Gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység: okok, tünetek, diagnózis, kezelés

A gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység immunközvetített reakció. A tünetek enyhéktől a súlyosig terjedhetnek, beleértve a bőrkiütést, az anafilaxiát és a szérumbetegséget. A diagnózis klinikai; a bőrvizsgálat informatív. A kezelés magában foglalja a gyógyszer elhagyását, antihisztaminok adását (ha indokolt), és néha deszenzitizációt.

A gyógyszer-túlérzékenységet meg kell különböztetni a toxikus és mellékhatásoktól, amelyek az egyes gyógyszerek vagy azok kombinációjának szedésekor jelentkezhetnek.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Pathogenezis

Néhány fehérje és a legtöbb polipeptid gyógyszer (pl. inzulin, terápiás antitestek) közvetlenül stimulálhatja az antitesttermelést. A legtöbb gyógyszer azonban hapténként működik, amelyek kovalensen kötődnek a szérum- vagy sejtfehérjékhez, beleértve azokat is, amelyek a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) molekulákat alkotják. Ez a kötődés immunogénné teszi ezeket a fehérjéket, serkenti a gyógyszerellenes antitestek termelődését, a T-sejt választ a gyógyszerrel szemben, vagy mindkettőt. A haptének közvetlenül is kötődhetnek az MHC II. osztályú molekulákhoz, közvetlenül aktiválva a T-sejteket. A prohaptének metabolikus reakciók révén válnak hapténekké; például maga a penicillin nem antigén, de fő bomlásterméke, a benzilpenicilloidsav, szöveti fehérjékkel kombinálódva benzilpenicilloil-csoportot (BPO) képezhet, amely egy fő antigéndetermináns. Egyes gyógyszerek közvetlenül kötődnek a T-sejt receptorokhoz (TCR) és stimulálják azokat; a nem haptének TCR-ekhez való kötődésének klinikai jelentősége még tisztázásra vár.

Nem világos, hogyan történik az elsődleges szenzibilizáció, és hogyan vesznek részt kezdetben a veleszületett immunmechanizmusok, de miután egy gyógyszer kiváltotta az immunválaszt, kereszt-reaktivitás figyelhető meg az osztályba tartozó gyógyszereken belül és a gyógyszercsoporton belül. Például a penicillinre szenzibilizált betegek nagy valószínűséggel reagálnak a félszintetikus penicillinekre (pl. amoxicillin, karbenicillin, ticarcillin), és az ilyen betegek körülbelül 10%-a reagál a cefalosporinokra, amelyek hasonló béta-laktám szerkezettel rendelkeznek. Azonban bizonyos látszólagos kereszt-reaktivitás (pl. szulfonamid antibiotikumok és nem antibiotikumok között) nagyobb valószínűséggel az allergiás reakciókra való hajlamnak, mint a specifikus immun kereszt-reaktivitásnak köszönhető. Így nem minden látszólagos reakció allergiás; például az amoxicillin kiütést okoz, de a kiütés nem immunközvetített, és nem zárja ki a gyógyszer jövőbeni alkalmazását.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Tünetek gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység

A tünetek és jelek betegenként és gyógyszerenként nagymértékben változnak, és ugyanazok a gyógyszerek különböző betegeknél eltérő reakciókat válthatnak ki. A legsúlyosabb tünet az anafilaxia; az exanthema, az urticaria és a láz gyakoribb. A tartós gyógyszerreakciók ritkák.

Vannak más jellegzetes klinikai szindrómák is. A szérumbetegség általában a gyógyszernek való kitettség után 7-10 nappal kezdődik, és láz, ízületi fájdalom és kiütés jellemzi. A kialakulásának mechanizmusa magában foglalja a gyógyszer-antitest komplexek képződését és a komplement aktivációját. Egyes betegeknél súlyos ízületi gyulladás, ödéma vagy gyomor-bélrendszeri tünetek alakulnak ki. A tünetek önkorlátozóak és 1-2 hétig tartanak. A leggyakoribb kórokozók a béta-laktám antibiotikumok és szulfonamidok, a vas-dextrán és a karbamazepin.

