Hormonterápia alkalmazása atípusos endometrium hiperplázia esetén

Az endometriális rák (EC) a vezető nozológiai forma az onko-nőgyógyászati betegségek között, és a betegek kétharmada az első patogenetikai variánshoz tartozik, és ezt a folyamatot megelőző rákmegelőző elváltozásokkal - atípusos endometriális hiperplázia (AGE) - rendelkezik. A rák és a rákmegelőző állapotok kezelésének modern trendjei a szervmegőrző módszerek alkalmazásában állnak, és az atípusos endometriális hiperpláziában szenvedő betegek kezelésére szolgáló meglévő megközelítések hatékonysága eltérő - a teljes gyógyulástól a kiújulásig és a további progresszióig. A hatékonysági mutatók ilyen szórása összefügg az endometriumban zajló kóros folyamatok biológiai jellemzőivel, és új prognosztikai markerek keresését igényli. Az ESR gén metilációja lehet egy biológiai marker, amely meghatározza az endometriumban zajló kóros folyamat agresszivitását és a kezelés hatását. Ezenkívül az endometriális rákos esetek 15-40%-ában a daganat magas genetikai instabilitást mutat, amit a mikroszatellit markerek - mikroszatellit instabilitás (MSI+) - elemzésének eredménye mutat. Ez azt jelenti, hogy a DNS-javító enzimek génjei mutánsak lehetnek. Feltételezik, hogy az MSI jóindulatú endometriális patológiában alakul ki, és hozzájárul a betegség progressziójához, ami további vizsgálatokat igényel.

Így az atípusos endometrium hiperplázia kezelésének hatékonysága és az alapul szolgáló molekuláris károsodás közötti kapcsolat meghatározása lehetőséget nyit új markerek azonosítására a terápia eredményeinek javítása és az endometrium karcinóma megelőzése érdekében.

A vizsgálat célja az atípusos endometrium hiperplázia hormonterápia klinikai hatékonyságának, kiújulási arányának és progressziójának vizsgálata volt betegeknél az életkor, az MSI jelenléte és az ESR gén metilációja függvényében.

Összesen 67, atípusos endometrium hiperpláziában szenvedő, 35 és 69 év közötti beteget vizsgáltak, az átlagéletkor 55,7±5,3 év volt. A betegeket 3 csoportra osztották: 1. csoport - MSI-ben szenvedő betegek (n = 15); 2. csoport - az ESR gén metilációjával rendelkező betegek (n = 22), 3. csoport - MSI-ben és az ESR gén metilációjával rendelkező betegek (n = 10). A kontrollcsoport 20, a vizsgált génbetegséggel nem rendelkező AGE-ben szenvedő betegből állt. A diagnózist minden esetben morfológiailag igazolták diagnosztikai kürettázs és/vagy hiszteroszkópia után célzott biopsziával. A szövetek szövettani vizsgálatát a standard technikának megfelelően végezték.

Minden betegnél polimeráz láncreakciós módszerrel vizsgálták az MSI+ jelenlétét és az ESR gén metilációját a szövetben. Miután a DNS-t izolálták a szövetből (hiperplasztikus endometrium), az ESR gén promóter régiójának metilációját fenol módszerrel detektálták, amelyhez metil-érzékeny restrikciós enzimekkel kezelték a DNS-t. Az MSI+ genom jelenlétét a BAT 25 és BAT 26 markerekkel határozták meg. A vizsgálatokat a Harkivi Orvosi Posztgraduális Képzési Akadémia Virola laboratóriumában végezték. Minden beteg hormonterápiában részesült az Ukrán Egészségügyi Minisztérium 2004.12.31-i, 676. számú jegyzőkönyve szerinti séma szerint. A hormonterápia hatékonyságát a panaszok gyakorisága, a relapszusok és a betegség progressziója alapján értékelték. A vizsgálat eredményeként kapott adatokat a variációs statisztika általánosan elfogadott módszereivel dolgozták fel, a χ2- kritérium felhasználásával.

