Gonádális diszgenezis

A kromoszóma-rendellenességek okozta patológiát, amelyet az embrionális időszakban rendellenes ivarmirigy-fejlődés kísér, ivarmirigy-diszgenezisnek nevezzük. A rendellenesség az embrionális időszakban alakul ki, és bizonyos szomatikus rendellenességekkel járhat.

A gonád diszgenezis egy kromoszóma-rendellenesség, amely egy X-kromoszóma vagy annak egy töredékének elvesztésével jár, és problémákat okoz a nemi mirigyekkel. Egy tipikus rendellenesség a herék vagy petefészkek rendellenes fejlődése. [ 1 ]

Járványtan

A petefészek-kapacitás leggyakoribb elégtelensége a gonádok diszgenezise, amely csökevényes petefészkekkel rendelkező nőknél, különösen Turner-szindrómában szenvedő betegeknél figyelhető meg. Ezt a patológiát körülbelül 1-2 esetben diagnosztizálják háromezer született lány közül, és a 45X kromoszómacsoporthoz kapcsolódik. A szindróma gyakran társul mozaiktípusokkal - például 45X/46XX vagy 45X/46XY, valamint rendellenes X-kromoszómával (az Xdel[Xp-] vagy Xdel[Xq-], illetve az X-kromoszóma egyik karjának részleges osztódása) járó kariotípusokkal.

Az X-kromoszóma rövid karjának deléciójával rendelkező betegek fenotípusos megjelenése hasonló a Turner-szindrómához, de termékenyek. Az X-kromoszóma hosszú karjának deléciója normális testalkattal jár, a petefészek diszfunkciója hátterében.

A Turner-szindrómával diagnosztizált betegek körülbelül 5%-ánál monoszómia X. A többieknél mozaikos formák jelentkeznek. Az SRY gén jelenléte fokozott virilizmus és gonadális daganatok kockázatát vonja maga után. A Turner-szindrómás betegeknél gyakran előfordulnak diszgerminómák és gonadoblasztómák.

Az esetek több mint felében a gonád diszgenezis diagnózisát 12 éves korban vagy később, a betegek 20%-ánál pedig 16 éves kor után állítják fel.

A gonadális diszgenezist leggyakrabban kelet-európai és nyugat-európai országokban diagnosztizálják. Az előfordulási gyakoriság Afrikában jóval alacsonyabb bizonyos faji, földrajzi és környezeti determinizmusok miatt.

Okoz gonáddiszgenezis

A gonád diszgenezis kialakulásának okai nem teljesen ismertek. Ezt a problémát a genetikusok és nőgyógyászok világszerte még mindig vizsgálják. A már ismert információk szerint a betegség a következő mechanizmusok révén alakulhat ki:

• Spontán génbetegség, amely kedvezőtlen külső vagy belső tényezők hatására jelentkezik.
• Genetikai rendellenesség, amelyet az egyik szülő hibás tényezői okoznak.

Nézzük meg részletesebben a fenti okokat.

A génrendellenességek vizsgálatát szülői bioanyag felhasználásával végezték, amely a következő eredményeket hozta:

• A női egyedek közel 5%-ánál mutáció található a petesejtben. Ilyen helyzetekben a megtermékenyítés genetikailag meghatározott rendellenességet eredményez a születendő baba nemi szerveinek fejlődésében, ami az esetek 98%-ában fordul elő.
• A férfiak 7-8%-ánál hajlamosak genetikai rendellenességek kialakulására. A kockázat nagyobb az asthenozoospermiában vagy teratozoospermiában szenvedő férfiaknál: ezen betegek 20%-ánál genetikai hiba van az ivarsejtekben, miközben a termékenység megmarad.

A genetikai rendellenességek okozta ivarmirigy-diszgenezis értelmi fogyatékossággal járhat, súlyos formában.

Ami a véletlen vagy indukált fejlődési rendellenességeket illeti, ezek a leggyakrabban fordulnak elő, és az alábbi tényezőkhöz kapcsolódhatnak:

• A dohányzás visszaélése a gyermekvállalás során (a fő kóros szerepet a szén-monoxid, a nitrogén-monoxid és a nitrozaminok játsszák, amelyek az esetek mintegy 13-14%-ában a jövőbeli gyermek rendellenességeinek megjelenéséhez vezetnek);
• Alkoholtartalmú italok használata terhesség alatt;
• Kedvezőtlen környezeti feltételek, nagy dózisú ionizáló sugaraknak való kitettség, ami szabad gyökök képződéséhez vezet, amelyek károsítják a kromoszómális helyeket és megzavarják a genetikai anyag egyensúlyát (ez az esetek 2-10%-ában fordul elő);
• Nitrátokat tartalmazó élelmiszerek fogyasztása, mind szerves, mind szervetlen (nitrát műtrágyákkal kezelt gyümölcsök és zöldségek a hozamok növelése érdekében);
• Hosszan tartó és/vagy súlyos stressz, amelyet a véráramban lévő kortikoszteroidok és katekolaminok túlzott mennyisége kísér.

