A hormonszekréció szabályozása a herékben

A herék fontos fiziológiai szerepe magyarázza funkcióik rendezésének összetettségét. Az elülső agyalapi mirigy három hormonja közvetlen hatással van rájuk: a tüszőstimuláló hormon, a luteinizáló hormon és a prolaktin. Amint már említettük, az LH és az FSH glikoproteinek, amelyek 2 polipeptid alegységből állnak, ahol az α-alegység mindkét hormonban (és a TSH-ban) azonos, és a molekula biológiai specificitását a béta-alegység határozza meg, amely bármely állatfaj alfa-alegységével való kombinálódás után válik aktívvá. A prolaktin csak egy polipeptidláncot tartalmaz. A luteinizáló hormon és a tüszőstimuláló hormon szintézisét és szekrécióját viszont a hipotalamusz faktor - a gonadotropin-felszabadító hormon (vagy luliberin) - szabályozza, amely egy dekapeptid, és amelyet a hipotalamusz magjai termelnek az agyalapi mirigy portális ereiben. Bizonyítékok vannak a monoaminerg rendszerek és a prosztaglandinok (E sorozat) részvételére a lulliberin termelés szabályozásában.

Az agyalapi mirigy sejtjeinek felszínén található specifikus receptorokhoz kötődve a luliberin aktiválja az adenilát-ciklázt. A kalciumionok részvételével ez a cAMP-tartalom növekedéséhez vezet a sejtben. Még mindig nem világos, hogy az agyalapi mirigy luteinizáló hormonjának pulzáló szekréciója a hipotalamusz hatásainak köszönhető-e.

Az LH-felszabadító hormon serkenti mind a luteinizáló hormon, mind a tüszőstimuláló hormon szekrécióját. Arányuk attól függ, hogy milyen körülmények között választja ki az agyalapi mirigy ezeket a hormonokat. Így egyrészt az LH-felszabadító hormon intravénás injekciója a luteinizáló hormon, de nem a tüszőstimuláló hormon vérszintjének jelentős növekedéséhez vezet. Másrészt a felszabadító hormon hosszú távú infúziója mindkét gonadotropin szintjének növekedésével jár a vérben. Nyilvánvalóan az LH-felszabadító hormon agyalapi mirigyre gyakorolt hatását további tényezők, köztük a nemi szteroidok modulálják. Az LH-felszabadító hormon elsősorban az agyalapi mirigy érzékenységét szabályozza az ilyen modellező hatásokkal szemben, és nemcsak a gonadotropinok szekréciójának serkentéséhez szükséges, hanem ahhoz is, hogy azt viszonylag alacsony (bazális) szinten tartsa. A prolaktin szekréciót, amint azt fentebb említettük, más mechanizmusok szabályozzák. A TRH stimuláló hatása mellett az agyalapi mirigy laktotróf sejtjei a hipotalamusz dopaminjának gátló hatását is tapasztalják, amely egyidejűleg aktiválja a gonadotropinok szekrécióját. A szerotonin azonban fokozza a prolaktin termelést.

A luteinizáló hormon serkenti a Leydig-sejtek nemi szteroidok szintézisét és szekrécióját, valamint ezen sejtek differenciálódását és érését. A follikulus-stimuláló hormon valószínűleg fokozza a luteinizáló hormonnal szembeni reaktivitásukat azáltal, hogy LH-receptorok megjelenését indukálja a sejtmembránon. Bár a follikulus-stimuláló hormont hagyományosan a spermatogenezist szabályozó hormonnak tekintik, más szabályozókkal való kölcsönhatás nélkül nem indítja el vagy tartja fenn ezt a folyamatot, amelyhez a follikulus-stimuláló hormon, a luteinizáló hormon és a tesztoszteron együttes hatása szükséges. A luteinizáló hormon és a follikulus-stimuláló hormon kölcsönhatásba lép a Leydig- és a Sertoli-sejtek membránján található specifikus receptorokkal, és az adenilát-cikláz aktiválásán keresztül növeli a cAMP-tartalmat a sejtekben, ami aktiválja a különböző sejtfehérjék foszforilációját. A prolaktin hatása a herékben kevésbé kutatott. Magas koncentrációja lelassítja a spermatogenezist és a szteroidogenezist, bár lehetséges, hogy normál mennyiségben ez a hormon szükséges a spermatogenezishez.

