomlásával összefüggésben kialakuló toxikus hatásokkal járnak.

Miért alakul ki rosszindulatú lefolyású hepatitisz egyes betegeknél?

A kérdés nagyon összetett. Figyelembe véve, hogy a fulmináns hepatitisz szinte kizárólag kisgyermekeknél, és különösen gyakran 2-6 hónapos koraszülötteknél alakul ki, feltételezhető, hogy a meghatározó tényezők az immunkompetens rendszerek tökéletlensége és az anyagcsere-folyamatok különleges érzékenysége, amelyek a nem kellően differenciált májparenchyma körülményei között zajlanak.

Azt is figyelembe kell venni, hogy legfeljebb 1 éves korban a gyermek különösen gyors növekedést és májtömeg-növekedést tapasztal, ami viszont előre meghatározza az anyagcsere-folyamatok intenzitását, és ennek következtében fokozott sebezhetőségüket.

A vírusos hepatitisz lefolyását hátrányosan befolyásoló tényező lehet a kórokozó magas fertőzőképessége is. Fontos hangsúlyozni, hogy minden olyan gyermeknél, aki masszív májelhalás következtében halt meg, hepatitis B-t vagy hepatitis B-t és D-t diagnosztizáltak; intravénás plazma- vagy vérátömlesztéssel fertőződtek meg, néha többszörösen, azaz a fertőzés masszív volt.

Első pillantásra paradoxnak tűnik a HBsAg hiánya a rosszindulatú hepatitiszben szenvedő gyermekek vérszérumában. Az általunk vizsgált 36 masszív májnekrózisban szenvedő beteg közül 9 gyermeknél mutattak ki HBsAg-t. Ezenkívül ezeknél a betegeknél az antigént csak a betegség első napjaiban határozták meg; a későbbi, comatózis előtti és utáni vizsgálatokban már nem. Ezeket az adatokat a máj parenchyma teljes pusztulása magyarázhatja, amely morfológiai szubsztrátként szolgál a vírusreplikációhoz.

Úgy tűnik, hogy fulmináns hepatitisz esetén a mélyen sérült hepatocitákban a HBsAg gyenge szintézise és a vér nem megfelelő mennyiségű bevitele miatt az antigénfelesleg helyett (ahogy az enyhe és közepes formákban előfordul) a megfelelő antitestek (anti-HBe;, anti-HBs és anti-HBV) feleslege van.

Tanulmányaink így lehetővé tették számunkra, hogy elmélyítsük a vírusos hepatitisz immunopatogenezisének megértését. Bizonyos mértékig lehetővé tették számunkra annak feltételezését, hogy a fertőzött máj elleni hiperimmun támadás szerepet játszik a betegség rosszindulatú formájának kialakulásában. Vannak okok arra is, hogy a vírus és antitestekkel alkotott komplexeinek hatását meghatározó tényezőnek tekintsük a masszív májnekrózis kialakulásában. A vírus és a hepatociták közötti kölcsönhatás bensőséges mechanizmusában a vezető szerepet a lipidperoxidáció aktivált folyamatai és a lizoszomális hidrolázok működése játssza.

Az általunk javasolt hipotézis alapul szolgálhat a vírusos hepatitisz súlyos formáinak patogenetikai terápiájának kidolgozásához, és kiindulópontként szolgálhat a betegség patogenezisének további mélyreható vizsgálatához.

Hogyan alakul ki a rosszindulatú hepatitisz?

A hepatotropikus vírusok szerepe

A rosszindulatú formák patogenezisének kérdése továbbra is nehéz és kevéssé ismert. Először is, nem könnyű megválaszolni azt a kérdést, hogy mi áll a máj parenchyma lavinaszerű, kontrollálatlan szétesésének hátterében, mi a szerepe a vírusoknak és az autoimmun agresszió tényezőinek ebben, melyek a citolízis és az autolízis mozgatórugói.

Megpróbáltunk megválaszolni ezeket a kérdéseket a hepatotropikus vírusok perzisztenciájának átfogó tanulmányozása, a lipidperoxidáció vizsgálata, a lizoszomális hidrolázok aktivitása, valamint a specifikus antitestek és autoantitestek májszöveten történő rögzítésének vizsgálata alapján.

A fulmináns hepatitis B-ben szenvedő betegekből származó HBV-izolátumokban a C-gén pre-core és core régióiban, valamint a polimeráz génben többszörös és egyedi mutációkat észlelnek szignifikánsan gyakrabban, mint a betegség jóindulatú változatában szenvedő betegeknél. Ezenkívül a fulmináns hepatitis B magas gyakorisága esetén a HBV-genomban a teljes értékű pre-82 régió szintézisének zavara figyelhető meg.

Bizonyítékok vannak arra, hogy a mutáns HBVe-mínusz törzs túlnyomórészt fulmináns hepatitis B-ben szenvedő betegeknél mutatható ki.

Az akut vírusos hepatitisz rosszindulatú formájának előfordulásában a kórokozók mutáns törzsei mellett nagy jelentőséget tulajdonítanak a kevert fertőzésnek. Például a hepatitis B és D vírusokkal való koinfekció, valamint a hepatitis D vírussal való felülfertőzés krónikus HBV-hordozóság vagy krónikus hepatitis B esetén nagy gyakorisággal vezethet a hepatitis fulmináns formáinak kialakulásához.

Amint azt a tanulmányok kimutatták, hepatitis B és D együttes fertőzés esetén a betegség enyhe formáját 14%-nál, közepesen súlyosat 18%-nál, súlyosat 30%-nál és rosszindulatúat 52%-nál regisztrálták.

A HBV vírus krónikus hordozóinál a hepatitis D szuperinfekcióját fulmináns formában a megfigyelések 42%-ában állapították meg.

A hepatológusok általános véleménye szerint a fulmináns hepatitis főként hepatitis B és D esetén alakul ki, de izolált esetekben rosszindulatú formát is észlelnek hepatitis C esetén. A fulmináns hepatitis esetén azonban gyakrabban a HCV genomot a hepatitis B vírussal egyidejűleg észlelik.

Az enterális hepatitis A és E viszonylag ritkán alakulhat ki fulmináns formában.

A hepatitis E vírus a hepatitis E endémiás régiókban élő terhes nőknél a fulmináns hepatitisz magas előfordulásával jár, elérve a 20-40%-ot.

Az A típusú hepatitis az idősebb emberek számára a legveszélyesebb a rosszindulatú formák kialakulásának lehetősége szempontjából.

Az akut vagy szubakut masszív vagy szubmasszív májnekrózis kialakulásának mechanizmusa a hepatológiában az egyik legösszetettebb és legkevésbé tanulmányozott. A legtöbb modern hepatológus a masszív májnekrózis előfordulását citolitikus szindrómával társítja, amelyet általában a hepatocitákban bekövetkező összes változás halmazaként értenek, amelyek a máj hisztológiai, biokémiai és humorális rendellenességeit tükrözik, és a májsejtek agresszív faktorok (főként hepatotrop vírusok) általi károsodására adott válaszként jelentkeznek.

Ez a cikk a májnekrózis patogenezisét mutatja be a lipidperoxidáció, a lizoszomális proteinázok szerepe, az immunológiai állapot és az autoimmun folyamatok vizsgálata alapján.

Lipidperoxidáció és citolízis szindróma

Ismert, hogy a különféle sejtkárosodások elsődleges és legkorábbi jele a sejtmembránok változásai, és ezen rendellenességek okai között a lipidperoxidáció az egyik első.

A peroxidáció bármely sejtben és különféle membránstruktúrákban előfordul. Ez a folyamat láncszerű, szabadgyökös jellegű kóros körülmények között. Fiziológiai körülmények között ez nem fordul elő, mivel egy egész rendszer szabályozza a peroxidációt. Az endogén folyamat stacionárius, alacsony szintjét normális esetben elsősorban a szöveti antioxidánsok (tokoferol, glükokortikoidok stb.), a glutation-peroxidáz jelenléte, amely szabad gyökök képződése nélkül bontja le a lipid-hidroperoxidokat, és a szigorúan rendezett sejtszerkezet szabályozza. Különböző kóros állapotokban azonban, amikor az antioxidánsok visszatartó hatása csökken, vagy a sejt szerkezeti szerveződése megváltozik, a peroxidáció hirtelen felgyorsulhat, "robbanásveszélyes", veszélyes jelleget öltve.

A lipidperoxidáció vizsgálatához kinetikus módszert alkalmaztak a vérszérum kemilumineszcenciájának, azaz a kétértékű vasionok által kiváltott ultragyenge lumineszcencia mérésére. Yu. A. Vladimirov és munkatársai (1969) szerint ez a lumineszcencia a peroxidgyökök rekombinációjának köszönhető, így intenzitása jellemzi a lipidperoxidáció sebességét. Ez utóbbi aktivitását a képződött végtermék - a malondialdehid (MDA) mennyiségével is becsülték. A vérszérum lipidspektrumát vékonyréteg-kromatográfiával vizsgálták Yu. A. Byryshkov és munkatársai (1966); Yu. E. Veltishev és munkatársai (1974) által módosított fix gélen. Ez a technika lehetővé teszi a foszfolipidek, a szabad koleszterin, a mono-, di- és trigliceridek, a koleszterin-észterek, valamint a NEFA azonosítását. Egyszerű összeadással kiszámítható az összkoleszterin és az összlipidek szintje, valamint levezethető a koleszterin-észterifikációs együttható.

Kiderült, hogy a vírusos hepatitisz akut időszakában a vérszérumban jelentősen megemelkedett lipidperoxidációs indexek száma hirtelen megnő, és a vérszérum szupergyenge fénye fokozódik. Az észlelt rendellenességek kifejeződésének mértéke közvetlenül függ a betegség súlyosságától.

A lipidperoxidáció magas aránya hepatodisztrófia kialakulása során, a máj méretének akut csökkenésének időszakában is megfigyelhető. Májkóma kialakulása során ezek az arányok egyes betegeknél csökkenő tendenciát mutatnak. Ugyanakkor a mély májkóma időszakában a kemilumineszcencia intenzitása meredeken csökkent (háromszorosára a prekómához képest), és az MDA-tartalom némi csökkenés után ismét megnőtt, megközelítve a súlyos formákban, a májnekrózis kialakulásának kezdetén megfigyelt értékeket. Ezek az eltolódások a májnekrózis terminális fázisában nyilvánvalóan összefüggésben állnak a szerv parenchymájának teljes szétesésével és pusztulásával. A vírusos hepatitiszben a lipidperoxidáció folyamatai fokozódnak a vérszérum lipidspektrumának jelentős változásai miatt. Az akut időszakban, a betegség minden formájában, a trigliceridek, foszfolipidek, NEFA, béta-lipoproteinek és szabad koleszterin tartalma nő, miközben a koleszterin-észterifikációs együtthatója egyidejűleg csökken.

Ezen rendellenességek súlyossága, valamint a peroxidációs indexek közvetlenül függenek a betegség súlyosságától. Ha enyhe formában a trigliceridek, foszfolipidek, mono- és digliceridek, szabad koleszterin és az összes lipid tartalma 44-62%-kal nő, akkor közepes és súlyos formában - 70-135%-kal a normához képest. A PEFA-tartalom még jelentősebben nő. Enyhe formában mennyiségük 2,8-szorosan, súlyos formában pedig 4,3-szorosan haladja meg a normális értéket. Egy másik függőség jellemzi a koleszterin-észterek dinamikáját; enyhe formában tartalmuk a normál tartományon belül, súlyos formában - 40,2%-kal a norma alatt van. Az összkoleszterin szintje nem korrelál a betegség súlyosságával. Minden formában 16-21%-kal nő, főként a szabad frakció növekedése miatt, amelynek tartalma enyhe formában 1,6-szorosan, súlyos formában pedig 2,2-szeresére nő a normához képest. Minél súlyosabb a betegség formája, annál jobban csökken a koleszterin-észterifikációs együttható.

