Gyors hatású gyógyszerek az osteoarthritis kezelésére

A nem narkotikus fájdalomcsillapítókat (például a paracetamolt) gyakrabban alkalmazzák a kimosódási időszakban az NSAID-ok tesztelésekor. A múlt század 80-90-es éveiben végzett összehasonlító vizsgálatok eredményei azonban azt mutatják, hogy a paracetamol alternatívája lehet más NSAID-oknak, amelyek fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatása vitathatatlan, enyhe és közepes fájdalom szindrómában szenvedő betegek osteoarthritisének tüneti terápiájaként.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Paracetamol

A paracetamol hatásmechanizmusa a ciklooxigenáz (COX)-1 és -2 oxidált formáinak aktivitásának csökkenésével jár a központi idegrendszerben és a gerincvelőben.

Az oszteoartrózis fő klinikai tünete – a fájdalom – gyengén korrelál az ízületi membrán és az ízületi porc szövettani elváltozásaival. Ezenkívül az oszteoartrózisban jelentkező fájdalmat nemcsak az ízületi gyulladás okozhatja, hanem az ízületi tok, a szalagok és az idegvégződések megnyúlása a csonthártyában az elülső végbélnyílás felett, a trabekulák mikrotörései, az intraosseális hipertónia és az izomgörcs is. A fentiek alapján arra lehet következtetni, hogy oszteoartrózis esetén nem mindig van szükség egy tüneti szer gyulladáscsökkentő hatására.

Az NSAID-ok hatékonyságát és tolerálhatóságát vizsgáló összehasonlító vizsgálatok eredményei oszteoarthrosisban szenvedő betegeknél az esetek túlnyomó többségében az ízületi szindróma mérsékelt pozitív dinamikáját mutatják. Például V. C. Tyson és A. Glynne (1980) szerint az ibuprofennel vagy benoxaprofennel végzett kezelés előtt a betegek 100 mm-es VAS-on átlagosan 55 mm-es fájdalmat, 4 hét kezelés után pedig 34 mm-es értéket észleltek, azaz a dinamika mindössze 21% volt. Más tanulmányok megjegyezték, hogy NSAID-kezelés mellett az ízületi szindróma mutatóinak dinamikája 10-20% között ingadozott, és ugyanezt a különbséget (azaz 10-20%) regisztrálták a főcsoport és a placebo csoport eredményei között. A 100 mm-es VAS-on szenvedő osteoarthritisben szenvedő betegek jellemzően 40-60 mm-es kezdeti fájdalomértéket észlelnek, amely NSAID-terápia kúrája során 25-45 mm-re csökken. Ezért nem meglepő, hogy az „egyszerű” fájdalomcsillapítók sok betegnél nem kevésbé hatékonyak, mint az NSAID-ok.

A térdízület különböző súlyosságú osteoarthritisében szenvedő betegek paracetamollal történő kezelése 30%-uknál volt hatékony, beleértve azokat a betegeket is, akik a vizsgálat előtt NSAID-okat szedtek.

JD Bradley és munkatársai (1991) összehasonlították a paracetamol és az ibuprofen hatékonyságát egy kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban manifeszt gonartrózisban szenvedő betegeknél, akiknél a röntgenfelvételeken mérsékelt ízületi elváltozások voltak láthatók. A szerzők megállapították, hogy az ibuprofen "gyulladáscsökkentő" dózisának (2400 mg/nap) hatékonysága nem különbözött az ibuprofen "fájdalomcsillapító" dózisától (1200 mg/nap), valamint a paracetamol 4000 mg/nap dózisától. Ezenkívül a synovitis klinikai tüneteit (duzzanat, folyadékgyülem) mutató betegeknél a vizsgált paraméterek dinamikája az ibuprofen "gyulladáscsökkentő" dózisának hatása alatt nem különbözött a paracetamollal történő kezelés során megfigyelttől. Hasonló eredményeket kaptak J. Stamp és munkatársai (1989), akik a paracetamol és a flurbiprofen hatékonyságát és tolerálhatóságát hasonlították össze osteoarthritisben szenvedő betegeknél.

JH Williams és munkatársai (1993) egy kétéves, kettős vak, placebo-kontrollos összehasonlító vizsgálatot végeztek a napi négyszer 0,65 g paracetamol és a napi kétszer 375 mg naproxen hatékonyságát vizsgálva. A 178 randomizált beteg közül csak 62 fejezte be a vizsgálatot, a paracetamol csoportban a kiesők száma valamivel magasabb volt, mint a naproxen csoportban. A vizsgálatban való részvételhez való tájékoztatáson alapuló beleegyezés visszavonásának magas százalékos aránya valószínűleg mindkét gyógyszer szuboptimális dózisának köszönhető. A paracetamol és a naproxen hatékonysága és tolerálhatósága nem különbözött egymástól.