A herék működésének szabályozásában nagy jelentőséggel bírnak a különböző szinteken záródó visszacsatolási hurkok is. Így a tesztoszteron gátolja az OH szekrécióját. Úgy tűnik, hogy ezt a negatív visszacsatolási hurkot csak a szabad tesztoszteron közvetíti, és nem a szérumban a nemi hormonokhoz kötődő globulinhoz kötött tesztoszteron. A tesztoszteron luteinizáló hormon szekréciójára gyakorolt gátló hatásának mechanizmusa meglehetősen összetett. Magában foglalhatja a tesztoszteron intracelluláris átalakulását DHT-vé vagy ösztradiollá. Ismert, hogy az exogén ösztradiol sokkal kisebb dózisokban gátolja a luteinizáló hormon szekrécióját, mint a tesztoszteron vagy a DHT. Mivel azonban az exogén DHT továbbra is rendelkezik ezzel a hatással, és nem aromatizált, ez utóbbi folyamat nyilvánvalóan nem szükséges az androgének luteinizáló hormon szekrécióra gyakorolt gátló hatásának megnyilvánulásához. Ezenkívül maga a luteinizáló hormon pulzusszekréciójának változásának természete is eltérő az ösztradiol, illetve a tesztoszteron és a DHT hatása alatt, ami ezen szteroidok hatásmechanizmusának különbségére utalhat.

Ami a tüszőstimuláló hormont illeti, az androgének nagy dózisai képesek gátolni ennek az agyalapi mirigy hormonnak a szekrécióját, bár a tesztoszteron és a DHT fiziológiás koncentrációi nem fejtik ki ezt a hatást. Ugyanakkor az ösztrogének még intenzívebben gátolják a tüszőstimuláló hormon szekrécióját, mint a luteinizáló hormon. Ma már megállapították, hogy az ondóvezeték sejtjei egy 15 000-30 000 dalton molekulatömegű polipeptidet termelnek, amely specifikusan gátolja a tüszőstimuláló hormon szekrécióját, és megváltoztatja az FSH-t termelő agyalapi mirigy sejtek érzékenységét a luliberinnel szemben. Ezt a polipeptidet, amelynek forrása nyilvánvalóan a Sertoli-sejtek, inhibinnek nevezik.

A herék és a működésüket szabályozó központok közötti visszacsatolás hipotalamusz szinten szintén zárt. A hipotalamusz szövete tesztoszteron-, DHT- és ösztradiol-receptorokat tartalmaz, amelyek nagy affinitással kötődnek ezekhez a szteroidokhoz. A hipotalamusz olyan enzimeket is tartalmaz (5a-reduktáz és aromatáz), amelyek a tesztoszteront DHT-vé és ösztradiollá alakítják. Bizonyítékok vannak egy rövid visszacsatolási hurokra is a gonadotropinok és a luliberint termelő hipotalamusz-központok között. Nem zárható ki egy ultrarövid visszacsatolási hurok magán a hipotalamuszban, amely szerint a luliberin gátolja a saját szekrécióját. Mindezek a visszacsatolási hurkok magukban foglalhatják a luliberint inaktiváló peptidázok aktiválódását.

A nemi szteroidok és a gonadotropinok szükségesek a normális spermatogenezishez. A tesztoszteron ezt a folyamatot a spermatogóniumokra hatva indítja el, majd serkenti az elsődleges spermatociták meiotikus osztódását, ami másodlagos spermatociták és fiatal spermatidák képződéséhez vezet. A spermatidák spermiumokká való érését a tüszőstimuláló hormon (folliculus stimuláló hormon) szabályozza. Egyelőre nem ismert, hogy ez utóbbi szükséges-e a már megkezdett spermatogenezis fenntartásához. Egy hipofízis-elégtelenségben (hipofízis eltávolítás) szenvedő felnőttnél, a spermatogenezis luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormonpótló terápia hatására történő újraindítása után, a spermiumtermelést önmagában LH injekciókkal (humán koriongonadotropin formájában) tartják fenn. Ez annak ellenére történik, hogy a szérumban szinte teljesen hiányzik a tüszőstimuláló hormon. Ezek az adatok arra engednek következtetni, hogy nem ez a spermatogenezis fő szabályozója. Ennek a hormonnak az egyik hatása egy olyan fehérje szintézisének indukálása, amely specifikusan kötődik a tesztoszteronhoz és a DHT-hez, de képes kölcsönhatásba lépni az ösztrogénekkel, bár kisebb affinitással. Ezt az androgénkötő fehérjét a Sertoli-sejtek termelik. Állatkísérletek arra utalnak, hogy ez egy eszköz lehet a tesztoszteron magas lokális koncentrációjának létrehozására, ami a normális spermatogenezishez szükséges. Az emberi herékből származó androgénkötő fehérje tulajdonságai hasonlóak a vérszérumban jelen lévő nemi hormon-kötő globulin (SHBG) tulajdonságaihoz. A luteinizáló hormon fő szerepe a spermatogenezis szabályozásában a szteroidogenezis serkentése a Leydig-sejtekben. Az általuk kiválasztott tesztoszteron a tüszőstimuláló hormonnal együtt biztosítja az androgénkötő fehérje termelését a Sertoli-sejtek által. Ezenkívül, amint azt már említettük, a tesztoszteron közvetlenül hat a spermatidákra, és ezt a hatást elősegíti ez a fehérje.