A masszív májnekrózis kialakulásával a béta-lipoproteinek, koleszterin-észterek és trigliceridek tartalma hirtelen csökken, miközben más lipidfrakciók is mérsékelten csökkennek, kivéve a foszfolipideket és a PEFA-t, amelyek tartalma a májkóma kialakulásával még tovább nő.

A lipidperoxidáció indexeinek és a vérszérum lipidspektrumának összehasonlításakor a betegség dinamikájában közvetlen összefüggés figyelhető meg a lipidperoxidáció intenzitása és a NEFA, mono- és digliceridek, foszfolipidek, trigliceridek tartalma között, majd ezeknek a lipidfrakcióknak az indexei magasabbak, annál intenzívebb a vérszérum lumineszcencia, és minél magasabb az MDA-tartalom.

Sok szerző a hipoxiát is a lipidperoxidációs folyamatokat fokozó tényezők közé sorolja.

Hipoxia esetén a membránszerkezet részlegesen felbomlik, redukált vas halmozódik fel, és feltételek alakulnak ki a fokozott lipidperoxidációhoz.

Tanulmányok kimutatták a hipoxia jelenlétét vírusos hepatitiszben szenvedő betegeknél. A hipoxia jellege még nem teljesen tisztázott. Feltételezik, hogy körkörös hipoxia alakul ki helyi keringési zavarral a májban, valamint szöveti hipoxia az oxidációs-redukciós folyamatok aktivitásának csökkenése miatt. MV Melk közvetlen összefüggést állapított meg a mérgezés mértéke és a hipoxia súlyossága között.

A hipoxia jelensége, a vas felhalmozódása, a telítetlen zsírsavak és a lipidspektrum kifejezett változásai megteremtik a szükséges feltételeket a vírusos hepatitiszben a fokozott lipidperoxidációhoz.

Nem kevésbé jelentősek lehetnek a lipidperoxidáció fokozásában az antioxidáns rendszerek - a folyamatszupresszorok - zavarai. Fiziológiás körülmények között az antioxidánsok csökkentik a lipidperoxidáció intenzitását. Egyes kutatók az antioxidáns tulajdonságokat bizonyos anyagokkal, például a tokoferollal és a szteroid hormonokkal társítják. Mások úgy vélik, hogy az antioxidáns tulajdonságok a lipidkomponensek összegében rejlenek, amelyek kölcsönös befolyása az antioxidáns tulajdonságok megváltozásához vezet.

Kimutatták, hogy a szulfhidril (SH) csoportokban gazdag anyagok semlegesíthetik a lipidperoxidációs termékek káros hatásait. A mérgező peroxidok semlegesítésének ez a mechanizmusa azonban nem fordulhat elő vírusos hepatitiszben, mivel a szulfhidrilcsoportok tartalma ebben a betegségben meredeken csökken. Különösen alacsony SH csoportok szintje figyelhető meg a vérszérumban masszív, halálos kimenetelű májnekrózis esetén. Következésképpen a fokozott lipidperoxidáció és a mérgező peroxidok felhalmozódása, amelyek károsítják a sejtmembránokat vírusos hepatitiszben, az antioxidáns rendszerek aktivitásának csökkenésével jár.

Így az elvégzett vizsgálatok lehetővé tették a vírusos hepatitiszben a lipidanyagcsere jelentős zavarainak megállapítását, amelyek lényege a NEFA, a mono-, di- és trigliceridek, valamint a szabad koleszterin tartalmának növekedése a vérszérumban, valamint a fokozott lipidperoxidációs folyamatok. Ezek a zavarok arányosak a májban zajló kóros folyamat súlyosságával. Feltételezhető, hogy a vírusnak a máj hámsejtjeibe való behatolása és a sejt szubsztrátjaival való későbbi kölcsönhatása eredményeként láncgyökös reakciók lépnek fel, amelyek a lipidperoxidáció - a sejtmembránok legfontosabb alkotóelemeinek - iniciátoraként működnek. Az ebben az esetben képződő hidroxilcsoportok "lyukak" megjelenését okozzák a biológiai membrán hidrofób gátjában. Először is, a membránok permeabilitása megnő a hidrogén-, kálium-, nátrium- és kalciumionok számára. A sejtek biológiailag aktív anyagokat, köztük enzimeket veszítenek. A hepatocita biológiai potenciálja csökken. Aktiválódnak a lizoszomális proteinázok, amelyek a máj parenchyma pusztulásának utolsó szakaszává válhatnak.

Lizoszómális proteolitikus enzimek és autolízis szindróma

A lizoszómák több mint 60 hidrolitikus enzimet tartalmaznak (köztük a katepszin A, B, D, C), amelyek képesek lebontani az összes főbb osztályba tartozó biológiailag aktív vegyületeket, és ezáltal sejthalált okozni. Manapság azonban az uralkodó elképzelés az, hogy a lizoszómák egy „zsák”, amely mindent tartalmaz, ami a sejt életéhez szükséges.

Az intracelluláris proteolízis fontos szerepet játszik az immunreakciókban, a fiziológiailag aktív anyagok szintézisében és lebontásában. Például kimutatták, hogy a savas hidrolázok részt vesznek egyes enzimek izoformáinak, valamint fehérje jellegű hormonális anyagok (tiroxin, inzulin stb.) képződésében. A lizoszómákban fiziológiás körülmények között lejátszódó reakciók korlátozott autolízisként jellemezhetők, amely a sejtek megújulásának folyamatos folyamatának szerves része. Számos adat gyűlt össze a lizoszómák és a lizoszomális enzimek szerepéről a funkcionálisan alkalmatlan sejtek hámlásának és lízisének folyamatainak felgyorsításában. Az ebben a folyamatban felszabaduló energiát és műanyagot új sejtszerkezetek felépítésében használják fel. Így a lizoszómák "megtisztítják az utat" az intracelluláris regenerációhoz, megszabadítva a sejtet a bomlástermékektől. A savas hidrolázok szerkezeti izolálása a lizoszómákon belül nagy biológiai jelentőséggel bír, mivel fiziológiai védelmet nyújt az intracelluláris fehérjéknek saját enzimjeik romboló hatásával szemben. A proteolízis inhibitorok jelenléte a sejtben további védelmet nyújt. Jelenleg ismertek a katepszin B, C, D és más proteolitikus enzimek inhibitorai.

A környezet pH-ja, a kalcium- és nátriumionok koncentrációja jelentős szerepet játszhat. A lizoszomális hidrolázok különösen könnyen aktiválódnak, amikor a pH savas oldalra tolódik el, mivel savas környezetben nemcsak a hidrolázok aktiválódnak, hanem ez elősegíti a fehérje-szubsztrátok denaturálódását is, ezáltal megkönnyítve azok lebontását a lizoszomális enzimek által. A lizoszomális membránok állapota különösen fontos a lizoszomális hidrolázok aktiválása szempontjából. Az utóbbiak megnövekedett permeabilitásával vagy felszakadásuk esetén az enzimek és a szubsztrátok közötti érintkezés különösen könnyű lehet. Ebben az esetben a savas hidrolázok diffundálhatnak a citoplazmába, és a sejtek hidrolitikus lebomlását okozhatják. Feltételezhető, hogy hasonló körülmények alakulnak ki vírusos hepatitisben, különösen a masszív májnekrózissal járó esetekben.

Az elvégzett vizsgálatok feltárták a gyermekek vírusos hepatitiszében a vérszérum proteolitikus és antiproteolitikus aktivitásának rendszerében bekövetkező nagyon fontos eltolódásokat. Ezen eltolódások lényege, hogy a betegség akut időszakában a savas RNáz, a leucin-aminopeptidáz, a katepszin D, C és kisebb mértékben a katepszin B aktivitása rendszeresen növekszik. Ugyanakkor inhibitoruk - az α2-makroglobulin - aktivitása kifejezett csökkenő tendenciát mutat.

A megfigyelt eltolódások a betegség súlyos formáiban kifejezettebbek, mint az enyhe formákban. Ahogy a betegség klinikai tünetei csökkennek és a máj funkcionális kapacitása helyreáll, a lizoszomális enzimek aktivitása csökken, míg az α2-makroglobulin aktivitása növekszik, megközelítve a normál értékeket a lábadozási időszakban, de csak a betegség enyhe formáiban.

A lizoszomális enzimek fokozott aktivitása a lizoszóma membránok – a proteolitikus enzimek „tárhelyének” – permeabilitásának hirtelen növekedését jelzi. Feltételek jönnek létre az enzimek vírus által érintett máj parenchymára gyakorolt destruktív hatásához. Azonban a masszív nekrózis nélküli esetekben a lizoszomális hidrolázok destruktív hatását korlátozza a sejt megőrzött szerkezeti szerveződése és látszólag az optimális környezeti feltételek (pH, K+, Ca2+, Na2+ stb. koncentrációja), valamint a gátló rendszerek visszatartó hatása.

A máj parenchyma mély disztrófiás folyamatai miatt kialakuló masszív és szubmasszív nekrózis esetén a lizoszomális proteináz inhibitor, az a2-makroglobulin szintézise különösen meredeken csökken, és a pH savas oldalra tolódik el, optimális feltételek alakulnak ki a savas hidrolázok aktiválásához és felszabadulásához a lizoszomális vakuolákból. Hatásuk utolsó fázisa a máj parenchyma autolízise lehet.

A nekrobiózis korai szakaszában, az „élő sejt” – „halott sejt” időszakban az autolitikus folyamatok fokozódása mind a fehérjék enzimek általi „támadóképességének” növekedése, mind a proteolitikus enzimek aktivitásának növekedése miatt következik be. Mélyebb nekrobiózis esetén (főleg az „elhalt sejt” – „nekrotikus sejt” időszakban) a proteolitikus enzimek aktivitása csökken saját szétesésük miatt, továbbá a proteinázok fehérjékre gyakorolt képessége jelentősen csökken, mivel fehérjekoaguláció történik, és stabil, rosszul oldódó vegyületek képződhetnek. Nyilvánvaló, hogy vírusos hepatitisz esetén összetett kölcsönhatások vannak a nekrobiózis, a koaguláció és a proteolízis folyamatai között. A sejtekben a nekrobiózis és a proteolízis látszólag egyidejűleg fejlődik ki, egymást erősítve. Ebben az esetben a proteolitikus enzimek valószínűleg megváltoztathatják a sejtszerkezetek fizikai-kémiai állapotát, degenerációjukat okozva, és ez viszont hozzájárul a fokozott proteolízishez. Ördögi kör jön létre – a hepatocita saját proteolitikus rendszereinek „áldozatává” válik.

Fontos következtetések vonhatók le a tripszinszerű proteinázok vérben történő aktivitásának meghatározásával kapott eredmények elemzéséből,

Vírusos hepatitisz esetén a betegség akut időszakában a tripszinszerű proteinázok aktivitása alacsonyabb a normálisnál, súlyos formáiban pedig egyáltalán nem határozható meg. A tripszinszerű proteinázok aktivitásának csökkenése a vérszérumban lévő inhibitoruk - az 1-antitripszin - tartalmának különösen hirtelen növekedésével magyarázható, amelynek aktivitása enyhe formákban 0,5-2-szeresére, súlyos formákban pedig 2-3-szorosára meghaladja a normát.

Ahogy a vírusos hepatitisz klinikai tünetei enyhülnek és a májfunkciós tesztek normalizálódnak, a tripszinszerű proteinázok inhibitorának aktivitása csökken, míg a szérum proteolitikus enzimek aktivitása növekszik, közeledve a normához. A tripszinszerű proteinázok teljes normalizálódása a betegség 15-20. napjára következik be, függetlenül a súlyosságtól, inhibitoruk pedig a betegség 25-30. napján, és csak enyhe formákban.