A kedvezőtlen tényezők negatív hatásának specifikus mechanizmusa a gonadális diszgenezis és más embrionális patológiák kialakulására nem teljesen ismert.

Kockázati tényezők

A kockázati tényezők közé tartoznak az olyan tényezők, mint:

• Nem kielégítő szülészeti kórtörténet, elhúzódó toxikózis és a várandós anya egyéb egészségügyi problémái;
• Vírusos, mikrobiális, gombás fertőző betegségek a terhességi időszak alatt;
• Súlyos mérgezés.

Ezek a tényezők főként az első trimeszterben fontosak. A születendő baba kialakulása során a diszgenezis kockázata némileg csökken, és a terhesség körülbelül 4-5. hónapjára teljesen eltűnik. Az ilyen tényezők hatásának felderítése - a szülész-nőgyógyász feladata. A kedvezőtlen szövődmények megelőzését a fogantatás tervezési időszakában, genetikus bevonásával kell elvégezni.

Pathogenezis

A gonád diszgenezis patológiájának kialakulása az embriogenezis szakaszában kezdődik, és a fő szexuális jellemzők a terhesség 5-6. hetére fejeződnek be. Az első trimeszter teljes időtartama alatt fennáll a fenotípusos rendellenességek kockázata a jövőbeli babánál.

Ahhoz, hogy a mirigyek megfelelően kialakuljanak, két kromoszómára van szükség: XX-re vagy XY-re, a petefészek vagy a here szerint. A diszgenezis megjelenését leggyakrabban az X kromoszóma rendellenességével azonosítják. A mirigyek differenciálódása nem ér véget; a betegségnek számos variációja kialakulhat.

A gonád diszgenezisben a nemi mirigyek teljesen kifejlődtek, gyakrabban nőivarúak, ami különbséget jelent a hermafroditizmus valódi formájától. A teljes ivarmirigyek az esetek körülbelül 20%-ában teljesen hiányoznak, ami meddőséggel jár.

A betegek körülbelül fele 45X kariotípusú, a betegek negyede mozaicizmusban szenved szerkezeti változások nélkül (46XX/45X), egy másik negyedüknél pedig szerkezeti változások figyelhetők meg az X kromoszómán, mozaicizmussal és anélkül egyaránt.

A 45X-es variáció az anya vagy az apa gametogenezise során bekövetkező kromoszómavesztésnek, vagy a megtermékenyített diploid sejt korai osztódása során fellépő hibás mitózisnak köszönhető.

Az alacsony termet és más szomatikus rendellenességek az X kromoszóma rövid karján lévő genetikai anyag elvesztésének eredményei.

Az ivarmirigyek tömegeinek kialakulása akkor következik be, amikor az X-kromoszóma hosszú vagy rövid karján lévő genetikai anyag elvész. Mozaikizmusban vagy X-kromoszóma-elváltozásokban szenvedő betegeknél a fenotípusos rendellenességek súlyossága változó lehet.

Az ivarmirigyek diszgenezisével járó csontritkulás patogenezise nem teljesen ismert. Feltehetően a rendellenesség az X kromoszómán található genetikai anyag hiányának közvetlen következménye, ami az oszteoblasztok általi szabálytalan mátrix termeléséhez vezet. Hasonló mögöttes okot erősít meg az X kromoszóma térképezése. További tényezők lehetnek hormonális zavarok. A pubertáshoz szükséges ösztrogénszint nem éri el a szervezetet, a kortikális csontréteg növekedése gátolt, a trabekuláris rész szerkezete zavart szenved. Ezenkívül a pubertáskorban a növekedési hormon - inzulinszerű növekedési faktor rendszere nem aktiválódik a betegeknél.

Tünetek gonáddiszgenezis

A betegség tüneteinek megvannak a maga különbségei, a gonadális diszgenezis típusától függően.

A tipikus formát olyan jellemzők jellemzik, mint:

• Kis termetű, az esetek túlnyomó többségében nem haladja meg az 1,55 m-t;
• Havi ciklus hiánya, a pubertás hiánya, a reprodukciós képesség hiánya;
• A spontán havi vérzés megjelenése a minimális petefészek-tartalék hátterében;
• Alulértékelt fülelhelyezés;
• "Mongol szemhéjak."
• Színmegkülönböztethetetlenség (színvakság);
• Gyenge körömfejlődés;
• Aorta változások, aorta szűkülete.

A diszgenezis tiszta változatában gyakran nem észlelhetők nyilvánvaló kóros elváltozások, de a nemi szervek és a mirigyek fejletlensége figyelhető meg. A betegeknél nagy a kockázata a nemi szervek neoplasztikus patológiáinak kialakulásának - különösen a diszgerminóma és a gonadoblasztóma -, amelyek az embrionális időszak maradék sejtszerkezeteiből képződnek. Az ilyen típusú neoplasztikus folyamatok különösen agresszívek, nehezen kezelhetők, sugárrezisztensek, így a gyógyulás esélye csekély. A szövődmények első jele a viril szindróma (férfi hajhullás, hangdurvulás stb.).