Hemolitikus anémia akkor alakul ki, amikor antitest-gyógyszer-eritrocita komplex alakul ki, vagy amikor egy gyógyszer (pl. metildopa) megváltoztatja a vörösvértestek membránját, felfedve azokat az antigéneket, amelyek autoantitest-termelést indukálnak. Egyes gyógyszerek tüdőkárosodást okoznak. A tubulointersticiális nephritis gyakori veseallergiás reakció; a meticillin, az antimikrobiális szerek és a cimetidin gyakori okok. A hidralazin és a prokainamid SLE-szerű szindrómát okozhat. Ez a szindróma viszonylag jóindulatú, kíméli a veséket és a központi idegrendszert; az antinukleáris antitest teszt pozitív. A penicillamin SLE-t és más autoimmun betegségeket (pl. myasthenia gravis) okozhat.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostics gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység

A diagnózist akkor állítják fel, ha a gyógyszerre adott reakció rövid időn belül kialakul: a gyógyszer bevétele után néhány perctől órákig. Sok beteg azonban bizonytalan eredetű késői reakcióról számol be. Bizonyos esetekben, amikor nem lehetséges egyenértékű helyettesítőt találni (például penicillin a szifilisz kezelésében), bőrpróbákat kell végezni.

Bőrteszt. Azonnali típusú (IgE-közvetített) túlérzékenység esetén a bőrteszt segít a béta-laktám antibiotikumokkal, idegen (xenogén) szérummal, egyes vakcinákkal és polipeptid hormonokkal szembeni reakciók diagnosztizálásában. A penicillinre reagáló betegeknek azonban csak 10-20%-ánál van pozitív bőrteszt. Számos gyógyszer (beleértve a cefalosporinokat is) esetében a tesztek megbízhatatlanok, és mivel csak az IgE-közvetített allergiát diagnosztizálják, nem jelzik előre a morbilliform kiütések, a hemolitikus anémia vagy a nephritis kialakulását.

Penicillin bőrteszt szükséges azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében azonnali túlérzékenység szerepel, és akiket penicillinnel kezelnek. BPO-polilizin konjugátumot és penicillin G-t használnak kontrollként hisztaminnal és sóoldattal. Először prick-tesztet alkalmaznak. Ha a beteg kórtörténetében súlyos, heves reakciók szerepelnek, a reagenseket 100-szorosára kell hígítani az első teszthez. Ha a prick-teszt negatív, intradermális teszt végezhető. Ha a bőrteszt pozitív, a beteg penicillinnel történő kezelése anafilaxiás reakciót válthat ki. Ha a teszt negatív, a súlyos reakció valószínűtlen, de nem kizárt. Bár a penicillin bőrteszt nem vált ki de novo túlérzékenységet, a betegeket közvetlenül a penicillin-terápia megkezdése előtt tesztelik.

A xenogén szérum bőrpróba során azoknál a betegeknél, akiknél korábban nem fordult elő atópia, és akik korábban nem kaptak lószérumkészítményeket, először prick-tesztet végeznek 1:10 arányú hígítással; ha a teszt eredménye negatív, akkor 0,02 ml 1:1000 arányú hígítást injektálnak intradermálisan. Érzékeny betegeknél 15 percen belül 0,5 cm-nél nagyobb átmérőjű csalánkiütés alakul ki. Minden olyan beteget, aki korábban kaphatott szérumkészítményeket, függetlenül attól, hogy reagált-e vagy sem, és akinek feltételezhetően allergiás anamnézise van, először 1:1000 hígítással tesztelnek. A negatív eredmények kizárják az anafilaxia lehetőségét, de nem jelzik előre a szérumbetegség jövőbeni előfordulását.

Egyéb vizsgálatok. A gyógyszeres provokációs tesztek során olyan gyógyszereket használnak, amelyek túlérzékenységi reakciókat okozhatnak, növekvő dózisban, amíg reakció nem jelentkezik. Ez a teszt biztonságosnak és hatékonynak tűnik, ha felügyelet mellett végzik. A hematológiai gyógyszerek vizsgálata magában foglalja a direkt és indirekt antiglobulin teszteket. Az egyéb típusú túlérzékenységet okozó gyógyszerek (pl. RAST, hisztamin felszabadulás, hízósejtek vagy bazofilek degranulációja, limfocita transzformáció) vizsgálata megbízhatatlan vagy kísérleti jellegű.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Megkülönböztető diagnózis

A gyógyszer-túlérzékenységet meg kell különböztetni a toxikus és mellékhatásoktól, amelyek az egyes gyógyszerek vagy azok kombinációjának szedésekor jelentkezhetnek.

Kezelés gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység

A kezelés a reakciót okozó gyógyszer abbahagyásából áll; a legtöbb tünet és panasz a gyógyszer abbahagyása után néhány napon belül tisztábbá válik. Az akut reakciók támogató terápiája viszketés esetén antihisztaminokat, ízületi fájdalom esetén NSAID-okat, súlyosabb reakciók (pl. exfoliatív dermatitis, hörgőgörcs) esetén glükokortikoidokat és anafilaxia esetén adrenalint tartalmaz. Az olyan állapotok, mint a gyógyszerláz, a nem viszkető bőrkiütések és az egyéb szervrendszerekből származó enyhe reakciók, nem igényelnek kezelést (a specifikus klinikai reakciók kezelését lásd a kiadvány más fejezeteiben).