A prekomatózus és különösen a kómás időszakban fulmináns hepatitisben szenvedő betegeknél a tripszinszerű proteinázok aktivitása hirtelen növekedni kezd, míg az inhibitor aktivitása gyorsan csökken.

Az α1-antitripszin aktivitásának növekedését a vírusos hepatitisz kedvező lefolyásában hajlamosak vagyunk védőreakciónak tekinteni, amelynek célja a tripszinszerű proteinázok - tripszin, kallikrein, plazmin stb. - aktivitásának elnyomása. Ezt az álláspontot megerősíti a szérum proteinázok alacsony aktivitási szintje enyhe, közepes és súlyos formákban, amelyeket nem kísér májnekrózis.

Más kép figyelhető meg masszív májnekrózisban, májkóma kialakulásában és az azt követő halálban szenvedő betegeknél. Ezekben az esetekben az inhibitor aktivitásának hirtelen csökkenését a tripszinszerű proteinázok aktivitásának ugyanolyan hirtelen növekedése kíséri a vérben, optimális feltételeket teremtve kóros működésükhöz. Ismert, hogy a tripszinszerű proteinázok aktivitásának növekedése prekurzoraik - biológiailag aktív anyagok kininek (bradykinin, kalidin) - fokozott képződéséhez vezet, amelyek hirtelen növelik az érfal permeabilitását, csökkentik a vérnyomást és a diurézist, fájdalmat, asztmát és szívdobogást okoznak. Minden okunk megvan azt hinni, hogy a vérben lévő proteolitikus enzimek által aktivált kinineknek fontos szerepük van a májkóma patogenezisében, és különösen a vírusos hepatitisz vérzéses szindrómájának kialakulásában. Így a lizoszóma membránok megnövekedett permeabilitása következtében a vírusos hepatitisz akut időszakában a szöveti savas proteinázok - RNáz - aktivitása hirtelen megnő a vérszérumban. leucin-aminopeptidáz (LAP), katepszin B és C. A vírusos hepatitisz kedvező lefolyása esetén a proteinázok destruktív hatását a hepatociták megőrzött szerkezeti szerveződése, az α-antitripszin és az α2-makroglobulin megfelelő termelése, valamint esetleg az optimális környezeti feltételek (pH, ionkoncentráció stb.) hiánya korlátozza.

A rosszindulatú formában a máj parenchymában zajló mély destruktív folyamatok, a szubcelluláris struktúrák szerveződésének zavara és a proteolízis inhibitorok tartalmának hirtelen csökkenése miatt optimális feltételek jönnek létre a savas hidrolázok felszabadulásához a lizoszomális vakuolákból és azok károsodásához a hepatocitákon belüli fehérje-szubsztrátokra. Ezt bizonyos mértékig elősegíti a pH savas oldalra való eltolódása, a nátrium- és kalciumionok felhalmozódása a hepatocitákban. A lizoszomális hidrolázok hatásának utolsó fázisa fulmináns hepatitiszben szenvedő betegeknél a máj parenchyma autolízise, amelynek során a saját fehérjéi egyszerűbb anyagokká - aminosavakká és peptidekké - bomlanak le. Klinikailag ez a máj méretének és a máj parenchyma tömegének csökkenésében, a mérgezési tünetek gyors növekedésében és a májkóma kialakulásában nyilvánul meg. A lizoszomális enzimek aktivitásának nullára csökkenése a máj méretének akut csökkenését követően a mély májkóma időszakában a hepatocita lizoszomális apparátusának teljes pusztulását jelzi, majd funkcionális aktivitásának megszűnését.

Úgy tűnik, ez a lizoszomális hidrolázok fő patogenetikai jelentősége a vírusos hepatitiszben, amelyet masszív vagy szubmasszív májnekrózis kísér.

A sejtes immunitás szerepe a masszív májnekrózis patogenezisében

Ismeretes, hogy a sejtes immunválaszok jelentős jelentőséggel bírnak a vírusos hepatitisz lefolyásának meghatározásában. Felmerült, hogy a májsejtek vírus általi károsodása és vírusfehérjék szintézisére való átszerveződésük következtében autoimmun reakciók alakulnak ki a májsejtek ellen, a kóros folyamat késleltetett típusú túlérzékenységként alakul ki, amelyben a sejtes autoimmun reakciók dominálnak. Ez utóbbi lényege, hogy a vírus és a hepatociták kölcsönhatásának eredményeként a vírus által indukált antigének jelennek meg az utóbbiak felszínén; a T-sejtek, amelyek felismerik ezeket az új determinánsokat, elpusztítják a fertőzött hepatocitákat. A vírus felszabadul a sejtekből, és viszont megfertőz más hepatocitákat. Következésképpen a májsejtek saját haláluk árán szabadulnak meg a vírustól. Ezenkívül a sérült hepatociták általi T-sejtek stimulációjának eredményeként aktiválódnak a B-sejtek, amelyek reagálnak a hepatociták felszíni antigénjeire, beleértve a máj-specifikus lipoproteint is. Antitestek szintézise történik ezzel a makrolipoproteinnel szemben, amelyet az ép hepatocita membránok normális összetevőjének tekintenek. Ezek az antitestek, elérve a májat, a hepatociták felszínéhez kötődnek. Mivel a nekrózishoz vezető legvalószínűbb mechanizmus a komplement kötődés, a K-sejtek aktiválódását is feltételezik. Ezen elképzelések szerint a vírusos hepatitisz súlyos formáiban a kóros folyamatot nem annyira a vírus replikációja és citotoxikus hatása okozza, mint inkább az immunkompetens sejtek antigén determinánsokra adott reakciója.

HM Veksler és munkatársai a limfociták citotoxikus funkcióját vizsgálták hepatitis B-ben szenvedő betegek májbiopsziás tenyésztett explantátumának regenerálódó hepatocitáinak modelljén (1973). A vizsgálatok kimutatták, hogy a limfociták kifejezett citotoxikus hatással vannak a májsejtekre az akut vírusos hepatitiszben szenvedő betegek 55%-ánál és a májcirrózisban szenvedő betegek 67%-ánál. Ezenkívül a HBsAg-ben gazdag vérszérum és a tisztított HBsAg-készítmény stimulálta a sejtek proliferációját a biopsziás májszövet és az epevezetékek tenyészeteiben.

Ezen vizsgálatok eredményei alapján a hepatológusok elkezdték azt hinni, hogy a masszív májnekrózis kialakulásában a legfontosabb, ha nem döntő tényező az immunkompetens sejtek aktivitása a vírus immunogén antigén determinánsaival kapcsolatban. Következésképpen a vírusos hepatitiszt, beleértve annak súlyos formáit is, az immunkompetens sejtek reakciója által okozott immunológiai betegségnek tekinthetjük. Feltételezni kell, hogy a masszív májnekrózisban szenvedő betegeknél, különösen a teljes értékű aktív vírusrészecskék dominálnak a hepatocitákban. E nézet szerint a májnekrózis kialakulásának fő mechanizmusa az immuncitolitikus folyamat, amely a máj parenchyma tömegének pusztulását okozza. Mivel a májspecifikus lipoproteinnel szembeni szenzibilizáció jelei a legtöbb hepatitiszben szenvedő betegnél megtalálhatók, a májsejtmembrán antigénjével szembeni szenzibilizáció mechanizmusát kezdték a betegség minden típusára jellemző fő autoimmun folyamatnak tekinteni, és valószínűleg ez okozza a hosszú távú májkárosodást.

Ezen adatok ellenére azonban sok hepatológus óvatosan értelmezi a citotoxicitással kapcsolatos eredményeket. A tény az, hogy a limfocita-citotoxicitás jelensége egy univerzálisan elterjedt folyamat, és nem feltétlenül tekinthető a betegség patogenezisének vezető láncszemének. Azt is figyelembe kell venni, hogy a fulmináns masszív májnekrózisban elhunyt betegeknél a boncolás és a morfológiai vizsgálat során nem mutatható ki masszív limfocitás infiltráció; ugyanakkor a nekrotikus májhám folyamatos mezői reszorpció és limfomonocitás agresszió nélkül láthatók.

A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a hepatitis B akut időszakában mind a felszíni HBs antigén, mind az E antigén, amely a vírus belső membránjához kapcsolódik, kimutatható a vérben. Az E antigén keringése rövid életű (a betegség első 2 hetében), és később jelennek meg antitestek - anti-HBE. Általánosságban elmondható, hogy az e-rendszer komponenseit, azaz a HBeAg-t és az anti-HBe-t a vizsgáltak 33,3%-ánál mutatták ki. A HBsAg vérkeringése hosszabbnak bizonyult (átlagosan 31 nap); ugyanakkor a közepesen súlyos formában szenvedő betegeknél a HBsAg titerek magasabbak voltak, mint az enyhe formában szenvedőknél. A HBsAg elleni antitesteket nem észlelték. A hepatitis rosszindulatú változatában a betegség kezdetén az e-rendszerre vizsgáltak többségénél a HBeAg és a HBsAg mellett a vírus is megjelent a vérben, de a prekóma és a kóma kialakulásakor a vírusantigének már nem mutathatók ki a vérben. A víruskomponensek keringésének hátterében a hepatitis B dinamikájában a limfocita alpopulációk mennyiségi arányainak változásai figyelhetők meg. Így a betegség első és második évtizedében, azaz a betegség csúcspontján az E-POC szintje a betegség minden formájában jelentősen csökken mind százalékos, mind abszolút értékben. A negyedik évtizedben, enyhe és közepes formák esetén az E-POC mennyisége normális értékre emelkedik, súlyos betegség esetén az E-POC tartalma ebben az időszakban még nem normalizálódott, 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 sejt/mm3 ⁾. A B-sejtek tartalma a hepatitis csúcspontján csak enyhe formában növekszik megbízhatóan, közepes és súlyos formák esetén pedig a normál tartományon belül ingadozik. A súlyos formában lévő betegek korai lábadozási időszakára a B-sejtek száma 525,4±98,9 sejt/mm3-re emelkedik a betegség ^{csúcspontján mért} 383,9+33,2 sejt/mm3- ^ről (p<0,05 g). Általánosságban elmondható, hogy a B-sejtek számának dinamikáját a betegség ciklikus lefolyása során kismértékű ingadozás jellemezte az egészséges gyermekek dinamikájához képest. A hepatitisz csúcspontján a T- és B-sejtek receptoraival nem rendelkező limfociták (nullsejtek) száma a betegség minden formájában több mint kétszeresével meghaladja a normát. A korai lábadozási időszakban a nullsejtek szintje a betegség enyhe és súlyos formáiban is jelentősen emelkedett marad.

A T-limfociták mennyisége, amelyek szabályozó szerepet játszanak a TT-sejtek, a T- és B-sejtek (TM- és TG-sejtek) közötti kapcsolatban, kismértékben függ a betegség súlyosságától. Jellemző vonás volt, hogy enyhe és közepes formákban a TM-sejtek száma átlagosan a normához képest másfélszeresére csökkent, ami 22,7±3,1%-ot tett ki (normál érték 36,8±1,2%). A TG-sejtek frakciói a betegség során változatlanok maradnak: a betegség csúcspontján a szint 10,8±1,8% (normál érték 10,7±0,8%).

A limfociták válasza az univerzális mitogén stimulátorra, a PHA-ra a hepatitis B akut ciklikus lefolyásában szenvedő betegeknél közel normális; az érett T-limfociták száma a betegség csúcspontján 57,2±3,6%, a normális érték 62,0±2%.

A HBsAg-vel történő stimulációval szembeni specifikus T-sejt-reaktivitás a felépüléssel növekszik: a pozitív RTML-eredmények gyakorisága a betegség első két hetében mért 42%-ról a 4. hétre 60%-ra nő. Az átlagos migrációs index 0,75±0,05 (normál érték 0,99+0,03). Ennek eredményeként a betegek 86%-ánál specifikus szenzitizációt észlelnek a hepatitis B felszíni antigénjével szemben. Az akut hepatitis B utáni 3-9. hónapban végzett kontrollvizsgálat során a leukocita-migráció gátlása a HBsAg-vel történő in vitro stimuláció során a lábadozók felénél továbbra is fennáll.