A gonadális diszgenezis vegyes formája olyan tünetekben nyilvánul meg, mint:

• Satnyulás;
• Csecsemőkori nemi szervek;
• Havi ciklus hiánya;
• A szív- és érrendszer rendellenességei (gyakran - szívhibák);
• Mellkasi konfigurációs rendellenességek (nem minden betegnél).

A kevert változat viszonylag ritka, és a tünetek nem specifikusak. [ 2 ]

Első jelek

A gonadális diszgenezis gyakori klinikai tünetei a következők:

• Újszülötteknél a láb, a kéz, a felsőtest és a nyak területének nyiroködémája;
• Növekedés hiánya;
• Zömök testalkat;
• Megnagyobbodott, hordó alakú mellek, távol elhelyezkedő emlőmirigyek (gyakran behúzott mellbimbókkal);
• A másodlagos szexuális jellemzők késői kialakulása és a menstruációs ciklus kezdete;
• A külső nemi szervek hipoplaziája normális csiklómérettel;
• Jelzett méhhypoplasia, hüvelyi megnyúlás és szűkület;
• Rövid nyakú, alacsony szőrnövekedési határ;
• Jellegzetes arctípus ("öregkor");
• Állkapocs fejlődési rendellenessége, ívelt szájpadlás, fogászati deformitás;
• A szemhéjak hiperpigmentációja;
• Felső szemhéj megereszkedése, kancsalság, epikantusz;
• Kifejezett keresztirányú nyaki redők;
• Mozgásszervi rendellenességek (gerincferdülés, csontritkulás);
• Szív- és érrendszeri, urogenitális patológiák.

Szakaszai

A szexuális differenciálódás a szakaszok és folyamatok meghatározott sorrendje. A megtermékenyítéskor kialakuló kromoszómális nem határozza meg az ivarmirigyek nemét, amely meghatározza a fenotípusos nem kialakulását, amely szerint kialakul a férfi vagy női urogenitális rendszer. Az embriogenezis bármely szakaszában bekövetkező kudarcok a szexuális differenciálódás zavarát vonják maguk után.

Az első szakaszban a kromoszómális ivar kialakulása történik. Ezután, a vemhesség körülbelül 40 napjáig, az embriók ugyanilyen forgatókönyv szerint fejlődnek, differenciálatlan ivarmirigyek kialakulásával.

A második szakaszban a differenciálatlan ivarmirigyek petefészkekké vagy herékké alakulnak át. A további fenotípusos nemi fejlődés a férfi és női urogenitális rendszer kialakulásához vezet. A belső nemi szervek kialakulása a Müller- és a Wolff-vezetékekből történik, amelyek az embrionális fejlődés korai szakaszában egymáshoz közel helyezkednek el. A különböző nemek külső nemi szervei és a húgycső egy közös elemből, az urogenitális sinusból, a nemi tuberkulózisból, redőkből és duzzanatokból alakulnak ki.

A hím fenotípus kialakulása hormonok hatására történik: ezek a Müller-csatornákat gátló anyagok és a tesztoszteron, az embrionális hereváladék terméke. Herék hiányában a fenotípusos nemi ágak a női vonalak mentén fejlődik ki.

Forms

Négyféle gonadális diszgenezis ismert:

