Invazív candidiasis: candidemia és akut disszeminált candidiasis

A Candida spp. a leggyakoribb kórokozók, amelyek invazív gombás fertőzéseket okoznak az intenzív osztályon. Az invazív candidiasis általában kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél fordul elő, súlyos klinikai tünetekkel és magas (10-49%) tulajdonítható halálozással jár.

Az invazív candidiasis leggyakoribb változatai a candidemia, az akut disszeminált candidiasis (ADC) és a candida peritonitis; más változatok ritkábban fordulnak elő, általában specifikus kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Az invazív kandidózis kockázati tényezői

Felnőtteknél:

• hosszú tartózkodás intenzív osztályon,
• széles körben elterjedt (>2 lókusz) felületes kolonizáció Candida spp.-vel,
• széles spektrumú antibiotikumok, szteroidok vagy immunszuppresszánsok alkalmazása,
• a CVC hosszú távú használata,
• a beteg állapotának súlyossága,
• a gyomor-bél traktus perforációja vagy sebészeti kezelése,
• fertőzött hasnyálmirigy-nekrózis,
• teljes parenterális táplálás,
• mesterséges tüdőlélegeztetés,
• ismételt vérátömlesztések,
• cukorbetegség és súlyos neutropenia.

A Candida spp. felszíni kolonizációját az intenzív osztályon kezelt betegek 40-80%-ánál észlelik.

Újszülötteknél:

• a terhességi kor kevesebb, mint 29 hét,
• születési súlya kevesebb, mint 1500 g,
• alacsony Apgar-pontszám,
• karbapenem és glikopeptid csoportba tartozó antibiotikumok alkalmazása,
• a bőr és a nyálkahártyák széles körben elterjedt kandidózisa,
• a gyomor-bél nyálkahártyájának Candida spp. általi kolonizációja

A candidémia és az ADC eseteinek akár 10%-a is kórházban szerzett fertőzések kitöréseivel jár, amelyek további intézkedéseket igényelhetnek (a fertőzés forrásának azonosítása, az egészségügyi személyzet kezének vizsgálata stb.). A kórokozó fő forrásai a beteg központi ereiben, a gyomor-bél traktusban és a húgyutakban elhelyezett katéterek. Szinte minden betegnél 5-6 nappal az invazív candidiasis előtt Candida spp. felületes kolonizációja alakul ki, gyakran multifokális formában.

Kandidémia és akut disszeminált kandidózis

A kandidémia és az akut disszeminált kandidózis (azaz a kandidémia egy vagy több terjesztési góccal/góccal vagy több terjesztési góccal kombinálva) az invazív kandidózis összes esetének 75-90%-át teszi ki. A kandidémia és az ADC leggyakrabban intenzív osztályon, hematológiai és onkológiai osztályokon kezelt betegeknél, koraszülötteknél, kiterjedt égési sérülésekkel küzdő betegeknél alakul ki. A kandidémia és az ADC előfordulása az intenzív osztályon 1000 kórházban ápolt betegre vetítve 2 és 200 között változik, a kockázati tényezők jelenlététől függően. Kandidémia és ADC esetén a kórházi kezelés során a halálos kimenetel valószínűsége kétszeresére, a kezelés időtartama 3-30 nappal, a kezelés költsége pedig 2-5-szörösére nő.

A candidémia és az ODC kórokozóinak többségét (93-97%) a C. albicans (15-60%), a C. parapsilosis (5-40%), a C. glabrata (5-25%), a C. tropicalis (5-15%) és a C. krusei (3-7%) teszi ki. A kórokozók körülbelül 3-7%-át a C. lusitaniae, a C. guillermondii, a C. rugosa, a C. kefyr stb. alkotja. A candidémia és az ODC kórokozóinak spektruma a különböző egészségügyi intézményekben nagy mértékben változik, és függ a betegek kontingensétől, az alkalmazott kezelési és megelőzési módszerektől, a nozokomiális fertőzések elleni védekezés módszereinek hatékonyságától stb. Az azol antimikotikumok megelőzésre és empirikus terápiára történő alkalmazása a C. albicans arányának csökkenéséhez vezet az invazív candidiasis kórokozói között. Az alacsony születési súlyú újszülötteknél a candidémia és az ODC kórokozóinak spektruma jelentősen eltér a felnőttekétől. A leggyakrabban észlelt fajok a C. albicans (40-75%), a C. parapsilosis (7-45%) és a C. tropicalis (5-15%), ritkábban a C. glabrata, a C. krusei, a C. kefyr és a C. guillermondii.