A betegség jóindulatú formáihoz képest a rosszindulatú formákban a betegek sejtes és humorális immunreakciói számos jellegzetességgel rendelkeznek. Így az E-POC-tartalom, amely a prekómában meglehetősen alacsony, folyamatos csökkenést mutat, és a kóma időszakában majdnem kétszerese a normálisnak, míg a B-sejtek száma kétszerese a normálisnak. Az aktív E-POC és a stabil E-POC alpopulációinak mennyiségi tartalma alig változik mind a betegség dinamikájában, mind az egészséges betegek számához képest. A T-sejtek számának csökkenésével párhuzamosan a null sejtek száma a normához képest háromszorosára nő. Malignus hepatitisz esetén, a masszív májnekrózis és különösen a májkóma kialakulásának időszakában a limfociták teljesen képtelenek blaszt transzformáción átesni a fitohemagglutinin, a staphylococcus endotoxin és a HBsAg hatása alatt, funkcionálisan alacsonyabb rendűségük miatt arra lehet következtetni, hogy vírusos hepatitiszben, különösen a rosszindulatú formában, a limfociták súlyosan károsodnak.

A bemutatott adatok jelentős zavarokat mutatnak a sejtes immunitási kötelékben vírusos hepatitiszben szenvedő betegeknél, melyeket masszív májnekrózis kísér. A kimutatott zavarok jellege továbbra sem tisztázott. Utalhatnak a sejtes immunitási kötelék hibájára vírusos hepatitisz rosszindulatú formáiban szenvedő betegeknél, de valószínűbb, hogy ezek a változások a perifériás vér immunkompetens sejtjeinek toxikus metabolitok általi károsodása következtében jelentkeznek. E tekintetben felmerül a kérdés: hogyan befolyásolják a degeneratívan megváltozott, kórosan megváltozott membránokkal rendelkező, blaszt transzformációra és migrációra képtelen limfociták ilyen hirtelen mennyiségi csökkenésük mellett a máj parenchymáját, egészen annak teljes nekrózisáig és líziséig? Ezért az immunkompetens sejtek részvételével zajló autoimmun agresszió hipotézise további mélyreható vizsgálatot igényel.

Az autoantitestek szerepe a vírusos hepatitisz májnekrózisának patogenezisében

A májkárosodás autoimmun természetével kapcsolatos modern elképzelések a vírusos hepatitiszben nagyon gyakran kimutatott szervellenes antitesteken alapulnak. Sok szerző úgy véli, hogy az autoantitesteket gyakrabban észlelik a betegség súlyos formáiban.

A vérben keringő szervellenes antitestek egyszerű kimutatása azonban még nem határozza meg valódi szerepüket a betegség patogenezisében. E tekintetben ígéretesebbek a májszövetben közvetlenül bekövetkező immunmorfológiai változások vizsgálatának módszerei. A hepatitiszben a májszövet immunpatokémiai vizsgálatával foglalkozó első munkák egyikében humán γ-globulin elleni fluoreszcens festékekkel jelölt antitesteket alkalmaztak. Kimutatták, hogy akut vírusos hepatitiszben a γ-globulin-tartalmú sejtek folyamatosan megtalálhatók a májszövetben, főként a lebenykékben található portális traktusokban és sinusoidokban. F. Paronetto (1970) szerint a γ-globulinokat szintetizáló sejtek nem kapcsolódnak a vírushoz; számuk összefügg a májszövet pusztulásának mértékével. Ezen vizsgálatok eredményeit főként az elmúlt évek munkái erősítették meg, ahol IgA, IgG és IgM elleni antitesteket tartalmazó jelölt monovalens szérumokat alkalmaztak.

Az autoagresszió szerepének megállapítására a masszív májnekrózis kialakulásában gyermekeknél 12 májkómában elhunyt gyermek májszövetének hisztokémiai és immunfluoreszcens vizsgálatát végezték el (közülük 8-nak masszív májnekrózisa, 2-nek szubmasszív nekrózisa és 2-nek szubakut aktív óriássejtes kolesztatikus hepatitisze volt). Az általánosan elfogadott morfológiai és hisztokémiai vizsgálatok módszerei mellett a Coons-módszer közvetlen változatát is alkalmazták.

A humorális immunfaktorokat (immunoglobulinok és autoantitestek) 153 vírusos hepatitiszben szenvedő betegnél vizsgálták. A betegség súlyos formája 12-nél, közepesen súlyos 48-nál, enyhe 80-nál fordult elő; 13 gyermek szenvedett látens vagy anikterikus vírusos hepatitiszben.

A keringő szervellenes antitestek meghatározását ismételten elvégezték a betegség dinamikájában. Ugyanazon szérumokban vizsgálták az IgA és IgM szintjét is.

A máj és a bél simaizmai elleni szervi antitesteket PGA reakcióval, Boyden szerint, az immunglobulinok tartalmát pedig agarban történő egyszerű radiális diffúzió módszerével határoztuk meg. Az eredmények statisztikai feldolgozását többcsatornás rendszerrel végeztük egyszeri és többszörös szerológiai reakciók esetén, figyelembe véve a negatív eredményeket.

Az általunk alkalmazott statisztikai feldolgozási módszer az antitest titerek logaritmikusan normális eloszlásán alapul; a kémcsövek sorozatában a hígítások sorszámai a normál törvény szerint oszlanak el. A sorozat átlagolását a 2+ reakcióértékeléssel rendelkező kémcső soronkénti pozíciójának meghatározása és a negatív eredmények figyelembevétele után végeztük, amelyek miatt a teljes anyag részt vett a feldolgozásban.

A különböző betegcsoportok antitest titerszintjei közötti különbség megbízhatóságát a Student-kritérium segítségével számítottuk ki. A szöveti antitestek titere és a szérum immunglobulin-tartalma közötti korrelációt egy standard program segítségével számítógépen határoztuk meg.

A vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy egészséges egyénekben az 1:16-os vagy annál magasabb titerű szervellenes antitestek ritkán mutathatók ki; májszövet elleni antitesteket 20 alanyból 2-nél, veseszövet elleni antitesteket 2 alanynál, bél simaizom elleni antitesteket pedig 1 alanynál észleltek. A vírusos hepatitiszben szenvedő betegek közül diagnosztikai titerű (1:16) vagy annál magasabb májszövet elleni antitesteket 153 alanyból 101-nél (66%), veseszövet elleni antitesteket 60 alanyból 13-nál (21,7%), bél simaizom elleni antitesteket pedig 144 alanyból 39-nél (26,4%) észleltek. A májszövet elleni antitestek a betegség közepes és enyhe formáiban szenvedő betegeknél megközelítőleg azonos gyakorisággal fordultak elő (48-ból 36-nál, illetve 80-ból 52-nél), súlyos formájú betegeknél pedig szignifikánsan ritkábban (12-ből 4-nél).

A vírusos hepatitisz ciklikus lefolyása során az enyhe és közepesen súlyos betegségformákban a májellenes antitestek titerének görbéje a klinikai és biokémiai manifesztációk csökkenésének időszakában kifejezett emelkedést mutatott. A simaizom antitestek titerének görbéje megismételte az előző görbét, de alacsonyabb szinten. Az ábra azt mutatja, hogy a betegség súlyosságának növekedésével a szervi antitestek titere jelentősen csökken, és az antitestek legalacsonyabb titerei a vírusos hepatitisz súlyos formájában voltak megfigyelhetők. Malignus formában szenvedő betegeknél a májszövet elleni antitestek titere különösen alacsony volt, és a mély májkóma időszakában nem észleltek autoantitesteket.

A következő eredményeket kaptuk a vérszérum immunglobulin szintjének egyidejű vizsgálata során.

A betegség súlyos formáiban, a klinikai tünetek csúcspontján az összes osztályba tartozó immunglobulinok koncentrációjának mérsékelt növekedését (a normálishoz képest 1,5-1,8-szorosát) figyelték meg, az IgM-tartalom 1,72±0,15 g/l - 13,87±0,77 g/l, az IgA-tartalom pedig 1,35±0,12 g/l volt. A korai lábadozási időszakban az IgM-szint csökkenése statisztikailag szignifikáns volt. Az IgA és IgG emelkedett koncentrációja továbbra is fennállt.

A rosszindulatú formában szenvedő betegeknél a mély májkóma időszakában az immunglobulin-tartalom csökkenő tendenciát mutatott, és átlagosan 1,58 g/l volt a prekómatózus időszakban mért 2,25 g/l-rel szemben.

A májellenes antitestek és az immunglobulinok titereinek korrelációs elemzésének eredményei lehetővé tették a májantitestek és az IgM közötti magas korreláció megállapítását (0,9 és 0,8 korrelációs együtthatók).

Mivel a vírusos hepatitiszben autoantitesteket (szöveti, sejtalkotórészek elleni, reumatoid faktor elleni stb. antitesteket) mutatnak ki, az immunglobulinok teljes készlete tartalmazhat a gazdaszervezet szövetei és sejtjei elleni antitesteket is. Az is ismert, hogy akut vírusos hepatitiszben a simaizmok elleni antitestek IgM antitestek, így lehetséges, hogy a hepatitis B-ben szenvedő betegek alacsonyabb IgM-szintjét a vérszérum alacsony szervellenes antitesttartalma magyarázza. A rosszindulatú formában szenvedő betegeknél, akiknél nem mutattak ki autoantitesteket, vagy alacsony titerben határozták meg azokat, a tartalom a mély májkóma kialakulásával csökkent.

Így a kutatási adatok megerősítik az autoimmun reakciók lehetőségét vírusos hepatitiszben gyermekeknél. Az autoantitestek részvételét a májnekrózis patogenezisében közvetve megerősíti a keringő autoantitestek titerének csökkenése a betegség súlyosabb formáiban, különösen rosszindulatú formában szenvedő betegeknél. Nyilvánvalóan a vírusos hepatitiszben a májkárosodás mélysége korrelál az antitestek szervhez való rögzítésének mértékével. A máj- és simaizomantitestek magasabb titere a vírusos hepatitisz enyhe formáiban a rögzítésük alacsony mértékét tükrözheti.

A fluoreszcens antitest módszerrel végzett vizsgálatok a máj szerepét is jelzik a vírusos hepatitisz immunpatológiai folyamatában. Minden olyan betegnél, aki masszív és szubmasszív májnekrózisban halt meg, immunglobulin - sejttartalom - volt jelen a májszövetben, a lépben és a nyirokcsomókban. Ezek a sejtek egyenként és csoportosan a megmaradt hepatociták körül, valamint a májsejtektől mentes központi és közbenső zónákban helyezkedtek el. Jellemző, hogy az IgA, IgG és IgM tartalmú sejtek száma megközelítőleg azonos volt. Világító hepatociták csoportjait is kimutatták, amelyek felszínén immunglobulinok voltak rögzítve.

Az irodalmi adatok alapján, amelyek arra utalnak, hogy a máj normál körülmények között, a posztnatális időszakban nem vesz részt az immunogenezisben, nem tartalmaz plazmasejteket és nem termel immunglobulinokat, úgy tekinthető, hogy rosszindulatú formában a máj részt vesz az immunogenezisben, és hogy a hepatocita-csoportok specifikus lumineszcenciája nyilvánvalóan az antigén-antitest komplexek képződésének köszönhető. Ismert, hogy a komplement vagy annak egyes komponensei az antigén-antitest komplexhez rögzítve számos kóros folyamatot okoznak, amelyek hozzájárulnak a nekrózishoz (a vér intravaszkuláris koagulációja, a leukociták aggregációja membránjaik integritásának megzavarásával és a lizoszómák hidrolitikus enzimjeinek ezt követő felszabadulásával, hisztamin felszabadulása stb.). A fixált antitestek hepatocitákra gyakorolt közvetlen káros hatásának lehetősége is lehetséges.