Egy összehasonlító vizsgálatot, amelyben a paracetamol 3 g/nap, valamint a paracetamol 3 g/nap és kodein 180 mg/nap kombinációjának hatékonyságát vizsgálták, a kifejezettebb fájdalomcsillapító hatás ellenére leállítottak. A vizsgálat korai leállításának oka a paracetamolt/kodeint szedő betegeknél jelentkező mellékhatások magas gyakorisága volt.

P. Seidemann és munkatársai (1993) szerint a fájdalomcsillapító hatás kifejezettebb volt, amikor a paracetamolhoz (4 g/nap) 0,5 vagy 1 g/nap dózisú naproxent adtak, és ez a kombináció nem volt hatékonyabb, mint az 1,5 g/nap dózisú naproxen monoterápia. Bár ezek az adatok megerősítésre szorulnak, a terápiás dózisú paracetamol és az alacsony dózisú naproxen kombinálásának célszerűségét jelzik.

KD Brandt (2000) szerint az osteoarthritisben szenvedő betegek 40-50%-ánál a paracetamollal hatékonyan kontrollálható az ízületi fájdalom, de nem lehet megjósolni az egyszerű fájdalomcsillapítók fájdalomcsillapító hatását egy adott betegnél.

A paracetamol fő előnye más NSAID-okkal összehasonlítva az alacsonyabb toxicitása a gyomor-bél traktusra. A gyógyszer-túladagolás (napi 10 g felett) azonban májtoxicitással jár. Egy Svédországban végzett populációs vizsgálat kimutatta, hogy a paracetamol májtoxicitással összefüggő kórházi kezelések előfordulása évi 2 eset volt 100 000 lakosra vetítve. Májbetegségben szenvedő betegeknél májtoxicitás figyelhető meg a paracetamol normál terápiás dózisban (napi 4 g-ig) történő szedése esetén. A klinikai megfigyelések eredményei azt mutatják, hogy krónikus alkoholizmusban szenvedő betegeknél májtoxicitás jelentkezik 10 g-nál kisebb napi paracetamol-adag esetén. A mellékhatások elkerülése érdekében a paracetamolt a terápiás hatás eléréséhez szükséges minimális dózisban kell felírni, és alkoholizmusban szenvedőknek nem ajánlott.

A paracetamol nem gátolja a prosztaglandin szintézist a vese hámjában, de egy kísérlet kimutatta tropizmusát a vesepapillák iránt, metabolitjainak túlzott felhalmozódásával a papilláris szövetben, ami a paracetamolra jellemző papilláris nekrózis kialakulásával jár. Az irodalmi adatok a paracetamol túladagolása esetén a vesékből származó mellékhatások kialakulására utalnak. TG Murray és munkatársai (1983) nem találtak összefüggést a krónikus veseelégtelenség (CRF) és a fájdalomcsillapítók alkalmazása között. TV Perneger és munkatársai (1994) egy olyan tanulmány eredményeit ismertették, amely a krónikus veseelégtelenség kialakulásának kockázatát vizsgálta vény nélkül kapható fájdalomcsillapítók szedése esetén. Adataik szerint a paracetamol kumulatív dózisa, amely meghaladja az 1000 tablettát, megduplázza a krónikus veseelégtelenség kialakulásának kockázatát. A tanulmány szerzői ugyanakkor azt állítják, hogy ezek az eredmények az acetilszalicilsav alkalmazása és a krónikus veseelégtelenség kialakulása közötti összefüggés hiányát jelzik. TV Perneger és társszerzői adatai megkérdőjelezhetőek és megerősítésre szorulnak. A Nemzeti Vesealapítvány a paracetamolt ajánlja választott fájdalomcsillapítóként károsodott vesefunkciójú betegeknél.

Ugyanakkor CM Fored és munkatársai (2001) a svéd népességnyilvántartás 1996-1998-as időszakra vonatkozó vizsgálatának eredményei azt mutatták, hogy a paracetamol, az acetilszalicilsav vagy mindkét gyógyszer rendszeres szedése növeli a krónikus veseelégtelenség kialakulásának kockázatát. A szerzők hangsúlyozzák, hogy a korábbi vesebetegség vagy szisztémás patológia hajlamosító tényező. Összesen 926 újonnan diagnosztizált veseelégtelenségben szenvedő beteget és 998 kontrollcsoportbeli személyt vizsgáltak meg, akik közül 918, illetve 980 fő rendelkezett a szükséges dokumentációval. A veseelégtelenségben szenvedő betegek 37%-a, illetve 25%-a szedett rendszeresen acetilszalicilsavat és paracetamolt, míg a kontrollcsoportban ezek az arányok 19%, illetve 12% voltak. A veseelégtelenség kialakulásának relatív kockázata a szedés időtartamának növekedésével és a gyógyszerek adagjának növekedésével nőtt, ami állandóbb volt a paracetamolt szedőknél, mint az acetilszalicilsavat szedőknél, de a szerzők nem tudták kizárni a hajlamosító tényezők szerepét.