Az invazív candidiasis kórokozói szignifikánsan nagyobb valószínűséggel rezisztensek a gombaellenes szerekkel szemben, mint a felületes candidiasis kórokozók. Ez nagyrészt a nem albicans Candida magasabb arányának köszönhető az invazív candidiasis kórokozók között, mivel a C albicans szignifikánsan kisebb valószínűséggel rezisztens a gombaellenes szerekkel szemben, mint más (nem albicans) Candida spp. Ezenkívül másodlagos rezisztencia alakulhat ki a gombaellenes szerek profilaktikus vagy empirikus alkalmazásának eredményeként.

[ 8 ], [ 9 ]

Az invazív kandidózis tünetei

A candidémia klinikai tünetei nem specifikusak, és nem különböznek a bakteriális szepszis tüneteitől. A betegek 90-96%-ánál észlelhető a széles spektrumú antibiotikumok alkalmazására rezisztens, 38 °C-nál magasabb testhőmérséklet-emelkedés, 15-21%-ánál akut veseelégtelenség (ARF), 15-20%-ánál fertőző-toxikus sokk, 30-40%-ánál pedig különböző szervek károsodásának jelei. Ezért a candidémia időben történő felismerése érdekében minden kockázati tényezőkkel és feltételezett klinikai tünetekkel rendelkező betegnél vizsgálatot végeznek a disszemináció gócpontjainak azonosítására, ismételt vérvételt és az azonosított gócpontokból vett mintát.

Az ODC a Candida fajok hematogén terjedése következtében alakul ki a szervezetben. Az ODC-vel a test szinte minden szerve és szövete érintett lehet, de leggyakrabban a tüdő, a vesék, a látószervek, az agy, a szív, a csontok, a bőr és a bőr alatti zsír vesz részt a kóros folyamatban.

A vesekárosodás a candidémiás betegek 5-20%-ánál fordul elő, és általában mikrotályogok kialakulásával jár. A betegeknél láz, hidegrázás, derék- vagy hasi fájdalom, a vizeletvizsgálat eredményeinek megváltozása jelentkezik. A candidémiás betegek 5-15%-ánál alakul ki ARF.

A központi idegrendszeri károsodás az ODC-ben szenvedő betegek 5-15%-ánál alakul ki. Felnőtteknél az agytályogok gyakrabban fordulnak elő, újszülötteknél az agyhártyagyulladás. A klinikai tünetek nem specifikusak (fejfájás, fényérzékenység, hányinger, hányás és fokális neurológiai tünetek).

A Candida eredetű endocarditis az ODC-ben szenvedő betegek 5-13%-ánál alakul ki, a miokardiális vagy pericarditis ritkábban fordul elő. További kockázati tényezők a protézisek jelenléte a szívbillentyűkben vagy erekben, valamint az injekciós drogfüggőség. A klinikai tünetek (láz, szívdobogás, légszomj és fájdalom a szív környékén) és az echokardiográfiai jelek nem specifikusak, és nem különböznek a bakteriális endocarditis tüneteitől.

A bőr és a bőr alatti zsír elváltozásai az ODC-ben szenvedő betegek 3-10%-ánál figyelhetők meg, melyeket 0,5-1,0 cm átmérőjű papuláris kiütés megjelenése vagy bőr alatti tályogok kialakulása jellemez.

Látáskárosodás (candidális endoftalmitisz) az ODC-ben szenvedő betegek 2-10%-ánál alakul ki. Jellemző a súlyos fájdalom, a látásromlás és a látásvesztés. A candidális retinitisz késői szövődmény lehet, és a candidémia szisztémás manifesztációi után alakulhat ki. Ezért minden candidémiás betegnél pupillatágítással járó szemészeti vizsgálat ajánlott a beteg kezdeti vizsgálatakor és a kezelés hatékonyságának felmérésekor.

Alacsony születési súlyú csecsemőknél a candidémia és az ODC előfordulása 2-6% között mozog, de kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél 12-32%-ra nő. Normál születési súlyú, időre született csecsemőknél az invazív candidiasis nagyon ritka. A fertőzés időpontjától függően veleszületett és szerzett candidiasis különböztethető meg. A veleszületett candidiasis diagnózisa a születést követő első óráktól 6 napig tart.