Így a vírusos hepatitiszben szenvedő betegek immunológiai folyamatainak átfogó vizsgálata arra utal, hogy az autolitikus bomlás során keletkező számos antigénre válaszul szervellenes antitestek, valószínűleg IgM, felhalmozódnak a betegek vérszérumában. Mivel a szervellenes antitestek titere a betegség súlyosságával csökken, és antigén-antitest komplexek találhatók a monovalens anti-IgM, IgA és Ig-fluoreszcens szérumokkal kezelt májmetszetekben, feltételezhető, hogy a vírusos hepatitiszben az autoantitestek a májszövethez kötődnek. Ez a folyamat különösen intenzív a betegség súlyos formáiban. A fixált autoantitestek képesek elmélyíteni a máj kóros folyamatát. Valószínűleg itt nyilvánul meg a szervellenes antitestek szerepe a vírusos hepatitisz májnekrózisának patogenezisében.

A vírusos hepatitiszben a masszív májnekrózis patogenezisének hipotézise

A lipidperoxidáció, a marker, a lizoszomális hidrolázok és inhibitoraik kombinációjának átfogó vizsgálatának eredményei, az immunállapot és az autoimmun eltolódások lehetővé teszik számunkra, hogy a májnekrózis patogenezisét a következőképpen mutassuk be.

A hepatitisz vírusok a máj hámsejtjei iránti tropizmusuk miatt behatolnak a hepatocitába, ahol a biológiai makromolekulákkal való kölcsönhatás eredményeként (valószínűleg az endoplazmatikus retikulum membránjainak olyan komponenseivel, amelyek képesek részt venni a méregtelenítő folyamatokban, más károsító szerekkel analóg módon, ahogyan azt a szén-tetrakloriddal kapcsolatban is kimutatták) szabad gyökök képződnek, amelyek a sejtmembránok lipidperoxidációjának iniciátoraként működnek. A lipidperoxidáció hirtelen növekedése a membránok lipidkomponenseinek szerkezeti szerveződésének megváltozásához vezet a hidroperoxid-csoportok képződése miatt, ami "lyukak" megjelenését okozza a biológiai membránok hidrofób gátjában, és ennek következtében megnő azok permeabilitása. Lehetővé válik a biológiailag aktív anyagok koncentrációgradiens mentén történő mozgása. Mivel az enzimek koncentrációja a sejtekben tízszerese, sőt több ezerszerese az extracelluláris térben lévőnek, a citoplazmatikus, mitokondriális, lizoszomális és egyéb funkciókkal rendelkező enzimek aktivitása megnő a vérszérumban. Ez közvetve a sejten belüli struktúrákban való koncentrációjuk csökkenését, és ennek következtében a kémiai átalakulások bioenergetikai rendszerének csökkenését jelzi. A sejten belüli kálium nátrium- és kalciumionokkal való helyettesítése fokozza az oxidatív foszforiláció lebomlását és elősegíti a sejten belüli acidózis (H-ionok felhalmozódása) kialakulását.

A hepatocitákban megváltozott környezeti reakció és a szubcelluláris membránok szerkezeti szerveződésének zavara a savas hidrolázok (RNS-áz, DNS-áz, katepszin stb.) aktiválódásához és felszabadulásához vezet a lizoszomális vakuolákból. Ezt bizonyos mértékig elősegíti a proteináz inhibitorok - a2-makroglobulin és a1-antitripszin - aktivitásának csökkenése. A proteolitikus enzimek hatása végső soron a májsejtek széteséséhez vezet fehérjekomponensek felszabadulásával. Ezek autoantigénként működhetnek, és a hepatotropikus vírussal együtt serkentik a májparenchyma megtámadására képes specifikus antihepatikus antitestek képződését. Ez a májparenchyma visszafordíthatatlan változásainak bekövetkezésének utolsó szakaszává válhat. A T- és B-limfociták szenzibilizációjának és a masszív májnekrózis patogenezisében való részvételük kérdése további vizsgálatokat igényel.

A lipidperoxidációs termékek, amelyekről ma már bebizonyosodott, hogy szabályozzák a sejtmembránok permeabilitását, kiváltják a kóros folyamatot. A kutatási eredmények a peroxidációs folyamatok meredek növekedését mutatják a vírusos hepatitisz első napjaitól kezdve.

A lipidperoxidáció és az általános sejthalál szerepére vonatkozó hipotézist Yu. A. Vladimirov és A. I. Archakov (1972) vetette fel és támasztotta alá. E hipotézis szerint elegendő oxigénellátás mellett bármilyen típusú szövetkárosodás valamilyen szakaszban magában foglalja a lipidek láncgyökös oxidációját, és ez a sejtkárosodást a sejtmembránok permeabilitásának éles megsértése és a létfontosságú enzimek és folyamatok inaktiválása miatt okozza. A szerzők szerint a lipidperoxidok túlzott képződésének következményei közül a Ca2+ felhalmozódása a sejtekben, az oxidatív foszforiláció korai leválása és a lizoszomális hidrolázok aktiválódása lehet jelentős jelentőséggel bír.

Tanulmányok kimutatták, hogy vírusos hepatitisz esetén a savas hidrolázok aktivitása hirtelen megnő, és az elektrolitok természetes mozgása figyelhető meg a koncentrációgradiens mentén.

A májnekrózis patogenezisének javasolt hipotézise szerint a hepatocita-halál közvetlen oka a betegség korai szakaszában az oxidatív foszforiláció disszociált reakciói. Ez a folyamat lizoszomális hidrolázok részvételével megy végbe, és a kezdeti szakaszban valószínűleg az egyes hepatociták autolitikus szétesésével és antigénkomplexek felszabadulásával korlátozódik. Később azonban a folyamat lavina jelleget ölt. A folyamat ilyen fejlődési mechanizmusának számos oka van.

Először is, a lipidperoxidáció természeténél fogva lánclavina jellegű, így a betegség csúcspontján elegendő mennyiségű toxikus peroxidtermék halmozódik fel. Ezek a fehérjék polimerizációját okozzák, lebontják az enzimek szulfhidrilcsoportjait, megzavarják a sejtmembránok szerkezeti szerveződését, ami végső soron az oxidatív foszforiláció teljes szétkapcsolódásához vezet. Másodszor, a betegség csúcspontján a lizoszomális hidrolázok különösen magas aktivitása figyelhető meg: kóros hatásukat a sejt teljes szerkezeti dezorganizációja és a proteolízis inhibitorok aktivitásának hirtelen csökkenése segíti elő. Végül pedig erre az időszakra kellően magas titerű antihepatikus antitestek halmozódnak fel a vérben, amelyek befolyásolják a máj parenchymáját.

A masszív májnekrózis kialakulását intenzív vírustermelés előzi meg, amit a HBsAg és a HBeAg jelenléte bizonyít a vérben a hepatitisz rosszindulatú formájának kialakulásának legkorábbi szakaszában. Ugyanakkor a T-limfociták száma folyamatosan csökken, a B-sejtek tartalmának egyértelmű növekedésével, és nagy koncentrációban immunglobulinok, főként IgM felszabadulásával a véráramba. Ezek az adatok jól korrelálnak azzal az adattal, hogy sok rosszindulatú hepatitis B-ben szenvedő betegnél túlzott mennyiségű anti-HBg-IgM található, míg a betegség kedvező lefolyása esetén az anti-HBe antitesteket rendkívül ritkán észlelik az akut időszakban.

A HBV antigének elégtelen és rövid távú kimutatása a vérben fulmináns hepatitisz esetén nehezen magyarázható a termelésük hirtelen leállásával; valószínűleg elegendő mennyiségben termelődnek, de a vérben és a májban a felesleges antitestek blokkolják őket, amint azt a HBsAg-anti-HBs komplexek kimutatása a vérben, a humorális autoantitest titerek csökkenése és az immunglobulinok hepatocitákon való rögzítése is jelzi azoknál, akik masszív májnekrózisban haltak meg. Feltételezhető, hogy a fertőző ágens masszív inváziója következtében (általában olyan betegeknél, akik vérátömlesztést és annak összetevőit kapták) a szervezetben erős IgM típusú immunreakció alakul ki, amely kevéssé függ a T-sejtek hatásától, és a vírus in situ blokkolásához, következésképpen a fertőzött sejt pusztulásához vezet. Mivel a vírus masszív inváziója történik, a hámszövet masszív pusztulása is bekövetkezik az ábrán bemutatott mechanizmusok miatt.

A T-sejtek számának csökkenése, különösen kómában lévő betegeknél, valamint a limfociták funkcionális kapacitásának parézise (rozettaképződés az RBTL és RTML pirítósokban, újraelosztás hiánya a T-limfociták alcsoportjaiban; és a limfocita membránok permeabilitásának növekedése másodlagos jelenséggé válik a hiányos intermedier anyagcsere metabolitjainak és gyökeinek toxikus hatása miatt az immunkompetens sejtekre.

Összefoglalva, hangsúlyozni kell, hogy a betegség súlyos formáinak patogenezisére vonatkozó fenti hipotézis kiterjeszthető a kedvező lefolyású vírusos hepatitisz eseteire is, azzal az egyetlen sajátossággal, hogy a patogenezis minden láncszeme minőségileg eltérő szinten valósul meg. A rosszindulatú formával ellentétben, a vírusos hepatitisz kedvező lefolyása esetén a lipidperoxidációs folyamatok nem fokozódnak olyan jelentősen: a savas hidrolázok aktiválása csak korlátozott autolízist eredményez, az antigénkomplex jelentéktelen felszabadulásával, tehát masszív autoagresszió nélkül. Vagyis a kedvező kimenetelű patogenezis minden láncszeme a máj parenchyma megőrzött szerkezeti szerveződése és a védekező rendszerek megfelelősége keretében valósul meg, ezért a folyamatnak nincs olyan romboló ereje, mint a fulmináns hepatitisz esetében.

A rosszindulatú hepatitisz tünetei

A rosszindulatú hepatitisz klinikai tünetei a masszív májnekrózis prevalenciájától, fejlődésének sebességétől és a kóros folyamat stádiumától függenek. Szokás megkülönböztetni a betegség kezdeti időszakát, vagyis a prekurzorok időszakát, a masszív májnekrózis kialakulásának pillanatát (ami általában a precoma állapotának felel meg), és a májfunkciók gyorsan progresszív dekompenzációjának időszakát, amely klinikailag I. és II. kómában nyilvánul meg.

A betegség gyakran akut módon kezdődik - a testhőmérséklet 38-39 °C-ra emelkedik, levertség, gyengeség, néha álmosság jelentkezik, majd szorongásos vagy motoros izgatottság rohamai következnek. Emésztési zavarok jelentkeznek: hányinger, hányás (gyakran ismétlődő), néha hasmenés. Azonban ezek a tünetek nem mindegyike jelentkezik a betegség első napján. Az általunk megfigyelt betegek közül közel 70%-nál figyeltek meg akut kezdetet, a felüknél ismételt hányást, 40%-nál álmossággal járó szorongást, 15%-nál hasmenést. Egyes esetekben a betegség kezdetén a mérgezés tünetei teljesen hiányoztak, és a betegség kezdetét a sárgaság megjelenésének tekintették. A malignus formában a preikterikus időszak időtartama rövid: a betegek 50%-ánál akár 3 nap, 75%-ánál akár 5 nap.

A sárgaság megjelenésével a betegek állapota gyorsan romlik: a mérgezés tünetei fokozódnak, a hányás gyakorivá válik, vérrel keveredik. A sárgaságot gyorsan progresszív vérzéses szindróma kíséri, a máj mérete csökken, a szív- és érrendszeri elégtelenség tünetei jelentkeznek.