• A tipikus diszgenezis (Shereshevsky-Turner szindróma) egyértelmű rendellenesség, teljes szexuális alulfejlettség. A méh és a petevezetékek fejletlenek. Az ivarmirigyek vékony összekötő szálakhoz hasonlítanak, ami 45X kariotípusra utal. A betegek magassága nem haladja meg az 1,5 métert, fogazati rendellenességek, kancsalság, "mongol redő" jelentkezik. A testalkat zömök, rövidült, bőrredőkkel borított nyakkal. Jellemző az alulsúly, a végtagok ödémája, a koponya- és könyökdeformitás, a fülek és a mellkas konfigurációjának zavarai, a mellbimbók aszimmetriája és beesése. Hiperpigmentáció figyelhető meg a testen, kiálló lapockák. A betegeknél gyakran előfordulnak szív- és érrendszeri, mozgásszervi, húgyúti rendellenességek. A másodlagos szexuális jellemzők hiányoznak. A nemi kromatin csökkenése vagy hiánya észlelhető. Csecsemőknél az "öregember arca" jellemző jelnek tekinthető.
• Az enyhe diszgenezist a 45X/46XX genetikai mozaicizmus okozza. A kromoszóma-rendellenesség nagysága határozza meg a tünetek intenzitását és a Shereshevsky-Turner szindróma manifesztációihoz való közelségét. A helyes kromoszóma-készlet túlsúlya elősegíti a klinikai képet. A betegek gyakrabban normális növekedésűek, a nemi jellegek kialakulása normális havi ciklus mellett is lehetséges. A nemi szervek fejlődése azonban hiányos.
• A tiszta gonáddiszgenezist a 46XX vagy 46XY kariotípus okozza (teljes diszgenezis, Swyer-szindróma), és a női vonások dominanciája jellemzi eunuchoid testalkattal (széles mellek a szűkült medence hátterében). A növekedés átlagos vagy akár magas, nemi különbségek nem észlelhetők, de szexuális infantilitás van a szervek anatómiájának jelentős megsértése nélkül. A reproduktív mirigyek rostos pályákként jelennek meg, megfelelő mennyiségű csírasejt jelenlétével. A szindrómát gyakran kombinálja a gonádokban kialakuló daganatok fokozott kockázata, aminek következtében a mirigyek eltávolításra kerülnek. A patológia legkorábban a pubertáskorban válik ismertté: az emlőmirigyek kicsik, vagy apró pecsétek megjelenésűek. Szexuális hypoplasia, enyhe hajhullás figyelhető meg. Előfordulhat kevés, menstruációhoz hasonló folyás.
• A vegyes diszgenezis a hermafroditizmus tipikus megnyilvánulása. Létezik a 45X/46XY kariotípus, amely mind férfi, mind női fenotípussal képviselteti magát. A gonoszómák hibás elváltozása figyelhető meg a genetikai ivarsejt-fenotípus többléptékű kialakulásával. Az Y és X kromoszómák teljes hiánya vagy inaktivitása esetén differenciálatlan ivarmirigy-nyúlványok képződése figyelhető meg. A kóros tünetek a gyermek születése után azonnal észlelhetők. A külső nemi szervek vegyesek: a hipertrófiás csikló hátterében a herezacskó típusú, megnagyobbodott szeméremajkak jelennek meg, és a pubertás során a férfias tünetek (veril szindróma) dominálnak, mint például az arcszőrzet, a hang eldurvulása. Az emlőmirigyek fejletlenek, a méh és a petevezetékek hipopláziája van. A patológia hasonlíthat a tipikus diszgenezishez, de a belső szervek rendellenességei ritkán fordulnak elő.

A diszgenezis ilyen széleskörű formáinak oka bizonyos tényezők negatív hatása a genetikai fenotípusos struktúrák kialakulása során, amelyek meghatározzák a nemi identitást vagy a nemi rendszer mirigycsoportjának fejlődését. A hibás ivarmirigy-szövetek elpusztulnak és kötőszöveti elemekké alakulnak, amelyek képtelenek hím csírasejteket termelni és fejlődni. [ 3 ]

Komplikációk és következmények

A csontváz növekedési zavarai az ivarmirigyek diszgenezisének több mint 95%-ában fordulnak elő. A növekedési retardáció már a méhen belüli időszakban elkezdődik, de 10-12 éves kor után a legnyilvánvalóbbá válik.

Jellemző a pubertásfejlődés hiánya, bár mozaikos kariotípus-variációk esetén néha részleges pubertás is megfigyelhető, és elszigetelt esetekben fennáll a független terhesség lehetősége.

A végtagok nyiroködémája, amely közvetlenül az újszülötteknél jelentkezik, néhány napon vagy hónapon belül elmúlik. De még idősebb korban is előfordulhat a duzzanat bizonyos terhelések (futás, hipotermia) hatására. Ez a nyirokrendszer nem megfelelő fejlődésének köszönhető. Súlyos esetekben sebész segítségére lehet szükség: a betegek angioplasztikán esnek át.

A gonád diszgenezisben szenvedő betegek 30%-ánál a nyirokrendszer helytelen fejlődése miatt szívhibákat (gyakrabban baloldaliakat) diagnosztizálnak. A leggyakoribb patológiák az aorta koarctációja, a kéthegyű aortabillentyű és a gyökértágulat. Időbeni diagnózis esetén gyakran műtétet írnak elő a súlyos szövődmények megelőzése érdekében. Viszonylag enyhe esetekben szívműködési zavar figyelhető meg: megnövekedett vérnyomás, mitrális billentyű prolapsus.

A halláskárosodás gyakran megfigyelhető a hallószervekben. Neuroszenzoros vagy vezetéses halláskárosodás alakul ki, gyakran gyermekkorban és 35 év feletti felnőtteknél. A gyermekkori hallásproblémák gyakran rossz pszichomotoros fejlődéshez vezetnek: a beszédkészség és az intelligencia károsodik.

A gonád diszgenezisben szenvedő betegek körülbelül felénél vesekárosodást figyeltek meg. A szervek szabálytalan alakja, összeolvadásuk, hipoplazia, atipikus lokalizáció - ezek a hibák idővel magas vérnyomáshoz vezethetnek, és hozzájárulhatnak a fertőző húgyúti betegségekhez.