A veleszületett kandidózis a magzat transzplacentális vagy vertikális (felszálló) fertőzésének eredménye. Klinikailag a veleszületett és szerzett kandidózis a bőr és a nyálkahártyák elváltozásaiként, kandidémiaként, ODC-ként és különböző szervek invazív kandidózisaként jelentkezhet. A bőr és a nyálkahártyák kandidózisát általában az élet második hetében (6-14 nap között) diagnosztizálják, 6-8%-os gyakorisággal. A bőr kandidózisa vizsgálatkor eritemás, diffúz kiütésnek tűnik, amely hasonló a felületi égéshez. A nyálkahártyák elváltozásai - a szájüreg akut pszeudomembranosus kandidózisa. A kandidémia és az ODC általában az élet első 15-33. napján észlelhető. A kandidémia és az ODC fő klinikai tünetei nem specifikusak, nem különböznek a bakteriális szepszistől. Jellemző a Candida meningitis magas gyakorisága (10-40%); ritkábban a vesék, az endocardium és a látószervek érintettek.

Candida eredetű hashártyagyulladás

A kandidális peritonitis az invazív candidiasisok 10-15%-át teszi ki. Általában intenzív osztályon kezelt betegeknél vagy Parkinson-kór szövődményeként alakul ki.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kockázati tényezők

Emésztőrendszeri perforáció, fertőzött hasnyálmirigy-nekrózis, hasi műtét, PD A kandidális peritonitist okozó kórokozók flukonazollal szembeni rezisztenciájának gyakorisága 15-20%, egyes kórházakban meghaladja a 30%-ot.

Tünetek

A kandidális peritonitisz klinikai tüneteinek nincsenek specifikus jelei, kivéve az antibakteriális terápia hatásának hiányát. A betegek 90-100%-ánál antibiotikum-rezisztens láz és egyéb szisztémás gyulladásos reakció jelei figyelhetők meg, valamint gennyes váladékozás jelentkezik a hasüregből vagy a dializátum zavarossága. A kandidális peritonitiszben a sokk előfordulása meghaladja a 15%-ot. Ezenkívül a kandidémia és az ADC magas előfordulása jellemző, különböző szervek és rendszerek károsodásával.

Diagnosztika

A diagnózis a Candida spp. kimutatásán alapul a peritoneális folyadékban. A vizsgálat során ki kell zárni más szervek és rendszerek károsodását. A diagnosztikai kritériumok a peritonitis klinikai, endoszkópos vagy laboratóriumi jelei, valamint a Candida spp. mikroszkópos és/vagy peritoneális folyadék tenyésztéses kimutatása.

[ 17 ], [ 18 ]

Candida hashártyagyulladás kezelése

A gyógyszerválasztás a kórokozó típusától és a beteg állapotától függ. Figyelembe kell venni a Candida peritonitis kórokozóinak magas rezisztenciáját a flukonazollal szemben. Ezért általában először az alacsony rezisztencia-gyakoriságú gyógyszereket (kaszpofungin, amfotericin B) írják fel, és a flukonazolt a kórokozó típusának meghatározása és a beteg állapotának stabilizálása után alkalmazzák. Az antimikotikumok alkalmazását a peritonitis klinikai és laboratóriumi jeleinek eltűnése után 2 hétig folytatják. Az amfotericin B intraperitoneális beadása ellenjavallt a kémiai peritonitis kialakulásának magas valószínűsége miatt. A sikeres kezelés előfeltétele a sebészeti beavatkozás, a hasüreg drenálása, a katéter eltávolítása PD esetén.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Központi idegrendszeri kandidózis

A központi idegrendszeri kandidózis az ADC megnyilvánulása vagy szövődménye lehet koraszülött és alacsony születési súlyú csecsemőknél, akiknél fennállnak az invazív kandidózis kialakulásának kockázati tényezői, ventriculoperitoneális shunttel rendelkező idegsebészeti betegeknél, injekciós drogfüggőknél stb.

[ 22 ]

A központi idegrendszeri kandidózis tünetei

A lefolyás általában elhúzódó, először a hipertóniás-hidrocephalikus szindróma jelei dominálnak, a fókuszos tünetek később jelentkeznek.

Diagnosztika

A diagnózis a Candida spp kimutatásán alapul a cerebrospinális folyadékban (CSF), agytályogból kiszívott mintában. Meghatározzák a kórokozó típusát és az antimikotikumokkal szembeni érzékenységét. A CSF általános klinikai vizsgálata mérsékelt vegyes pleocitózist és fehérje-sejt disszociációt mutat. A vizsgálat során ki kell zárni az agyszövet, más szervek és rendszerek károsodását (MRI, CT stb.).