Neuropszichiátriai kórképek. A kisgyermekeknél kialakuló rosszindulatú forma fő és legkorábbi klinikai tünete a pszichomotoros izgatottság, amelyet súlyos szorongás, ok nélküli sírás és sikoltozás jellemez. A rohamok órákig tartanak, és általában éjszaka jelentkeznek. A gyermek rohangál, kéri, hogy vegyék fel, keresi az anya mellét, mohón próbál szopni, de aztán azonnal sírva visszautasítja a mellet, rúgkapálja a lábát, és elfordítja a fejét. Ennek az izgatottságnak az oka valószínűleg a kéreg alatti központok károsodása, amely a betegség korai szakaszában a kéreg alatti és a bazális ganglionok gátlásának zavarában nyilvánul meg. Ahogy a májelégtelenség kialakul és mélyül, valamint májkóma alakul ki, gátló folyamat indul be, amely átterjed a kéreg alatti nyirokcsomókra, az agytörzsre és az agykéregre.

A klinikai tünetek gyakorisága a malignus vírusos hepatitisz különböző időszakaiban (%)

Klinikai tünet	Időszak
	A betegség kezdete	Prekóma	Kóma
Letargia	100	100	100
Csökkent étvágy, anshexia	42.2	100	100
Ismétlődő vagy többszöri hányás	44,4	66,6	97,7
Véres hányás	17.7	66,6	86,6
Szorongás	64,4	86,6	95,5
Alvásinverzió	26.6	42.2	64,4
Sikolyok	26.6	44,4	66,6
Görcsös szindróma	22,22	53.3	84,6
Megnövekedett testhőmérséklet	48,8	31.3	46,6
Tachycardia	45,4	81,5	85,2
Mérgező lehelet	13 3	55,5	86,6
Vérzéses kiütések	40	62,2	66,6
Pépszerű szövet	17.7	33.3	41,5
Puffadás	26.6	64,4	91,5
Ascites	-	4.4	8.8
Máj szag	-	28,8	40,0
Üres hipochondrium tünete	-	6.8	60,4
Anuria	-	_	31.1
Melena	-	-	15.5
Tüdőödéma	-	-	13.5

Idősebb gyermekeknél és felnőtteknél a központi idegrendszeri károsodásra utaló tünetek közé tartozik a mentális instabilitás, az ingerlékenység, valamint az időbeli és térbeli dezorientáció. Az idősebb gyermekek melankóliás rohamokról, memóriakiesésekről és kézírás-zavarokról panaszkodhatnak. A felsorolt tünetek további progresszióját akut pszichózis és delírium állapot kísérheti motoros izgatottsággal, delíriummal és hallucinációkkal. A betegség utolsó szakaszában izgatott állapot és görcsök figyelhetők meg.

Kutatási adatok szerint az élet első hónapjaiban a gyermekeknél a központi idegrendszer változásait olyan tünetek megjelenése jellemezte, mint a szorongás, sikítás, álmosság, állremegés, tónusos-klónusos rohamok, előrehaladott esetekben pedig az ínreflexek csökkenése, tudatzavar és gyakran különféle kóros reflexek megjelenése (szájüreg, Babinski-tünet, lábklónus).

A felnőtteknél a rosszindulatú formára jellemző „csapkodó” tremor, amelyet sok szerző döntő fontosságúnak tulajdonít a közelgő májkóma diagnosztizálásában, kisgyermekeknél nem figyelhető meg. Általában az ujjak, ritkábban a kezek akaratlan kaotikus rángatózása jelentkezik. A felsorolt, a központi idegrendszer károsodására utaló tünetek közül sok már a prekómás állapot kialakulása előtt is megjelenik, de leggyakrabban és legteljesebben a kómás időszakban nyilvánul meg.

A hányás a rosszindulatú hepatitisz jellegzetes tünete. Ha a hányás enyhe vírusos hepatitisz formáiban a icterus előtti időszakban jelentkezik, akkor a rosszindulatú formában szenvedő betegeknél a betegség során ismétlődik. Ezenkívül kisgyermekeknél folyamatosan megfigyelhető a gyakori regurgitáció. A betegség kezdetén a hányás általában evés, ivás vagy gyógyszer bevétele után jelentkezik, majd spontán módon jelentkezik, gyakran kávézacc színű. Vér a hányadékban csak rosszindulatú formában szenvedő betegeknél figyelhető meg. Ez a tünet a véralvadási rendszer súlyos zavarainak előfordulására utal. A vérkeverék eleinte jelentéktelen lehet, sötétbarna elszíneződés csak a hányás egyes részeiben figyelhető meg, így ezt a fontos tünetet néha nem rögzítik. Bőséges gyomor- és bélvérzés esetén, amely általában a rosszindulatú forma klinikai tüneteinek csúcspontján jelentkezik, a hányás intenzívebb színűvé válik, és sötétbarna színt vesz fel. Sötét, kátrányos széklet is megjelenik. Az általunk megfigyelt gyermekek körében minden gyermeknél ismételt hányást, 77%-nál véres hányást, 15%-nál pedig kátrányos székletet (melénát) figyeltek meg.

Ezenkívül orrvérzést, kisebb vérzéseket, sőt ecchymosist is megfigyeltek a nyak, a törzs és ritkábban a végtagok bőrén.

Előfordulhat vérzés a szájgarat nyálkahártyájában és méhvérzés. A vérzéses szindróma a véralvadási faktorok szintézisének hirtelen zavarán és az erek toxikus károsodásán alapul. Nagy jelentőséget tulajdonítanak a fogyasztási koagulopátiának (intravaszkuláris véralvadás), amely a prokoagulációs faktorok fokozott aktivitásának hátterében jelentkezik. Úgy vélik, hogy a koagulopátiás folyamatot főként a nekrotikus hepatocitákból felszabaduló tromboplasztin, és esetleg a vírus endothelsejtekre és vérlemezkékre gyakorolt hatása végzi.

A vérzéses szindróma a hepatitis B rosszindulatú formájának tipikus jelének tekinthető. A kutatási adatok szerint a betegek 66,6%-ánál fordult elő vérzéses kiütés a bőrön és a látható nyálkahártyákon, és a morfológiai vizsgálat során minden esetben jogi kimenetellel járó vérzést észleltek a belső szervekben: gyakrabban - a mellhártya alatt, az epikardiumban, az agyállományban, a tüdőben, a májban, a gyomorban és a belekben, ritkábban - a vesékben, a lépben, a csecsemőmirigyben, néha a mellékvesékben, a hasnyálmirigyben, a szívizomban és a bélfodrozódásban.

A májszag (Peach-féle foetor) szintén a betegség rosszindulatú formájának patognomonikus jelének tekinthető. Általában a friss, nyers máj szagára hasonlít. Legjobban a beteg leheletéből érzékelhető, de a vizelet, a hányás és a szennyes ágynemű szaga megközelítőleg ugyanolyan. Feltételezik, hogy ezt a jelet a metionin-anyagcsere zavara okozza, aminek következtében a metil-merkaptán felhalmozódik a vérben, jellegzetes szagot keltve. A szag megjelenése szinte mindig súlyos májkárosodásra utal, de nem minden rosszindulatú hepatitisz esetén fordul elő. Ez a tünet a betegeknek csak egyharmadánál figyelhető meg.

A láz általában a rosszindulatú formák terminális szakaszában jelentkezik, de néha a máj méretének akut csökkenésének pillanatában is megjelenik, ami arra enged következtetni, hogy összefüggés van a testhőmérséklet emelkedése és a máj parenchyma szétesése között. Az általunk megfigyelt rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknél az esetek 46,6%-ában észleltek lázat. A testhőmérséklet elérte a 40 °C-ot vagy magasabb volt. A terminális szakaszban a láz tartós volt, és nem reagált lázcsillapító gyógyszerekre. Feltételezhető, hogy ezeknél a betegeknél a hipertermia a diencephalikus régió súlyos károsodásának következménye, a termoregulációs központ működésének zavarával.

Egyes betegeknél a betegség normál testhőmérsékleten is előfordulhat. Előfordul, hogy a láz megjelenése egy interkurrens betegség - akut légúti betegség, tüdőgyulladás stb. - rétegződésével jár.

Természeténél fogva a rosszindulatú formában lévő láznak nincsenek specifikus jellemzői. Leggyakrabban a testhőmérséklet fokozatosan vagy lépésenként emelkedik. Vannak esetek, amikor gyorsan magas értékekre emelkedik.

A fájdalom szindróma a betegség rosszindulatú formájának kialakulásának korai jeleinek tulajdonítható. A felnőttek általában tompa, sajgó fájdalomra panaszkodnak a jobb hipochondriumban. Néha éles fájdalmak jelentkeznek, amelyek egyes esetekben epekőbetegség vagy akut vakbélgyulladás rohamára emlékeztethetnek. A fájdalom megjelenését kisgyermekeknél elsősorban az éles szorongás és az időszakos sikolyok jelzik, a máj tapintásakor motoros nyugtalanság lép fel, és a sikoly fokozódik.

A fájdalom okai valószínűleg a máj parenchyma nekrózisa és autolitikus bomlása. Kevésbé jelentősnek tűnik az epevezetékek, a tok és a hasnyálmirigy károsodása.

A máj méretének akut csökkenése a kialakuló rosszindulatú forma egyik legjellemzőbb jele. Elhunyt betegeknél a szervtömeg 1,5-2-szeresére vagy akár 3-szorosára is csökkenhet. Fontos figyelmet fordítani a máj méretének csökkenésének sebességére és állagára. A betegség legkorábbi szakaszában a máj általában még megnagyobbodott, de állaga kevésbé sűrű, sőt tésztás lesz. Ezután a máj gyors csökkenése kezdődik, és ennek üteme tükrözi a máj parenchyma masszív nekrózisának kialakulásának dinamikáját, bomlását és autolízisét. Akut rosszindulatú forma esetén a máj mérete általában meglehetősen gyorsan, szó szerint 12-24 órán belül csökken, a betegség lefolyása üreges, villámcsapásos - fokozatosan, lökésekben, a szerv minden egyes további csökkenését a mérgezési tünetek fokozódása kíséri. Néha a betegség akut lefolyása esetén a máj méretének csökkenése nem olyan gyors - 2-3 napon belül; Bizonyos esetekben, villámgyors lefolyás esetén ez a folyamat nem észlelhető, mivel már a felvételkor is kicsi a máj mérete (széle a bordaívnél tapintható, és tésztaszerű állagú). A máj méretének csökkenését általában krónikus hepatitiszben májkóma esetén is megfigyelik. Ezt a körülményt figyelembe kell venni a rosszindulatú formák diagnosztizálásakor.

A sárgaság, amikor a betegség rosszindulatú formája jelentkezik, gyorsan fokozódik, és a kómás időszakban éri el maximális kifejeződését. Azonban rosszindulatú formák viszonylag gyenge sárgasággal is előfordulhatnak. Ez általában a betegség fulmináns lefolyásával történik, amikor a betegség kezdeti, ikterus előtti szakaszában masszív nekrózis lép fel, de néha gyenge sárgaság fordul elő a rosszindulatú formák szubakut lefolyásában is. Igaz, hogy ezeknél a betegeknél a betegség kezdetén a sárgaság kifejezett, majd a kóma kezdete előtt csökkenni kezd, és már a kómás időszakban is gyenge lehet. Ritka esetekben, rosszindulatú formák esetén, a sárgaság visszatérő jellege is megfigyelhető.