Az ivarmirigyek diszgenezisének egy másik fontos következménye a betegek külső és egyéb jellemzői által kiváltott pszichológiai és viselkedési zavarok. Gyakran a beteg ember már fiatal korban is elszigetelődik társaitól, ami miatt nehézségei vannak a szocializációval. [ 4 ]

Következmények a gonádok XX-diszgenezisében szenvedő betegek esetében:

• A károsodott ösztrogéntermelés miatt az emlőmirigyek nem fejlődnek ki, a méh nem működik, és az ösztrogénkezelés előtt hiányzik a havi ciklus;
• A progeszteron nem termelődik, a havi ciklus instabil, amíg progesztin kezelést nem kap;
• A gonádok tojástermelésre való képtelenségének hátterében egy nő önmagában nem tud teherbe esni.

Diagnostics gonáddiszgenezis

A diagnosztikai intézkedéseket nőgyógyász végzi orvos-genetikussal együttműködve: a diagnosztikai folyamat általában nem túl nehéz. A szakemberek vizuálisan felmérik a mozgásszervi rendszer, a külső nemi szervek és a mirigyrendszer fejlődését, és emellett genetikai vizsgálatokat is végeznek. Ultrahangvizsgálatot végeznek a medencei szervek és a vesék felett, elektrokardiográfiával felmérik a szív működését. Laparoszkópos vizsgálatot végeznek az ivarmirigyekben, biopsziát végeznek, a kromatinszint és a hormonális háttér minőségének mérését.

Kora gyermekkorban a gonád diszgenezist a kezek és lábak nyiroködémája, a nyaki redők, az alacsony hajvonal, a túlzott nyakszirtredők, a szélesen elkülönülő mellbimbójú pajzsmirigymellek és a születési alulsúly jelenléte ismeri fel. Ezenkívül a betegek arcformája tipikus, csökkent állkapoccsal, epikantusszal, túl kicsi vagy szabálytalan alakú fülekkel, lógó szemhéjakkal és az úgynevezett "halszájjal". Minden második betegnél az IV kézközépcsont rövidülése, minden 4-5. betegnél pedig aorta koarctáció jelentkezik.

A kapcsolódó rendellenességek közé tartoznak a veseelégtelenségek, a hiperpigmentáció, a köröm hypoplasia, a halláskárosodás, az autoimmun patológiák és a pajzsmirigy-alulműködés.

Néhány évvel ezelőttig az X-kromoszóma diszrupciójának felmérésére nemi kromatin teszteket végeztek. Ezek specifikus Bara-sejtek, amelyek az egyik X-kromoszóma inaktivációjának termékei. A 45X kromoszómakészlettel rendelkező betegeket a kromatin-negatív sorozatba utalták. Azonban a gonadális diszgenezisben szenvedő betegeknek (45X kariotípusú, kifejezett mozaicizmussal és szerkezeti rendellenességekkel rendelkező egyének) csak a fele utalható ugyanabba a sorozatba. Ezért a diagnosztikai pontosság érdekében az ilyen elemzést szükségszerűen kariotípus-vizsgálattal kell kiegészíteni.

A szérumban a tüszőstimuláló hormon szintje, amely kora gyermekkorban emelkedett, ezután a normál értékre csökken, majd 9 éves kor után a kasztrátokra jellemző értékekre emelkedik. Ugyanakkor a szérum luteinizáló hormon szintje is emelkedik, az ösztradiolszint pedig csökken. A 45x-es variációjú betegek körülbelül 2%-ánál és a mozaikos betegek 12%-ánál a petefészkek elegendő tüszőt tartalmaznak a periodikus menstruációs vérzés kiváltásához. Minimális elváltozásokkal a betegek néha teherbe esnek, bár reprodukciós időszakuk általában rövid.

Az instrumentális diagnosztikát leggyakrabban radiográfia, ultrahang, elektrokardiográfia képviseli.

A gerincoszlop oldalán bekövetkező változások röntgenfelvételen követhetők nyomon:

• Alacsony méretű első nyakcsigolya;
• Csigolyatest rendellenességek;
• Gerincferdülés.

Néhány gonád diszgenezisben szenvedő betegnél veleszületett csípő diszplázia is fennáll. Bizonyos esetekben olyan fognövekedési rendellenességek jelentkeznek, amelyek fogszabályozó szakorvos segítségét igénylik.

Meglehetősen sok információ áll rendelkezésre az oszteopénia vagy csontritkulás kialakulásáról gonád diszgenezisben szenvedőknél. A betegeknél megnő a csonttörések előfordulása, különösen a csuklóban, a gerincoszlopban és a combnyakban. A csontrendszerben bekövetkező változások már kora gyermekkorban jelentkeznek: főként a kéregréteg érintett, ami a lassú intraosseális anyagcsere-folyamatok hátterében történik. Felnőttkorban az intraosseális anyagcsere jelentősen fokozódik.