A magzati herék funkcionális állapotát más mechanizmusok szabályozzák. Az embrionális stádiumban a Leydig-sejtek fejlődésében nem a magzat hipofízis gonadotropinjai, hanem a méhlepény által termelt koriongonadotropin játssza a fő szerepet. A herék által ebben az időszakban kiválasztott tesztoszteron fontos a szomatikus nem meghatározásában. Születés után a herék méhlepényi hormon általi stimulációja megszűnik, és az újszülött vérében a tesztoszteronszint meredeken csökken. Születés után azonban a fiúknál az hipofízis LH és FSH szekréciójának gyors növekedése tapasztalható, és már az élet 2. hetében a tesztoszteron koncentrációjának növekedése figyelhető meg a vérszérumban. A születés utáni élet első hónapjára eléri a maximumot (54-460 ng%). 6 hónapos korra a gonadotropinok szintje fokozatosan csökken, és a pubertásig olyan alacsony marad, mint a lányoknál. A T-szint is csökken, a pubertás előtti szint pedig körülbelül 5 ng%. Ebben az időben a hipotalamusz-hipofízis-here tengely teljes aktivitása nagyon alacsony, és a gonadotropin szekréciót nagyon alacsony dózisú exogén ösztrogének gátolják, ez a jelenség felnőtt férfiaknál nem figyelhető meg. A herék exogén humán koriongonadotropinra adott válasza megmarad. A herékben morfológiai változások következnek be körülbelül hatéves korban. A csíracsatornák falát bélelő sejtek differenciálódnak, és megjelennek a tubuláris lumenek. Ezeket a változásokat a tüszőstimuláló hormon és a luteinizáló hormon szintjének enyhe emelkedése kíséri a vérben. A tesztoszteronszint alacsony marad. 6 és 10 éves kor között a sejtek differenciálódása folytatódik, és a tubulusok átmérője növekszik. Ennek eredményeként a herék mérete kissé megnő, ami a közelgő pubertás első látható jele. Ha a nemi szteroidok szekréciója nem változik a pubertás előtti időszakban, akkor a mellékvesekéreg ebben az időben fokozott mennyiségű androgént (adrenarche) termel, amely részt vehet a pubertás indukciójának mechanizmusában. Ez utóbbit a szomatikus és szexuális folyamatok hirtelen változásai jellemzik: felgyorsul a test növekedése és a csontváz érése, megjelennek a másodlagos nemi jellemzők. A fiú férfivá válik, a szexuális funkciók és azok szabályozásának ennek megfelelő átszervezésével.

A pubertás alatt 5 szakasz van:

• I - prepubertás, a herék hosszanti átmérője nem éri el a 2,4 cm-t;
• II - a herék méretének korai növekedése (maximális átmérője legfeljebb 3,2 cm), néha ritka szőrnövekedés a pénisz tövében;
• III - a herék hosszanti átmérője meghaladja a 3,3 cm-t, a szeméremszőrzet nyilvánvaló növekedése, a pénisz méretének növekedésének kezdete, lehetséges szőrnövekedés a hónalj területén és gynecomastia;
• IV - teljes szeméremszőrzet, mérsékelt szőrzet a hónalj területén;
• V - a másodlagos nemi jellemzők teljes kifejlődése.

Miután a herék elkezdenek növekedni, a pubertáskori változások 3-4 évig folytatódnak. Jellegüket genetikai és társadalmi tényezők, valamint különféle betegségek és gyógyszerek befolyásolják. A pubertáskori változások (II. stádium) általában csak 10 éves korban jelentkeznek. Összefüggés van a csontkorral, amely a pubertás kezdetén körülbelül 11,5 év.