Diagnosztikai kritériumok: Candida spp kimutatása mikroszkóppal és/vagy cerebrospinális folyadék (CSF) tenyésztésével, agytályog anyagával.

Kezelés

Gombaellenes szer kiválasztásakor figyelembe kell venni a kórokozó típusát és érzékenységét, a beteg állapotát, valamint a gyógyszer farmakokinetikáját és farmakodinamikáját. A flukonazol és a vorikonazol jól átjut a vér-agy gáton (BBB). A gombás agyhártyagyulladásban szenvedő betegek cerebrospinális folyadékában (CSF) a flukonazol szintje a vérplazma koncentrációjának 52-85%-a, a vorikonazolé pedig körülbelül 50%. Ezenkívül a vorikonazol magas koncentrációt hoz létre az agyszövetben. Az itrakonazol rosszul hatol át a BBB-n, és nagyon alacsony koncentrációt hoz létre a CSF-ben. Az amfotericin B rosszul hatol át a BBB-n; a gombás agyhártyagyulladás kezelésében való hatékonyságát a meningeális membránokban lévő magas koncentrációja és fungicid hatása magyarázza. A liposzómás amfotericin B alacsony koncentrációt hoz létre a CSF-ben és magas koncentrációt az agyszövetben. A kaszpofungin koncentrációja a CSF-ben és az agyszövetben alacsony.

A választott gyógyszerek a vorikonazol intravénásan 6 mg/kg 2 adagban az első napon, majd 4 mg/kg 2 adagban, amfotericin B 0,7-1,0 mg/(kg x nap). A flukonazolt 6,0-12 mg/(kg x nap) a beteg állapotának stabilizálódása és az érzékeny kórokozó azonosítása után írják fel, liposzómás amfotericin B 3,0-5,0 mg/(kg x nap) - ha a standard amfotericin B hatástalan vagy toxikus. A gombaellenes szerek alkalmazásának időtartama legalább 4 hét, miután a fertőzés minden jele megszűnt. A sikeres kezelés előfeltétele a katéterek, shuntök és hasonló eszközök eltávolítása, valamint az ICP korrekciója.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Candida endocarditis, pericarditis és phlebitis

A Candida eredetű endocarditis, pericarditis és phlebitis általában az ODC megnyilvánulása. Izolált Candida eredetű endocarditis, pericarditis és phlebitis ritkán alakul ki, főként szívműtéten átesett betegeknél, intravénás drogfüggőknél.

Tünetek

A mycoticus endocarditis klinikai tünetei hasonlóak a bakteriális eredetű endocarditishez: hallgatózásos kép a billentyűkárosodásról, fokozódó szívelégtelenségről, antibiotikum-rezisztens lázról. Az aorta- és a mitrális billentyűk is érintettek a lézióban. Az echoCG vizsgálat szemölcsös endocarditis jeleit mutatja. A pericarditis és a phlebitis ritka, klinikai tünetek nélkül, az antibakteriális terápia hatásának hiányán kívül.

Diagnosztika

A diagnózis a Candida spp. kimutatásán alapul az érintett szívbillentyűkből, endocardiumból stb. származó anyagban. Szerológiai diagnosztikai módszereket még nem fejlesztettek ki. Ezenkívül a diagnózist akkor állítják fel, amikor a candidémiában és ODC-ben szenvedő betegeknél a szív- és érrendszeri károsodás jellegzetes jeleit észlelik. A vizsgálat során ki kell zárni más szervek és rendszerek károsodását. A diagnosztikai kritériumok az endocarditis, pericarditis vagy phlebitis klinikai és instrumentális (echoCG stb.) jelei, kombinálva a Candida spp. kimutatásával vérkultúra, pericardiális folyadék vagy szövettani vizsgálat és biopsziás tenyészet során.

Kezelés

A kezelés alapja a fertőzött szívbillentyűk sebészeti eltávolítása, a perifériás vénák és a szívburok érintett területeinek reszekciója, gombaellenes szerek hosszú távú alkalmazásával kombinálva. A gombaellenes terápia optimális változatát még nem határozták meg. A kórokozó típusától és a beteg állapotától függően általában kaszpofungint, amfotericin B-t vagy flukonazolt írnak fel. A gombaellenes szerek alkalmazásának időtartama általában 2-12 hónap, a sebészeti kezelés után legalább 6 héttel. Ha az érintett billentyűk eltávolítása nem lehetséges, a kiújulás egész életen át tartó megelőzésére van szükség 3 mg/(kg x nap) flukonazollal. A kezelés befejezése után a betegek legalább 1 éves megfigyelése javasolt.