Megkülönböztető diagnózis

Meg kell különböztetni a tipikus gonadális diszgenezist:

• A patológia vegyes változatából, amikor az egyik oldalon here, a másikon pedig ivarmirigy-tömeg található;
• A diszgenezis tiszta változatából, amikor mindkét oldalon gonadális traktusok találhatók normális kariotípus, megfelelő növekedés és primer amenorrhoea hátterében;
• Noonan-szindrómából, egy autoszomális domináns öröklődésű patológiából, amely a nyak bőrének redőzésével, alacsony termettel, veleszületett szívhibákkal, az alkarok valgus görbületével és egyéb veleszületett rendellenességekkel jár a normális ivarmirigyek és kariotípus hátterében.

A diagnózist közvetlenül a születés után, vagy pubertáskorban végzik, amikor amenorrhoeát észlelnek veleszületett fejlődési rendellenességek hátterében.

A Noonan-szindróma egy olyan patológia, amely fenotípusos jellemzőkkel rendelkezik az ivarmirigyek diszgenezisére és a normális kromoszóma-tipizálásra. A szindróma autoszomális domináns módon öröklődik, vagy a tizenkettedik kromoszóma hosszú karján található rendellenes gén expressziója miatt alakul ki.

A tiszta gonadális diszgenezis és a Noonan-szindróma differenciálásának és diagnózisának jellemzőit a következő táblázat foglalja össze:

Tünet	Gonadális diszgenezis	Noonan-szindróma
Megjelenés	Jellemző az ivarmirigy-dysgenesisre.	A gonadális diszgenezisben való megjelenésre emlékeztet
Szívhibák	Túlnyomórészt bal oldali szívhibák, aorta-szűkület	Jobb oldali szívhibák, tüdőartéria-szűkület
Szellemi fejlődés	Gyakrabban normális	A betegek közel felénél zavart
Születési magasság	Normál alatt	Norma
Végső növekedés	Normál alatt	Minden második betegnél a normálisnál alacsonyabb
Ivarmirigyek	Gonadális diszgenezis	Norma
Nem	Női	Férfi és nő
Kariotípus	Változás történt	Norma

Kezelés gonáddiszgenezis

A pubertás várható időszakában megkezdődik az ösztrogénpótló terápia, amely az emlőmirigyek, a külső és belső nemi szervek fejlődésének serkentéséhez szükséges. Az ösztradiol-adagolás első évében a mozgásszervi rendszer fejlődése körülbelül megduplázódik, de a növekedés a legtöbb esetben nem éri el az abszolút normát.

A 45X-es variációjú betegeknél az ivarmirigy-daganatok ritkák, ellentétben az Y-kromoszóma mozaicizmussal rendelkező betegekkel. Emiatt a virilis szindróma minden esetében ajánlott az ivarmirigy-tömegek eltávolítása.

Fő kezelési célok:

• A növekedési teljesítmény növekedése;
• Rendszeres menstruáció beindulása, másodlagos szexuális jellemzők kialakulása;
• Egyidejű patológiák terápiája, fejlődési rendellenességek korrekciója;
• A csontrendszer rendellenességeinek (különösen az oszteoporózis) megelőzése.

Jelenleg az rDNS technológiával előállított rekombináns növekedési hormont alkalmazzák a növekedés normalizálására. Hazánkban gyakran alkalmaznak olyan gyógyszereket, mint a Norditropin, Genotropin, Humatrop, Saizen, Rastan. A növekedéskorrekció modern terápiás sémája a következő: minden nap este szubkután injekciózzák a gyógyszert napi 0,05 mg/kg dózisban. A kezelést akkor fejezik be, amikor a beteg csontkora eléri a 15 évet, a növekedés évi 2 cm-es csökkenésének hátterében. A pubertáskorban végzett hosszan tartó növekedést serkentő kezelés a végső növekedés javulásához vezet. A terápiát gyermek endokrinológus felügyeli, félévente ismételt ellenőrzéssel.

Az ösztrogénpótló kezelést a lehető legjobban utánozni kell a megfelelő szexuális fejlődést. Normális esetben az emlőmirigyek fejlődése körülbelül 10 éves korban kezdődik, ezt követően kezdődik az első havi válasz. Az ösztrogénterápia felírása előtt a gonadotrop hormonokat ellenőrzik, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy a spontán pubertás nem lehetséges. Ha a gonadotropinok szintje emelkedett, ösztrogénterápiát kezdenek.

Normális LH és FSH értékek esetén a méh és a függelékek ultrahangvizsgálatát végzik. A kezelést az ösztrogén csontvázérésre gyakorolt dózisfüggő hatásának figyelembevételével végzik: alacsony dózisok serkentik, magas dózisok pedig gátolják a csontváz növekedését. Megállapították, hogy az ösztradiol 12 éves kortól történő helyettesítő alkalmazása nincs káros hatással a betegek végső növekedésére a növekedési hormon kezelés hátterében. Megengedett orális készítmények, transzdermális szerek (tapaszok, gélek stb.) alkalmazása. A kezdeti adag az ösztradiol felnőttkori mennyiségének tizede vagy nyolcada lehet, amelyet 24 hónap alatt tovább lehet emelni.