Deszenzitizáció. Gyors deszenzitizációra lehet szükség pontosan megállapított érzékenység esetén, és ha alternatívák hiányában ezzel a gyógyszerrel kell kezelni. Ha lehetséges, a deszenzitizációt legjobb allergológussal együttműködve elvégezni. Az eljárást nem végzik el Stevens-Johnson szindrómában szenvedő betegeknél. Deszenzitizáció előtt mindig kéznél kell lennie oxigénnek _, adrenalinnak és egyéb, anafilaxia esetén szükséges újraélesztési felszerelésnek.

A deszenzitizáció alapja az allergén dózisának fokozatos, 30 percenkénti emelése, a szubklinikai anafilaxiát kiváltó minimális dózissal kezdve, a terápiás dózis eléréséig. Az eljárás hatása a gyógyszer állandó jelenlétén alapul a vérszérumban, és adagolását nem szabad megszakítani; a deszenzitizációt teljes terápiás dózis követi. A túlérzékenységi reakció általában a gyógyszeradagolás abbahagyása után 24-48 órával figyelhető meg. A deszenzitizáció során gyakran megfigyelhetők minimális reakciók (pl. viszketés, kiütés).

Penicillin esetében az orális vagy intravénás út alkalmazható; a szubkután vagy intramuszkuláris beadás nem ajánlott. Ha az intradermális teszt pozitív, akkor 100 egység (vagy mcg)/ml-t kell intravénásan beadni egy 50 ml-es ballonba (összesen 5000 egység) első alkalommal nagyon lassan. Ha nem jelentkeznek tünetek, az adagolás sebességét fokozatosan növelni kell, amíg a ballon 20-30 percen belül teljesen kiürül. Ezután az eljárást 1000 vagy 10 000 egység/ml koncentrációval megismételni, majd a teljes terápiás dózist beadni. Ha az eljárás során bármilyen allergiás tünet jelentkezik, az adagolás sebességét csökkenteni kell, és a betegnek megfelelő gyógyszeres terápiát kell adni. Ha a penicillin prick-tesztje pozitív, vagy ha a betegnek súlyos allergiás reakciói voltak, a kezdeti adagnak alacsonyabbnak kell lennie.

Per os deszenzibilizáció esetén az adag 100 egységgel (mcg) kezdődik; az adagot 15 percenként megduplázzák 400 000 egységig (13. adag). A gyógyszert ezután parenterálisan adják be, és ha allergiás tünetek jelentkeznek, megfelelő antianafilaxiás gyógyszerekkel kezelik azokat.

A trimetoprim-szulfametoxazol és a vankomicin esetében ugyanazt a technikát alkalmazzák, mint a penicillin esetében.

Xenogén szérum esetén. Ha a xenogén szérumra adott bőrpróba pozitív, az anafilaxia kockázata nagyon magas. Ha szérummal történő kezelés szükséges, azt deszenzitizációnak kell megelőznie. Bőrpróba segítségével határozzák meg a deszenzitizációhoz megfelelő kezdő dózist, és a hígítási sorozatból kapott legalacsonyabb dózist (azt a koncentrációt, amelynél nincs vagy nagyon csekély a reakció) választják ki. Az oldat 0,1 ml-ét szubkután vagy lassan intravénásan injektálják; az intravénás beadási mód, bár nem hagyományos, orvosi felügyeletet igényel, amíg el nem érik a terápiás koncentrációt és az adagolás sebességét. Ha 15 percen belül nem jelentkezik reakció, az adagot 15 perc elteltével megduplázzák, hogy elérjék az 1 ml hígítatlan szérumot. Ezt az adagot intramuszkulárisan megismételik, és ha további 15 percen belül nem jelentkezik reakció, a teljes adagot adják be. Ha reakció lép fel, a kezelés továbbra is lehetséges; az adagot csökkentik, antihisztaminokat írnak fel, mint az akut urticaria esetén, majd az adagot nagyon kismértékben növelik.

Előrejelzés

Idővel a túlérzékenység csökken. Az IgE a betegek 90%-ánál jelen van az allergiás reakciót követő egy éven belül, és 10 év után csak 20-30%-uknál. Azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében anafilaxia szerepel, a gyógyszerrel szembeni antitestek hosszabb ideig fennmaradnak. A gyógyszerallergiában szenvedő betegeket emlékeztetni kell arra, hogy kerüljék a gyógyszer szedését, és viseljenek azonosító vagy „riasztó” karkötőt; az orvosi feljegyzéseket mindig ennek megfelelően kell megjelölni.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]