Az atípusos endometrium hiperpláziában szenvedő reproduktív és perimenopauzális betegek hormonterápiájának klinikai hatékonyságára vonatkozó adatok az MSI+ és az ESR gén metilációjának jelenlététől függően azt mutatták, hogy az aciklikus vérzés gyakorisága a kezelés előtt százalékos arányban megközelítőleg azonos volt, függetlenül a mikroszatellita instabilitás, az ESR gén epigenetikai rendellenessége vagy mindkét típusú genetikai rendellenesség jelenlététől a betegeknél. 3 hónapos kezelés után az aciklikus vérzés gyakorisága a kontrollcsoportban és mindkét típusú rendellenesség jelenlétében 1,5-szeresére, MSI+ jelenlétében a nőknél 1,25-szeresére, az ESR gén metilációjával rendelkező csoportban pedig 1,4-szeresére csökkent. A kezelés befejezése után az elemzett tünetet sokkal ritkábban észlelték, és a legnagyobb klinikai hatást a kontrollcsoportban figyelték meg (a panaszok gyakorisága 6-szorosára csökkent). A betegcsoportok többi részében az aciklikus vérzés gyakorisága kisebb mértékben csökkent, és a genetikai változások típusától függött. A legjobb klinikai hatást az ESR gén epigenetikai rendellenességeiben szenvedő betegeknél érték el (a panaszok gyakorisága 3,5-szeresére csökkent), a legrosszabbat pedig az MSI+ fenotípus és az ESR gén károsodott expressziójának kombinációjával rendelkező betegek csoportjában (a panaszok gyakorisága 1,5-szeresére csökkent).

A kezelés megkezdése előtt a vizsgált csoportokban a menstruáció előtti és utáni vérzés gyakorisága kezdetben eltérő volt: a vérzés a legritkábban mindkét típusú genetikai rendellenességben szenvedő betegek csoportjában (30%), és gyakrabban az ESR gén metilációjával rendelkező betegeknél (az esetek 45%-ában) fordult elő.

A kezelés hatékonyságának időközi elemzése egyértelmű pozitív dinamikát mutatott minden betegcsoportban. A terápia befejezése után a legjobb hatást a kontrollcsoportban és a 2. csoportban érték el - a panaszok gyakorisága 8-szorosára, illetve 5-szörösére csökkent. A mikroszatellita instabilitásban (1. csoport) vagy mindkét típusú genetikai rendellenességben (3. csoport) szenvedő betegek kezelésének hatékonysága alacsonyabb volt (a panaszok gyakorisága 3-szorosára csökkent).

A menorrhagia gyakorisága a kezelés előtt az MSI+ fenotípusú betegek 33,3%-ától a kontrollcsoport 50%-áig változott. A kezelés 3 hónap utáni hatását minden betegcsoportban megfigyelték (az MSI+ fenotípus jelenlétében 1,25-szöröséről a kontrollcsoport 2,5-szörösére). A kezelés befejezése után a menorrhagia gyakorisága szignifikánsan csökkent, de a hatékonyság ingadozása is jelentős volt. A legnagyobb hatást a kontrollcsoportban és az 1. csoport betegeinél figyelték meg (a menorrhagia gyakorisága 10-szeresére, illetve 5-szörösére csökkent).

A kezelés előtt az esetek 20-31,8%-ában figyeltek meg menstruációval összefüggő alhasi fájdalmat. A kezelés hatékonyságának időközi elemzése pozitív dinamikát mutatott minden betegcsoportban, kivéve az MSI+ betegeket. Ugyanakkor 6 hónap elteltével a kezelés hatékonyságát minden csoportban megfigyelték: a panaszok gyakorisága a kontrollcsoportban 5-szörösére csökkent; az ESR gén epigenetikai rendellenességével rendelkező csoportban 3,5-szörösére; az MSI+ és mindkét típusú genetikai rendellenességgel rendelkező betegeknél pedig a menstruációval összefüggő alhasi fájdalom megszűnt.

A menstruációval nem összefüggő alhasi fájdalom ritkábban fordult elő, mint a menstruációval együtt jelentkező, gyakorisága 13,3% (1. csoport) és 20,0% (3. csoport) között mozgott. A terápia eredményeinek értékelése a megkezdése után 3 hónappal minden betegcsoportban pozitív eredményt mutatott, kivéve azokat a betegeket, akiknél az MSI+ és az ESR gén metilációja kombinációban fordult elő. A kezelés befejezése után a hatékonyságát minden betegcsoportban megfigyelték, és a menstruációval nem összefüggő alhasi fájdalom eltűnése jellemezte, kivéve az ESR gén diszfunkciójában szenvedő betegeket, akiknél a tünet gyakorisága a háromszorosára csökkent.