Két év elteltével lányoknak megfelelő adagolásra kell áttérni: 2 mg/nap ösztradiol, 0,1 mg transzdermális változatban, 2,5 mg/hó ösztradiol-dipropionát intramuszkuláris injekció formájában. A progeszteront az ösztrogénbevitel kezdetétől számított 2 év elteltével, a menstruáció kezdete előtt kell beadni.

A szintetikus fogamzásgátlók használata nem kívánatos.

Felnőttkorban a megfelelő petefészekműködés utánzását helyettesítő ösztrogén- és progeszteronkészítmények felírásával végzik. Konjugált vagy természetes ösztrogének alkalmazása ajánlott:

• Premarin napi 0,625-1,25 mg dózisban;
• Ösztrofén napi 2 mg dózisban.

A progeszteron tartalmú gyógyszereket kiegészítő kezelésként alkalmazzák a ciklikus kezelés 15-25. napjától:

• Medroxiprogeszteron-acetát 5-10 mg naponta;
• Noretindron 1-2 mg naponta.

Ciklikus rendszer szerint megengedett a természetes ösztrogéneket és gesztagéneket (Divina, Cycloprogynova) tartalmazó kombinált gyógyszerek felírása.

Szintetikus ösztrogéntartalmú gyógyszerek vagy etinilösztradiolt tartalmazó fogamzásgátlók alkalmazása nem javasolt. A várható menopauza korában (50 éves kortól) abba kell hagyni az ösztrogének és progesztinek szedését, vagy a csontritkulás megelőzése érdekében továbbra is csak az ösztrogéneket kell szedni. Ugyanebből a célból profilaktikusan kalciumot (napi 1000-1200 mg) kell szedni.

A gonadális diszgenezis hormonpótló terápiája gyakran nemkívánatos mellékhatásokkal jár, mint például:

• Fájdalom a mellkas területén;
• Hányinger, fokozott étvágy, hasi fájdalom;
• A méhnyaknyák mennyiségének változásai;
• Fáradtságérzet, általános gyengeség;
• Izomgörcsök a végtagokban;
• Súlygyarapodás, ödéma;
• Fokozott trombózis kockázat.

A lehetséges mellékhatások ellenére azonban a gonád diszgenezis helyettesítő gyógyszereinek alkalmazása terápiás szükségszerűség, amelyet a nemzetközi orvosszakértők is támogatnak. [ 5 ]

Fizioterápiás kezelés

A fizikoterápia nem a gonád diszgenezisének végleges kezelése. Ez a kiegészítő kezelés azonban segít javítani a betegek jólétét, és fokozza más kezelések hatékonyságát.

• Akupunktúrás pontok nei-guan, da-ling, tung-li, meng-men, sony-yiqiao.
• Aeroterápia - légfürdők vétele legalább 18°C hőmérsékletű levegőben.
• Hidroterápia (leöntés, dörzsölés, esőztető fürdő, tűlevelű, kontraszt, zsályafürdő).
• Balneoterápia (szén-dioxid, gyöngy, oxigén, radon, jódbromidos fürdők).
• Magnézium, lítium és bróm endonazális elektroforézise.

A gallérzónán magnetoterápiát írnak fel a vérkeringés felgyorsítására, az erekben lévő nyomás normalizálására, az agyalapi mirigy-hipotalamusz rendszer működésének javítására. Az eljárásokat naponta 12-15 napig ismétlik.

Ezenkívül fizikoterápiát és masszázst írnak fel a trofika és az idegvezetés javítására, a mozgásszervi rendszer erősítésére. Általános masszázst, a végtagok és a növekedési zónák gyúrását, a gallérzóna és a gerinc izmainak masszázsát gyakorolják.

Gyógynövényes kezelés

A fitoösztrogének természetes anyagok, amelyek különféle gyógynövényekben találhatók, és ösztrogén tulajdonságokkal rendelkeznek. Az ilyen természetes ösztrogének fő forrásai a szója és a szójaalapú termékek. A fitoösztrogének szerkezetileg hasonlóak az ösztradiolhoz, és az ösztrogénreceptorokhoz kötődnek.

A gonádok diszgenezisében hasznos anyagok egy másik csoportja a fitohormonok. Ezek olyan gyógynövények összetevői, amelyek nem rendelkeznek ösztrogén hatásúakkal, de kedvező hatással vannak a havi ciklus minőségére. A fitohormonok olyan gyógynövényekben találhatók meg, mint a cimicifuga, a malbrosia, a racotonicum és így tovább. Számos gyógyszertári készítmény létezik, amelyek összetételét kizárólag növényi összetevők képviselik:

• Climadinon (20 mg cimicifuga kivonatot tartalmaz, naponta kétszer 1 tablettát kell bevenni);
• Remens (öt növényi összetevőből áll, naponta kétszer 30 cseppet kell bevenni);
• Mastodinon (cirrhosis cimicifuga, bazsalikom szárlevelű liliom, alpesi ibolya, keserű liliom, tarka kazamatin és tigrisliliom kivonatai, naponta kétszer 30 csepp).