A sárgaság súlyossági mutatóként való értékelése során hangsúlyozni kell, hogy az első életévben lévő gyermekeknél a rosszindulatú formákban szenvedőknél a vér átlagos bilirubintartalma megbízhatóan alacsonyabb, mint a hasonló betegségformákkal küzdő idősebb gyermekeknél. Így adataink szerint a kisgyermekeknél ez a mutató a rosszindulatú forma csúcspontján 137-222 μmol/l között volt, míg az ugyanilyen formákkal küzdő idősebb gyermekeknél 250 μmol/l felett volt.

A betegség rosszindulatú formájában szenvedő összes betegnél megfigyelhetők a szív- és érrendszeri változások. Általában tachycardia megjelenése és a vérnyomás csökkenése jellemzi őket - ritkábban szisztolés, gyakrabban diasztolés. A kómás időszakban a szív- és érrendszeri aktivitás csökkenése előfordulhat összeomlás formájában. A klinikai tünetek csúcspontján néha megfigyelhető a pulzusritmus zavara extraszisztolé formájában, tachycardiával kombinálva. Úgy vélik, hogy a második hang korai megjelenése a szív gyorsított kiürülése miatt ("harkály kopogás") jellemző a rosszindulatú formákra. Ez a jelenség a szívizom összehúzódási folyamatának súlyos zavarai következtében jelentkezik.

Ahogy a rosszindulatú forma a terminális stádiumában halad, a szív- és érrendszeri változásokat gyakran a kardiopulmonális elégtelenség tünetei kísérik, amint azt a növekvő sápadtság, cianózis és tüdőödéma bizonyítja.

A rosszindulatú formákban szenvedő betegek szív- és érrendszeri változásai egyrészt a központi idegrendszer (középagy és nyúltvelő), valamint az autonóm idegrendszer károsodása miatti extrakardiális hatásokkal magyarázhatók; másrészt a szívizom anyagcserezavarai miatti májelégtelenségben az úgynevezett hepatokardiális szindróma kialakulásával (ATP-anyagcserezavarok okozta energiadinamikus szívelégtelenség).

A szív- és érrendszer károsodásának mechanizmusától függetlenül azonban a gyakorlatban fontos tudni, hogy a tachycardia megjelenése vírusos hepatitiszben prognosztikailag kedvezőtlen jel.

A rosszindulatú formában az elektrokardiográfiai változások a T-hullám ellaposodásában és csökkentésében, a QT-intervallum meghosszabbodásában, és gyakran az ST-intervallum csökkenésében fejeződnek ki.

A szív kóros elváltozásait az üregek tágulása és a szívizomban zajló durva disztrófiás folyamatok jellemzik.

A rosszindulatú formában szenvedő betegek légzőrendszerében bekövetkező változások közé tartozik a nehézlégzés (mérgező, zajos légzés); a kómás állapot elmélyülésével a légzés szakaszossá válik, mint a Kussmaul- vagy a Cheyne-Stokes-kórban. A terminális stádiumban a légzés sokkal lelassulhat. Megjelenik a tüdőödéma, amely gyorsan progrediál. Ilyen betegeknél nagyszámú, különböző méretű, nedves szörtyözés hallható, habos folyadék szabadul fel a szájból és az orrból, néha vérrel keveredve (vérzéses tüdőödéma).

Diagnosztika szempontjából különösen fontos, hogy a rosszindulatú formában szenvedő betegek légzőrendszerében bekövetkező változások toxikus dyspnoe formájában gyakran a májnekrózis legkorábbi szakaszában jelentkeznek.

A vesékben bekövetkező változások minden rosszindulatú formában szenvedő betegnél megfigyelhetők. A napi kiválasztott vizelet mennyisége már a betegség korai szakaszában jelentősen csökken, ami diagnosztikai jelentőséggel bír. Néha, a folyamat előrehaladtával, anuria is előfordulhat. Ezekben az esetekben a betegség általában rossz prognózisú. És fordítva, a diurézis fokozódása, különösen a polyuria, kedvező prognosztikai jelnek, egyfajta krízisnek tekinthető, amely után fokozatos felépülés kezdődik.

A diurézis csökkenésével együtt, rosszindulatú formában a maradék nitrogéntartalom mérsékelt növekedése figyelhető meg az inulin és a kreatinin tartalmának egyidejű csökkenésével, a hiponatrémia és a hipokalémia progressziója, a vese plazmaáramlásának és különösen a glomeruláris filtráció csökkenésének csökkenése. Ezek a változások hepatorenális szindrómaként értelmezhetők. A vesék funkcionális állapotának zavarában nagy jelentőséget tulajdonítanak a hormonális szabályozásnak, különösen a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek. Kutatási adatok szerint a rosszindulatú formában szenvedő betegeknél egyes hormonok szintézise, lebontása és inaktivációja élesen megzavarodik.

A mellékvesekéreg részéről kifejezett promineralokortikoid orientáció figyelhető meg, hiperaldoszteronizmus jeleivel. Az aldoszteron felhalmozódása a vérben nátrium- és kálium-visszatartáshoz vezet, ami a vesékben a víz fokozott reabszorpciójához, ami a szervezetben való visszatartását okozza. Klinikailag ez szöveti pasztaképződésben és akár ascitesben is megnyilvánul. Az ödémás-ascites szindrómát azonban kizárólag a malignus forma szubakut lefolyásában figyeltük meg. A betegség akut lefolyású esetekben a veseműködési zavar is élesen kifejeződött, de ödémás-ascites szindróma nem fordult elő.

Feltételezni kell, hogy a rosszindulatú formákban szenvedő betegek veseműködési zavarát számos tényező okozza. Ezek közül fontos helyet foglalnak el a vese parenchyma morfológiai változásai, amelyeket nyilvánvalóan mind a vírus által kiváltott immunpatológiai reakciók, mind a károsodott anyagcsere-termékek számos toxikus hatása okoz. Fontosak az aldoszteron és az agyalapi mirigy antidiuretikus hormonjának vérben való felhalmozódásával járó funkcionális (főként extrarenális) rendellenességek is. Fontos szerepet játszanak a metabolikus acidózis és a víz-elektrolit egyensúly zavarai, valamint a gyorsan progrediáló hipoproteinémia.

Így a rosszindulatú formában szenvedő betegeknél a legállandóbb klinikai tünetek a pszichomotoros agitáció, az ismételt vérhányás, a tachycardia, a mérgező lehelet, a hasi feszülés, a súlyos vérzéses szindróma, a megemelkedett testhőmérséklet és a csökkent diurézis. Fontos hangsúlyozni, hogy az olyan tünetek, mint a kávéőrlemény-hányás, az alvásinverzió, a görcsös szindróma, a hipertermia, a tachycardia, a mérgező lehelet, a májszag és a máj méretének csökkenése csak a betegség rosszindulatú formáiban figyelhetők meg. Ezeket a tüneteket követően vagy azokkal egyidejűleg tudatzavar lép fel, jellegzetes májkóma klinikai képpel.

A rosszindulatú hepatitisz diagnózisa

A rosszindulatú forma korai diagnosztizálásához fontos a sárgaság kialakulásának sebessége és a vérszérum bilirubinszintje. Rosszindulatú formában a vér bilirubintartalma nagyon gyorsan emelkedik, és már a sárgaság megjelenésétől számított 3-5. napon eléri maximális értékét. Különösen fontos a nem konjugált bilirubin szintjének gyors növekedése a vérszérumban. Ennek eredményeként a szabad bilirubin mennyiségének és a konjugált frakció tartalmának aránya megközelíti az egyet, néha nagyobb, mint egy, míg súlyos, masszív májnekrózis nélküli formában szenvedő betegeknél ez a mutató mindig kisebb, mint egy. Értékének azonban csak a vérszérum magas teljes bilirubintartalma esetén van prognosztikai jelentősége; ebben az esetben figyelembe kell venni a klinikai kép súlyosságát.

A rosszindulatú formát a bilirubin-enzim disszociáció is jellemzi - a vérszérum magas bilirubintartalmával a citoplazmatikus, mitokondriális, lizoszomális és más enzimek aktivitásának csökkenését figyelik meg. Ez a folyamat a máj parenchyma szétesésével jár, ezért a különböző szubcelluláris lokalizációjú enzimek aktivitásának meghatározásával nemcsak a hepatocita-struktúra elsődleges károsodásának helyét, hanem azt a stádiumot is meg lehet állapítani, amelytől a sejtműködési zavarok visszafordíthatatlanná válnak.

Kutatási adatok szerint az összes citoplazmatikus, mitokondriális és lizoszomális enzim aktivitása a legmagasabb a betegség rosszindulatú formájának kezdetén, később, ahogy a mérgezés tünetei fokozódnak és a máj zsugorodik, aktivitásuk gyorsan csökken. Ugyanakkor az aktivitás csökkenésének dinamikája jelentősen eltér az enzimcsoportokban, tükrözve a különböző szubcelluláris struktúrák állapotát. Ennek a különbségnek a lényege, hogy a lizoszomális enzimek aktivitása különösen gyorsan csökken a máj zsugorodásával, és mély májkóma alatt egyáltalán nem határozódik meg, míg a mitokondriális és citoplazmatikus enzimek aktivitása lassabban csökken, sőt közvetlenül a halál előtt is ezen enzimek fokozott aktivitása határozható meg a vérszérumban. Adataink arra engednek következtetni, hogy a rosszindulatú formákban a hepatociták pusztulása a lizoszóma enzimrendszerek kimerülése miatt következik be, később a mitokondriális enzimrendszerek teljesen dezorganizálódnak, a citoplazmatikus mátrix funkcionális kapacitása a leghosszabb ideig megmarad.

A lipidogram indikátorai is nagyon informatívak. Malignus formában szenvedő betegeknél a béta-lipoproteinek, a trigliceridek, a szabad és az éterhez kötött koleszterin tartalma jelentősen csökken. A koleszterin észterifikációs együtthatója csökken. Különösen a béta-lipoproteinek mutatnak jelzésértékűek, amelyek tartalma már a masszív májnekrózis legkorábbi szakaszában csökkenni kezd, amikor a klinikai tünetek és a normál biokémiai mutatók még nem jelzik a májkárosodás konkrét súlyosságát.

A perifériás vérben bekövetkező változások kiegészítő jelentőséggel bírhatnak a rosszindulatú hepatitisz diagnosztizálásában. Rosszindulatú formákban már a korai stádiumban is gyakran megfigyelhető mérsékelt mikrocitás anaemia, és a hemoglobin és a vérlemezkék mennyiségének csökkenésére utaló egyértelmű tendencia figyelhető meg. A leukocitózis gyakrabban fordul elő fehérvérben, kifejezettebb a prekomatózus időszakban; jellemző a neutrofilitás a sávsejtek felé (néha fiatal formák és mielociták felé) való eltolódással, limfopénia és eozinopénia; az ESR általában csökken.

A rosszindulatú formák korai diagnosztizálásához a felszíni antigén – az anti-HBs – elleni antitestek kimutatása a szabad keringésben is fontos. Kutatási adatok szerint az anti-HBs-eket gyakran már a rosszindulatú formák korai stádiumában kimutatták, míg a betegség jóindulatú lefolyásában legkorábban 2-3 hónappal a hepatitisz megjelenése után észlelték őket.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

A vírusos hepatitisz és a májkóma rosszindulatú formáinak kezelése

A fulmináns hepatitisben és májkómában szenvedő betegeket fertőző betegségek klinikájának intenzív osztályán vagy speciális hepatológiai központban kell kezelni.

A betegek étrendjének fehérjetartalma jelentősen korlátozott, napi 0,5 g/kg-ra, majd az állapot javulásával 1,5 g/kg-ra emelik. Májkóma kialakulásával a fehérjéket és a zsírokat teljesen kizárják az étrendből. Miután a beteg kikerül a kómás állapotból, a napi étrend fehérjetartalma fokozatosan 20 g-ra, majd 40-50 g-ra nő, főként a tejtermékeknek köszönhetően. A napi étrend energiaértéke 900-1200 kcal. Gyümölcs- és zöldséglevek, csipkebogyó-főzet, csókolózsa, zselé, méz, nyálkás levesek, leszűrt túró, sótlan vaj fogyasztása ajánlott. A beteget 2 óránként kell etetni; az ételt leszűrt formában adják.