Így a hormonterápia klinikai hatékonyságának az atípusos endometriális hiperpláziában szenvedő reproduktív és perimenopauzális korú betegeknél végzett, az MSI+ jelenlététől és az ESR gén diszfunkciójától függő elemzése számos trend megállapítását tette lehetővé. Először is, a legtöbb betegnél minden csoportban hasonló gyakorisággal jelentkeztek panaszok a kezelés megkezdése előtt. A különbségek a menorrhagia és kisebb mértékben az alhasi fájdalom gyakoriságában mutatkoztak. Ezek a tünetek azonban nem függtek az elemzett genetikai rendellenességektől. Másodszor, a kezelés hatékonyságának 3 hónap elteltével elvégzett elemzése kimutatta, hogy ebben a szakaszban egyértelmű tendencia mutatkozik a tipikus tünetek gyakoriságának csökkenésére. Ez a tendencia a kezelés következő hónapjaiban is fennáll. Ezért a kezelés hatékonyságának közbenső elemzése a terápia fontos szakasza, amelyet el kell végezni a további taktika meghatározása és korrigálása érdekében. Harmadszor, a reproduktív és perimenopauzális korú, atípusos endometriális hiperpláziában szenvedő betegeknél a kezelés hatékonysága eltérő volt az elemzett csoportokban. A betegség tünetei gyakoriságának legnagyobb csökkenését a betegek kontrollcsoportjában figyelték meg, a többi csoportban a hatékonyság 1,5-3-szor alacsonyabb volt, és a genetikai rendellenesség típusától is függött. Így a tünetek gyakoriságának legkisebb csökkenését azoknál a betegeknél figyelték meg, akiknél a genom mikroszatellita instabilitása az ESR gén expressziójának zavarával kombinálódott.

A reproduktív korú betegek, függetlenül az MSI+ jelenlététől és az ESR gén metilációjától, jobb kezelési eredményeket mutattak.

A reproduktív korú betegek kezelési hatékonyságának elemzése azt mutatja, hogy a kontrollcsoportban nem voltak relapszusok. Az ESR gén epigenetikai rendellenességének jelenléte a betegeknél rontotta a kezelési eredményeket, és az esetek 28,6%-ában atípusos endometrium hiperplázia kiújulását figyelték meg. A legrosszabb eredményeket az MSI+ fenotípusú betegek csoportjában regisztrálták, és a genom mikroszatellita instabilitásának és az ESR gén károsodott működésének kombinációja esetén valamivel jobb mutatókat értek el. Helytelen a kapott eredmények megbízhatóságáról beszélni a genom mikroszatellita instabilitásával vagy az MSI+ és az ESR gén metilációjának kombinációjával rendelkező betegek kis száma miatt. Általánosságban elmondható azonban, hogy az ebben a korban lévő nőknél a genetikai rendellenességek kialakulásával a hormonterápia hatékonyságának jelentős csökkenése jellemző.

A perimenopauzában lévő betegek rosszabbul reagáltak a kezelési módszerekre. Így az atípusos endometriális hiperplázia kiújulási aránya a kontrollcsoportban 22,2% volt. A genetikai rendellenességek kialakulását a nőknél a kezelés hatékonyságának jelentős csökkenése kísérte. Jelentősen rosszabb eredményeket kaptunk a kontrollcsoporthoz képest a genom mikroszatellita instabilitásával rendelkező betegek csoportjaiban (a kiújulások 60,0%-a, p < 0,05), valamint az MSI+ és az ESR gén metilációjának kombinációjával kezelt betegekben (a kiújulások 66,7%-a, p < 0,01). Az ESR gén károsodott expressziójával rendelkező betegeknél a kezelési eredmények 2,3-szor rosszabbak voltak, mint a kontrollcsoportban (p > 0,05). Az ebben a korcsoportban lévő nők sajátosságai közé tartozik nemcsak az atípusos endometriális hiperplázia kiújulásának gyakoriságában mutatkozó szignifikáns különbség a genetikai tényezőktől függően, hanem azok jelentős százalékos aránya is - a megfigyelések több mint felében kiújulásokat és az atípusos hiperplázia endometriális karcinómába történő progresszióját figyelték meg.