[ 30 ]

Candida endoftalmitisz

A Candida endophtalmitis a szem belső membránjainak Candida spp. okozta gyulladása, amely tályog kialakulásával jár az üvegtestben. A Candida endophtalmitis az ODC-ben szenvedő betegek 2-10%-ánál szövődményként alakul ki. Izolált Candida endophtalmitis ritkán fordul elő, például hosszan tartó intravénás gyógyszerhasználat vagy intravénás droghasználók esetén.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Klinikai kép

A főbb panaszok a látásélesség csökkenése, a szemfájdalom, a szemhéjak és a kötőhártya mérsékelt duzzanata. A vizsgálat során szaruhártya-ödéma, hipopion vagy fibrines váladék látható a szem elülső csarnokában, fehér-sárga, homályos szélű gócok a retinán, az üvegtest fokális vagy diffúz homályosodása. A progresszió panoftalmitiszhez, a szem elvesztéséhez és a központi idegrendszer károsodásához vezethet.

Diagnosztika

A diagnózist általában a kandidémia és az ODC esetén szemészetileg kimutatott jellegzetes elváltozások alapján állítják fel. A látószervek izolált károsodása ritkábban észlelhető. Ilyen esetekben vizsgálatot kell végezni más szervekben található disszeminációs gócok azonosítására. A diagnosztikai kritériumok az endoftalmitisz klinikai és oftalmoszkópos jelei, valamint a Candida spp. izolálása az üvegtestből, a vérből vagy más disszeminációs gócokból.

Kezelés

A kezelés alapja a gombaellenes gyógyszerek hosszú távú alkalmazása; az üvegtest károsodása esetén a sebészeti kezelés hatékony. A gyógyszerválasztás a kórokozó típusától és a beteg állapotától függ. A gombaellenes szerek alkalmazásának időtartama általában 6-12 hét. A gombaellenes gyógyszerek üvegtestbe juttatásának hatékonyságát még nem határozták meg.

[ 42 ]

Az invazív kandidózis diagnózisa

A diagnosztika a Candida spp. kimutatásán alapul vérben és más, normálisan steril szubsztrátokban. Standardizált szerológiai diagnosztikai módszereket nem fejlesztettek ki. A kockázati tényezőkkel rendelkező és a candidémia, valamint az ODC feltételezett klinikai tüneteivel rendelkező betegeknél azonnal diagnosztikai intézkedéseket kell végezni. Meg kell határozni a kórokozó típusát, mivel a gombaellenes gyógyszer kiválasztása ettől függ. Nagyon fontos a kóros folyamat prevalenciájának felmérése és a terjedés gócainak azonosítása, mivel ez befolyásolja a kezelés jellegét.

Diagnosztikai módszerek:

• ismételt vértenyészetek speciális táptalajon (Saburo, wort agar) - naponta kétszer legalább 3 napig,
• az intravaszkuláris katéter disztális töredékének középpontja,
• bioszubsztrátok mikroszkópos vizsgálata és tenyésztése (garatból, vizeletből, székletből, hörgőmosó folyadékból, csatornákból és sebekből származó váladék) a felületi kolonizáció mértékének meghatározása érdekében,
• Tüdő CT vagy röntgenvizsgálat,
• A hasüreg CT-vizsgálata vagy ultrahangvizsgálata,
• szemészeti vizsgálat pupillatágítással,
• elváltozások biopsziája,
• biopsziás anyag mikroszkópos vizsgálata, tenyésztése és szövettani vizsgálata,
• bármely normálisan steril bioszubsztrát vetése során kimutatott kórokozó típusának kötelező meghatározása.