A szervezet energiaszükségletének biztosítása érdekében kóma alatt 10%-os glükózoldat parenterális beadását végzik. Ha a nyelés továbbra is fennáll, a betegnek 20-40%-os glükózoldatot, gyümölcs- és zöldségleveket írnak fel ivásra.

Az enterális tápláláshoz arginint, purin nukleotidokat és omega-3 zsírsavakat tartalmazó készítményeket használnak. Az enterális táplálás segít fenntartani a bélnyálkahártya védőgátját, ami megakadályozza a kórokozó mikrobák áthelyezését az érrendszerbe.

A belek fertőtlenítését végzik. Erre a célra a betegek nagy tisztító hatású beöntéseket, ismételt gyomormosást kapnak, és enterális antibakteriális gyógyszereket írnak fel: félszintetikus penicillinek, aminoglikozidok, metronidazol stb. A fulmináns hepatitiszben szenvedő betegek beleinek fertőtlenítése 20%-ra csökkenti a fertőző szövődmények gyakoriságát.

A fulmináns vírusos hepatitisznek nincs etiotróp terápiája. A rekombináns interferon-alfa készítmények alkalmazása az akut szubmasszív és masszív májnekrózis immunopatogenezisében hatástalan.

A máj encephalopathiában és kómában szenvedő betegek kezelésében a méregtelenítés az elsődleges prioritás. Ebben az esetben alacsony koncentrációjú glükózoldatok és poliionos krisztalloid oldatok parenterális adagolását kombinálják. A hemodézis, a glükózoldat és a poliionos krisztalloid oldatok kombinációi hatékonyak. Figyelembe véve az akut masszív májnekrózis során kialakuló mikrokeringési zavarokat, amelyek feltételeket teremtenek az eritrocita "iszap" kialakulásához, az azt követő disszeminált trombózishoz és a fokozott autolízishez, a májkómában szenvedő betegek terápiájához kis molekulatömegű dxstran - reopodiglucin oldat adagolását is hozzáadják. AA Mikhailenko és VI Pokrovsky (1997) szerint a reopodiglucin bevonása a májkómában szenvedő betegek kezelési programjába az 5 kezelt beteg közül 4-nél hozzájárult a kómából való felépüléshez, míg a 14 gyógyszert nem kapó beteg közül 3-nál.

Az agyödéma elleni küzdelmet 20%-os mannitoldat intravénás beadásával végzik - májkómában szenvedő betegeknek történő beadása 5,9%-ról 47,1%-ra növelte a túlélő betegek arányát.

Figyelembe véve a fulmináns hiányban fellépő víz-elektrolit-zavarokat, szükséges a káliumszint monitorozása és a hipokalémia korrigálása.

Fontos megjegyezni, hogy a rosszindulatú hepatitiszben szenvedő betegek infúziós terápiáját a diurézis szigorú ellenőrzésével kell végezni, mivel a túlzott folyadékbevitel az agyi ödéma egyik oka, amely a komatogén májelégtelenségben jelentkezik.

A máj méregtelenítő funkciójának csökkenése miatt gyógyszerekkel kell kompenzálni. Ezek egyike a hazai Reamberin nevű gyógyszer. Ez egy negyedik generációs infúziós gyógyszer - egy borostyánkősav alapú kiegyensúlyozott izotóniás méregtelenítő infúziós oldat. Antihypoxiás és antioxidáns hatású. A Reamberin aktiválja az antioxidáns enzimrendszert és gátolja a lipidperoxidációs folyamatokat az ischaemiás szervekben, membránstabilizáló hatást fejt ki az agy, a máj és a vesék sejtjeire; emellett mérsékelt vízhajtó hatású.

A kómás állapotok intenzív ellátásának egyik vitatott aspektusa a glükokortikoidok alkalmazása. H. Ducci és K. Catz 1952-es munkásságának megjelenése óta kötelezővé vált a glükokortikoidok felírása kómás májelégtelenség esetén. Számos kutató megjegyzi a glükokortikoidok mellékhatásainak kialakulásának magas kockázatát - a fehérje-katabolizmus stimulációját az azotémia fokozódásával, szeptikus szövődmények és gyomor-bélrendszeri fekélyek kialakulását.

K. Mayer (2000) úgy véli, hogy a glükokortikoidok ellenjavalltak fulmináns hepatitiszben.

Klinikai megfigyelések szerint a gyermekgyógyászati gyakorlatban a glükokortikoidok beadása rosszindulatú vírusos hepatitiszben szenvedő betegeknek, különösen a kóma kialakulása előtt, pozitív eredményt ad és elősegíti a betegek túlélését. Célszerű egy rövid (7-10 napos) hormonterápiás kúrát lefolytatni, a glükokortikoidok maximális adagját az 1-2. napon felírva, majd a gyógyszer adagját 4-7 nap alatt jelentősen csökkenteni.

Figyelembe véve a proteolitikus enzimek patogenetikai szerepét a fulmináns hepatitisz autolízisének kialakulásában, a proteolízis inhibitorokat a vírusos hepatitisz rosszindulatú formáinak terápiájába foglalják: aprotinint (trasylolt, gordoxot, kontrikalt) az életkornak megfelelő adagolási rend szerint.

A májkóma kezelésének egyik módszere a központi idegrendszer érzéstelenítővel történő védelme, amely nátrium-oxibutirát alkalmazásán alapul. Ez a gyógyszer nemcsak a pszichomotoros izgatottságot enyhíti, hanem lassítja a kómás állapot előrehaladásának ütemét is. A központi idegrendszer érzéstelenítő védelmének alapja valószínűleg az érzéstelenítő által a középponttól a perifériáig terjedő kóros impulzusok ördögi körének megszakítása, amely kómatogén májelégtelenségben alakul ki.

Kómás állapotokban a hemosztázist heparinnal, fibrinogénnel, aminokapronsavval és frissen fagyasztott plazma transzfúziójával korrigálják. A plazma terápiás hatásmechanizmusa a méregtelenítő hatáshoz, a plazmafehérje-hiány korrekciójához kapcsolódik, amely segít biztosítani a vér szállítását, onkotikus funkcióját és az anyagcsere-folyamatok normalizálódását. Alkalmazhatók koncentrált albumin-fehérje oldatok (a plazma összes fehérjefrakciójának komplexe). Hemodinamikai hatásukban felülmúlják a natív plazmát, ami előnyösebbé teszi alkalmazásukat hemodinamikai zavarok, agyi és tüdőödéma korrekciójában.

Extrakorporális méregtelenítő módszereket, például dialízist és szorbens hemoperfúziót (hemoszorpciót) alkalmaztak fulmináns májelégtelenségben szenvedő betegek kezelésére. Ezek a módszerek jelentősen csökkentik az encephalopathia megnyilvánulásait krónikus májbetegségekben, de hatástalanok fulmináns hepatitiszben szenvedő betegeknél.

A nagy térfogatú plazmaferézis alkalmazása 1 l/óra plazmapótlással 3 napon keresztül javítja a hemodinamikai paramétereket és az agyi véráramlást, csökkenti az encephalopathia tüneteit, a szérum bilirubinszintjét és normalizálja a protrombin időt fulmináns májelégtelenségben szenvedő betegeknél. A mortalitás csökkenése azonban nem figyelhető meg.

Mesterséges máj rosszindulatú hepatitisz kezelésére

Emberi hepatoblasztóma sejteket és sertés hepatocitákat használnak mesterséges májként. A fulmináns májelégtelenségben szenvedő beteg plazmáját vagy vérét vékony, áteresztő kapilláris csövek hálózatán keresztül vezetik át egy hepatocita-tenyészetet tartalmazó kamrában. A mesterséges máj használatának célja, hogy feltételeket teremtsen a beteg májfunkciójának helyreállításához vagy pótlásához a donor szervátültetés előkészítése érdekében.

A mesterséges máj alkalmazása csak a közelmúltban kezdődött, és számos technikai szempontot és paramétert kell kidolgozni. Jelentések szerint sertés hepatocitákkal rendelkező rendszer alkalmazásakor fulmináns májelégtelenségben szenvedő betegeknél a koponyaűri nyomás csökkenése és az encephalopathia stádiuma figyelhető meg.

Az még kérdéses, hogy mesterséges máj segítségével helyre lehet-e állítani a beteg májműködését, vagy csak palliatív módszerről lesz szó, hogy időt nyerjenek a májátültetés előkészítésére és végrehajtására.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Májátültetés fulmináns hepatitisz esetén

Májátültetést végeznek fulmináns hepatitiszben szenvedő, kómába torkolló betegeknél, akik nem reagáltak a terápiás kezelésre. A transzplantáció célja a beteg májfunkcióinak ideiglenes pótlása a szerv felépülésének és regenerálódásának időszakában.

Az első májátültetést T. Starzl végezte 1963-ban. Jelenleg a májátültetéseket rendszeresen végzik számos szakosodott orvosi központban külföldön és hazánkban is.

Szinte minden esetben ortotopikus transzplantációról beszélünk, azaz donormáj beültetéséről a recipiens eltávolított májának helyére.

A heterotóp májátültetést, amelynek során a donor májat a bal csípőárokba helyezik további szervként, jelenleg csak néhány központban alkalmazzák fulmináns májelégtelenség kezelésére.

Kidolgozták a májátültetés indikációit, ellenjavallatait, a műtét sürgősségének kritériumait és a májadományozáshoz szükséges donorok kiválasztásának kritériumait. A májátültetés befejezése után a beteget a sebészeti transzplantációs osztály osztályára veszik fel, ahol a szövődménymentes posztoperatív időszakban az átlagos tartózkodási idő 3 hét. A sebészeti osztályról való elbocsátás után a beteget terapeuta-hepatológus járóbeteg-megfigyelésére szállítják.

A transzplantáció utáni időszakban a terápia alapja a megfelelő immunszuppresszió, amely megakadályozza az átültetett máj kilökődését.

SV Gauthier és munkatársai (2007) szerint az első oroszországi májátültetés (1990. február 14.) óta több mint 200 ilyen műtétet végeztek, köztük 123, 6 hónapos és 17 év közötti gyermeken. Több sürgősségi májátültetési műtétet is végeztek fulmináns vírusos hepatitisben szenvedő betegeken. A szerzők megjegyzik, hogy a májátültetés utáni túlélési arány magas, elérte a 96,8%-ot.

Hangsúlyozni kell, hogy a májátültetés technikailag összetett, kiterjedt sebészeti beavatkozás, amely az egyetlen valódi lehetőség a fulmináns májelégtelenségben szenvedő beteg életének megmentésére, ha a beteg szervezete nem reagál a terápiás intézkedésekre.

Ígéretesnek tűnik a foszfolipideket tartalmazó májprotektív gyógyszerek alkalmazása a rosszindulatú vírusos hepatitiszben szenvedő betegek komplex kezelésében. Szükséges, hogy ezek a gyógyszerek magas biohasznosulással rendelkezzenek, azaz nanotechnológiával legyenek előállítva. Ilyen gyógyszer például a nanofoszfolip, amelyet a VN Orekhovich Biomedikai Kémiai Kutatóintézet nanomedicina laboratóriumában állítottak elő. A nanofoszfolipid molekulák a legkisebb, 20 nm-es szemcsékben találhatók, míg a gyógyszer összes létező analógja (például az Essentiale) makroméretű, több nagyságrenddel nagyobb részecskékből áll. Patogenetikailag indokoltnak tekinthető a nanofoszfolipid "membránragasztóként" való alkalmazása a sejtmembránok erősítésére és az endotoxémia megelőzésére sejtszinten fulmináns hepatitiszben.