A pubertás a központi idegrendszer és a hipotalamusz androgénekkel szembeni érzékenységének változásával jár. Már említettük, hogy a prepubertás korban a központi idegrendszer nagyon érzékeny a nemi szteroidok gátló hatásaira. A pubertás az androgénekkel szembeni érzékenységi küszöb némi emelkedésének időszakában következik be a negatív visszacsatolás mechanizmusa révén. Ennek eredményeként fokozódik a hipotalamuszban a luliberin termelése, az agyalapi mirigyben a gonadotropinok szekréciója, a szteroidok szintézise a herékben, és mindez a herecsatornák éréséhez vezet. Az agyalapi mirigy és a hipotalamusz androgénekkel szembeni érzékenységének csökkenésével egyidejűleg fokozódik az agyalapi mirigy gonadotrop sejtjeinek reakciója a hipotalamuszban termelődő luliberinre. Ez a növekedés főként a luteinizáló hormon, és nem a tüszőstimuláló hormon szekréciójához kapcsolódik. Ez utóbbi szintje körülbelül a szeméremszőrzet megjelenésekor megduplázódik. Mivel a tüszőstimuláló hormon növeli a luteinizáló hormon receptorainak számát, ez biztosítja a tesztoszteron válaszát a luteinizáló hormon szintjének emelkedésére. 10 éves kortól a tüszőstimuláló hormon szekréciója tovább fokozódik, amit a tubulusok hámsejtjeinek számának és differenciálódásának gyors növekedése kísér. A luteinizáló hormon szintje 12 éves korig valamivel lassabban emelkedik, majd gyors emelkedés következik be, és érett Leydig-sejtek jelennek meg a herékben. A tubulusok érése az aktív spermatogenezis kialakulásával folytatódik. A felnőtt férfiakra jellemző tüszőstimuláló hormon koncentrációja a vérszérumban 15, a luteinizáló hormon koncentrációja pedig 17 éves korra alakul ki.

Fiúknál körülbelül 10 éves kortól figyelhető meg a szérum tesztoszteronszintjének észrevehető növekedése. A hormon csúcskoncentrációja 16 éves korban jelentkezik. Az SGBT-tartalom pubertás alatti csökkenése viszont hozzájárul a szabad tesztoszteronszint növekedéséhez a szérumban. Így a nemi szervek növekedésének ütemében változások következnek be még a hormon alacsony szintjének időszakában is; enyhén megnövekedett koncentrációja mellett a hang megváltozik, és a hónaljban szőrnövekedés jelentkezik, az arcszőrzet növekedése már meglehetősen magas ("felnőttkori") szinten figyelhető meg. A prosztata méretének növekedése az éjszakai ejakuláció megjelenésével jár. Ezzel egyidejűleg a libidó is megjelenik. A pubertás közepén a szérum luteinizáló hormon tartalmának fokozatos növekedése és az agyalapi mirigy luliberinnel szembeni érzékenységének növekedése mellett a luteinizáló hormon szekréciójának jellegzetes növekedése figyelhető meg, amely az éjszakai alvással jár. Ez a tesztoszteronszint megfelelő éjszakai növekedésének és pulzáló szekréciójának hátterében történik.

Ismert, hogy a pubertás alatt számos és változatos átalakulás történik az anyagcserében, a morfogenezisben és a fiziológiai funkciókban, melyeket a nemi szteroidok és más hormonok (STH, tiroxin stb.) szinergikus hatása okoz.

Befejezése után és 40-50 éves korig a herék spermatogén és szteroidogén funkciói megközelítőleg azonos szinten maradnak. Ezt bizonyítja a tesztoszterontermelés állandó üteme és a luteinizáló hormon pulzáló szekréciója. Ebben az időszakban azonban a herékben fokozatosan fokozódnak az érrendszeri változások, ami a csíracsatornák fokális sorvadásához vezet. Körülbelül 50 éves kortól a férfi ivarmirigyek funkciója lassan elhalványul. A tubulusokban a degeneratív elváltozások száma nő, a bennük lévő csírasejtek száma csökken, de sok tubulus továbbra is aktív spermatogenezist végez. A herék mérete csökkenhet és lágyabbá válhat, az érett Leydig-sejtek száma nő. 40 év feletti férfiaknál a szérumban a luteinizáló hormon és a tüszőstimuláló hormon szintje jelentősen megnő, míg a tesztoszterontermelés üteme és szabad formájának tartalma csökken. Az általános tesztoszteronszint azonban évtizedekig változatlan marad, mivel az SGLB kötőképessége nő, és a hormon metabolikus clearance-e lelassul. Ezt a tesztoszteron ösztrogénekké történő felgyorsult átalakulása kíséri, amelyek teljes tartalma a szérumban növekszik, bár a szabad ösztradiol szintje is csökken. A herék szövetében és az azokból áramló vérben a tesztoszteron bioszintézisének összes köztes termékének mennyisége csökken, kezdve a pregnenolonnal. Mivel idős és szenilis korban a koleszterin mennyisége nem korlátozhatja a szteroidogenezist, úgy vélik, hogy a koleszterin pregnenolonná alakításának mitokondriális folyamatai zavart szenvednek. Azt is meg kell jegyezni, hogy idős korban a luteinizáló hormon szintje a plazmában, bár emelkedett, nyilvánvalóan ez a növekedés nem elegendő a tesztoszterontartalom csökkenéséhez, ami a hipotalamusz vagy az agyalapi mirigy ivarmirigy működését szabályozó központjainak változásaira utalhat. A herék működésének nagyon lassú csökkenése az életkorral nyitva hagyja a kérdést az endokrin változások szerepéről a férfi menopauza okaként.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]