A népi gyógymódok közül a következők különösen népszerűek:

• A fehér fagyöngy forrázatát 2 teáskanál zúzott alapanyagból és 250 ml forrásban lévő vízből készítjük. Fedő alatt huszonnégy órán át állni hagyjuk. A kapott gyógymódot napközben, három részre osztva, étkezés után vesszük be.
• A pásztortáska tinktúráját 1 rész növény és 10 rész vodka arányában készítik. A szert 14 napig kell áztatni, naponta háromszor 35 cseppet kell bevenni.
• Az Aralia Manchurian forrázatát 1 teáskanál zúzott növényi alapanyagból és 1 liter forrásban lévő vízből készítjük. Az forrázatot tíz percig áztatjuk, naponta legfeljebb ötször 1 evőkanálnyit veszünk be.

Sebészeti kezelés

Laparoszkópiát végeznek a gonádok vizualizálására és a gonadektómia szükségességének eldöntésére.

Gonadektómiát végeznek, ha éretlen szövetet találnak az ivarmirigyekben. Ha érett petefészekszövet található a lobuláris ovotestikuláris ivarmirigyben, akkor a petefészekkomponens megőrzésével elválasztják. A sebészeti beavatkozás technikai oldalát az ivarmirigy szerkezete határozza meg. Szükség esetén feminizáló plasztikát végeznek.

A sebészeknek azonban nem mindig kell az ovotestisz részleges reszekcióját választaniuk az intraoperatív szövettani diagnózis, a nemre jellemző mirigyek megőrzése és a gonádok differenciálatlan területeinek eltávolítása alapján. A gonadektómiát sokkal gyakrabban alkalmazzák az ovotestikuláris gonádok rosszindulatú daganatainak fokozott kockázata miatt. A statisztikák szerint a betegek közel 3%-ánál diagnosztizálnak rosszindulatú folyamatokat diszgerminómák, seminómák és gonadoblasztómák formájában.

Megelőzés

Mivel a gonád diszgenezisének kiváltó okait még nem teljesen tisztázták, a szakértők még nem dolgoztak ki egyértelmű rendszert a betegség megelőzésére. A mai napig nem létezik specifikus megelőzés. Az orvosok a következő általános szabályok betartását javasolják:

• A leendő szülőknek tartózkodniuk kell az alkoholfogyasztástól, a dohányzástól és még inkább a drogoktól.
• Egy várandós anyának oda kell figyelnie a táplálkozásra. Előnyben kell részesíteni a természetes, friss, tápláló ételeket, kémiai adalékanyagok nélkül. Optimális esetben az étlapot egy szakképzett táplálkozási szakértő állítja össze.
• Szükséges elegendő időt szánni a fizikai aktivitásra (napi 1-2 óra, minden izomcsoport bevonásával).
• Terhesség alatt a nőknek fontos kerülniük a vegyi anyagokkal és a sugárzással való érintkezést. Ha a szakmai tevékenység kockázati tényezőkkel jár, akkor már a terhesség megtervezése előtt meg kell változtatni a munkakört.
• Egy terhes nőnek kerülnie kell a vírusos, mikrobiális és gombás fertőzéseket.
• A stresszes és pszichoemocionális helyzeteket lehetőség szerint kerülni kell.
• Még a terhesség tervezési szakaszában is fel kell keresni egy genetikust, hogy felmérje a magzati rendellenességek valószínűségét.

Előrejelzés

Az időben történő diagnózis, a teljes körű kutatás és az azt követő orvosi felügyelet, az összes rendelkezésre álló és ajánlott gyógyszerrel végzett átfogó kezelés lehetővé teszi a gonadális diszgenezisben szenvedő betegek számára, hogy szinte teljes és aktív életet éljenek, háztartási, pszichológiai és társadalmi problémák nélkül.

Az életre szóló általános prognózis kielégítőnek tekinthető, ha a betegnek nincsenek súlyos szív- és érrendszeri rendellenességei.

A betegek növekedése, még növekedési hormonkezelés mellett is, gyakran rövidebb, mint a népesség átlaga. A várható élettartam is rövidebb lehet, de rendszeres orvosi felügyelettel és megelőző intézkedésekkel a várható élettartam jelentősen megnő.

Az előrejelzés minőségét közvetlenül befolyásolják:

• A kezelés megkezdésének időzítése;
• A hormonpótló terápia dózisainak megfelelősége;
• A gyógyszerek megfelelő kiválasztása;
• A betegek megfelelése az orvosok ajánlásainak.

Korai rehabilitációval a gonadális diszgenezisben szenvedő betegnek normálisan kialakult méhe, mellei és menstruációja lehet. A természetes, független terhesség ritka: asszisztált reprodukciós technikák ajánlottak.

Felhasznált irodalom

Reproduktív endokrinológia. Útmutató orvosoknak. AV Dreval, 2014.

Alapvető és klinikai endokrinológia. 2. könyv - David Gardner, Dolores Schobeck