Az elemzett csoportokban az atípusos endometriális hiperpláziában szenvedő betegek száma menopauzában alacsony volt, ami nem teszi lehetővé, hogy az eredmények megbízhatóságáról beszéljünk. Az ebben a korcsoportban azonosított trendek azonban megegyeznek más korcsoportokba tartozó betegeknél kapott eredményekkel. E tekintetben több okunk van arra, hogy a relapszusok gyakorisága és a genetikai rendellenességek közötti összefüggésről beszéljünk. Különösen a kontrollcsoportban volt a legalacsonyabb az atípusos endometriális hiperplázia relapszusainak gyakorisága. A legrosszabb eredményeket az MSI+ fenotípusú betegcsoportokban, valamint a mikroszatellita instabilitás és az ESR gén epigenetikai rendellenességének kombinációja esetén kaptuk. Az ESR gén metilációjával rendelkező betegek kezelési eredményei kétszer rosszabbak voltak, mint a kontrollcsoportban.

Így az elvégzett elemzés jelentős eltéréseket mutat a relapszusok és a betegség progressziójának előfordulásában az atípusos endometrium hiperpláziában szenvedő betegeknél, míg a kezelési eredmények az életkortól és az MSI+ és/vagy ESR gén metilációjának jelenlététől függenek a betegnél. A legjobb kezelési eredményeket reproduktív korú nőknél érték el. A relapszusok és a betegség progressziójának előfordulása a betegeknél az életkorral nőtt. Azonban a genom mikroszatellita instabilitásának, az ESR gén epigenetikai rendellenességének vagy ezek kombinációjának jelenléte a betegeknél csökkenti a kezelés hatékonyságát. Ez a függőség minden korcsoportú nőnél megfigyelhető, és egyértelmű összefüggésben áll a rendellenesség típusával. Különösen az ESR gén károsodott expressziója vezet az atípusos endometrium hiperplázia relapszusainak előfordulásának megbízható növekedéséhez (3-szoros a kontrollcsoporthoz képest, p < 0,01). A genom mikroszatellita instabilitásának diagnózisa a betegeknél a relapszusok és a betegség progressziójának még nagyobb (1,4-szeres az ESR gén metilációjával rendelkező betegekhez képest) növekedésével jár. Az MSI+ és az ESR génmetiláció kombinációja a betegeknél kismértékben csökkentette a kezelés hatékonyságát a csak mikroszatellita genom instabilitással rendelkező betegek csoportjához képest (a relapszusok 70,0%-a, illetve 66,6%-a). A kapott adatok azt mutatják, hogy az MSI+, az ESR génmetiláció vagy ezek kombinációjának formájában jelentkező genetikai rendellenesség jelenléte atípusos endometriális hiperpláziában szenvedő betegeknél sokszorosára csökkenti a standard hormonterápia hatékonyságát. Véleményünk szerint a kezelés hatékonyságának ilyen csökkenése a következő szempontnak tudható be. A fenti genetikai rendellenességek nemcsak az atípusos hiperplázia kialakulását és kezelésének hatékonyságát befolyásolják, hanem tényezők az atípus nélküli endometriális hiperplázia atípusossá, majd karcinómává történő progressziójában is.

Az elvégzett kutatás lehetővé teszi számunkra, hogy a következő következtetéseket vonjuk le.

Az atipikus endometriális hiperpláziában szenvedő betegeknél a genom mikroszatellita instabilitásának, az ESR gén metilációjának vagy ezek kombinációjának jelenléte nem mutat jellegzetes klinikai tüneteket. Az
atipikus endometriális hiperplázia klinikai megnyilvánulásainak gyakoriságának és súlyosságának csökkenése a hormonterápia során kiegészítő kritériumként használható a hatékonyságának értékelésében.

A betegek korától függetlenül az atípusos endometrium hiperplázia standard hormonterápiájának hatékonysága jelentősen csökken, ha a betegeknél MSI+-t, ESR-gén-metilációt vagy mindkettő kombinációját diagnosztizálják.

Az MSI+-ban szenvedő betegeknél vagy az MSI+ és az ESR gén metilációjának kombinációjával végzett hormonterápia alkalmazásakor az atipikus endometriális hiperplázia relapszusainak és progresszióinak magas gyakorisága a terápia időben történő korrekcióját vagy radikálisabb kezelési módszerek alkalmazását igényli.

Prof. NA Shcherbina, MA Kartashova. Hormonterápia alkalmazása atípusos endometrium hiperplázia esetén mikroszatellita instabilitásban és az esr gén metilációjában szenvedő betegeknél // International Medical Journal - 4. szám - 2012