A paracetamol nem befolyásolja a vérlemezkék működését, ezért az osteoarthritisben szenvedő, véralvadásgátlókat szedő betegek számára elsőként választandó gyógyszerként ajánlható.

A paracetamol meghosszabbíthatja a warfarin felezési idejét, főként azoknál a betegeknél, akik utóbbit napi 10 mg-nál nagyobb dózisban szedik. Ezért a warfarint paracetamollal együtt szedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a protrombin időt.

Narkotikus fájdalomcsillapítók alkalmazása nem ajánlott osteoarthritisben szenvedő betegek számára. A mellékhatások (hányinger, hányás, székrekedés, vizeletretenció, zavartság, álmosság, mentális és fizikai függőség stb.) magas kockázata miatt az ópiumszármazékokat osteoarthritis esetén csak speciális klinikai helyzetekben alkalmazzák.

Tramadol

A tramadol egy viszonylag új fájdalomcsillapító, egy szintetikus opioid gyógyszer, amelynek két hatásmechanizmusa van:

• kölcsönhatásba lép a c-opioid receptorokkal,
• gátolja a noradrenalin és a szerotonin felszívódását.

Fájdalomcsillapítóként a 100 mg-os tramadol hatékonyabb, mint a 60 mg-os kodein, és összehasonlítható a kodein acetilszalicilsavval vagy paracetamollal kombinált kombinációival. Egy 264 osteoarthritisben szenvedő beteg bevonásával végzett kéthetes összehasonlító vizsgálatban, amelyben tramadolt (300 mg/nap) és dextropropoxifent (300 mg/nap) vizsgáltak, az érintett ízületekben jelentkező fájdalom súlyosságának csökkenését figyelték meg a tramadollal kezelt betegek 70%-ánál, míg dextropropoxifent kaptak 50%-uknál. Az előbbi azonban több mellékhatást okozott (főként hányingert/hányást, szédülést). Egy 60 osteoarthritisben szenvedő beteg bevonásával végzett, kettős vak, randomizált összehasonlító vizsgálatban, amelyben a tramadol (300 mg/nap) és a diklofenák (150 mg/nap) hatékonyságát vizsgálták, a kezelés első és negyedik hetének végén az érintett ízületekben jelentkező fájdalom csökkenése mindkét csoportban azonos volt; Ez a tanulmány a tramadol-kezeléssel (23 eset) kapcsolatban több mellékhatásról is beszámolt a diklofenákhoz (2 eset) képest. SF Roth (1995) publikálta egy placebo-kontrollos tramadollal végzett vizsgálat eredményeit 50 osteoarthritisben szenvedő betegnél, akiknél az NSAID-ok ellenére is fennállt a fájdalom. A tramadol-kezelés hatékonyabb volt, mint a placebo, de több mellékhatással, főként hányingerrel, székrekedéssel és álmossággal járt.

A tramadol ajánlott dózisban történő felírása esetén súlyos mellékhatásokat (légzésdepressziót) nem észleltek. A diszpepszia kockázatának csökkentése érdekében célszerű a tramadol adagját 4-5 nap alatt titrálni a célértékig, napi 50 mg-mal kezdve. D. Choquette és munkatársai (1999) csak az NSAID-ok és a paracetamol hatástalansága vagy intoleranciája esetén javasolják a tramadol felírását osteoarthritisben szenvedő betegeknek.

Kodein és dextropropoxifen

A kodein és a dextropropoxifen szintetikus opioidok, amelyeket gyakran alkalmaznak osteoarthritis kezelésében NSAID-okkal és/vagy paracetamollal kombinálva, annak ellenére, hogy függőséget okozhatnak. Egy összehasonlító vizsgálatban a paracetamol 2 g/nap és a dextropropoxifen 180 mg/nap dózisú kombinációja osteoarthritisben szenvedő betegeknél hatékonyabbnak bizonyult, mint a paracetamol (3 g/nap) és a kodein (180 mg/nap). Egy másik vizsgálat megállapította, hogy a dextropropoxifent és a paracetamolt a betegek jobban tolerálták, mint a dihidrokodeint. RI Shorr és munkatársai (1992) szerint azonban az idős, kodeint vagy dextropropoxifent kapó betegeknél a combcsonttörések kockázata 1,6 volt (95%-os konfidencia intervallum (CI) = 1,4-1,9), és a kodein vagy dextropropoxifen pszichotróp gyógyszerekkel (nyugtatók, antidepresszánsok stb.) való kombinációja 2,6-ra növelte a törések kockázatát (95%-os CI = 2,0-3,4).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]