Diagnosztikai kritériumok:

• kandidémia - Candida fajok egyetlen izolálása vérvétel során olyan betegből, akinek a testhőmérséklete >38 °C, vagy egyéb generalizált gyulladásos reakció jelei mutatkoznak,
• akut disszeminált kandidózis - kandidémia Candida spp kimutatásával kombinálva szövettani vizsgálat és/vagy mély szövetekből (beleértve a bőr alatti szövetet is) származó anyag vetés során, vagy Candida spp kimutatása szövettani vizsgálat és/vagy két vagy több lokalizációjú mély szövetekből származó anyag vetés során.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Invazív kandidózis kezelése

Ha invazív kandidózis jeleit észlelik, a gombaellenes terápiát azonnal megkezdik; az antimikotikumok késői, csak a Candida spp. vérből és más szubsztrátokból történő ismételt izolálása után történő alkalmazása növeli a mortalitást. Az invazív kandidózis kezelésére szolgáló gyógyszerek a kaszpofungin, a flukonazol, a vorikonazol és az amfotericin. Ezen gyógyszerek hatékonysága kandidémia és ODC esetén 66-81% között mozog. A ketokonazolt és az itrakonazolt nem alkalmazzák a változó biohasznosulás miatt szájon át történő alkalmazás esetén. Minden invazív kandidózisban szenvedő betegnek ajánlott az összes intravaszkuláris katéter és a kórokozó egyéb lehetséges forrásainak (húgyúti katéterek, shuntök, protézisek stb.) mielőbbi eltávolítása (cseréje).

A kezelés fontos összetevője a kockázati tényezők kiküszöbölése vagy csökkentése (a glükokortikoidok dózisának leállítása vagy csökkentése, az antibakteriális gyógyszerek alkalmazásának optimalizálása, a cukorbetegség kompenzálása stb.).

A diagnosztika elégtelen hatékonysága és az invazív kandidózis magas halálozási aránya miatt széles körben alkalmazzák az empirikus gombaellenes terápiát - az antimikotikumok felírását az invazív kandidózis magas kockázatú betegeknél a laboratóriumi megerősítés előtt.

A gombaellenes gyógyszer kiválasztása a beteg klinikai állapotától és korától, valamint a kórokozó típusától és a gombaellenes szerekkel szembeni érzékenységétől függ.

Gombaellenes gyógyszer kiválasztása kandidémia, akut disszeminált kandidózis kezelésére

A beteg állapota instabil (sokk, légzési elégtelenség stb.)	Kaszpofungin intravénásan 70 mg/nap az 1. napon, majd 50 mg/nap intravénásan a következő napokon, amfotericin B 0,6 mg/(kg x nap), vorikonazol intravénásan 6 mg/kg 2 adagban az 1. napon, majd 4 mg/kg 2 adagban
Nagyon alacsony születési súlyú újszülöttek	Amfotericin B 0,6-1,0 mg/(kg/nap), flukonazol 5-12 mg/(kg/nap)
A kórokozó típusát nem határozták meg.	Kaszpofungin intravénásan 70 mg/nap az 1. napon, a következő napokon 50 mg/nap intravénásan amfotericin B 10 mg/(kg x nap)
Kórokozó C. glabrata	Amfotericin B 0,8-1,0 mg/(kg x nap), kaszpofungin intravénásan 70 mg/nap az 1. napon, a következő napokon 50 mg/nap intravénásan flukonazol 12 mg/(kg x nap)
A kórokozó a C. krusei	Kaszpofungin intravénásan 70 mg/nap az 1. napon, majd 50 mg/nap intravénásan a következő napokon, vorikonazol intravénásan 6 mg/kg 2 adagban az 1. napon, majd 4 mg/kg 2 adagban
A kórokozó a C. lusitaniae C. guillermondii	Flukonazol 6,0 mg/(kg x nap), kaszpofungin intravénásan 70 mg/nap az 1. napon, 50 mg/nap intravénásan a következő napokon, vorikonazol intravénásan 6 mg/kg 2 adagban az 1. napon, majd 4 mg/kg 2 adagban
Kórokozó C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis	Flukonazol 6,0 mg/(kg x nap), amfotericin B 0,6 mg/kg/nap, kaszpofungin intravénásan 70 mg/nap az 1. napon, majd 50 mg/nap intravénásan a következő napokon, vorikonazol intravénásan 6 mg/kg 2 adagban az 1. napon, majd 4 mg/kg 2 adagban

Klinikailag instabil betegeknél, valamint a kórokozó azonosításáig olyan gombaellenes gyógyszert kell felírni, amelynek alacsony a kórokozó-rezisztencia kockázata (pl. kaszpofungin vagy amfotericin B). Ilyen betegeknél a flukonazol alkalmazása nem javallt gombaellenes aktivitása és a flukonazollal szembeni kórokozó-rezisztencia nagy valószínűsége miatt. A flukonazolt a beteg állapotának stabilizálódása és a flukonazolra általában érzékeny kórokozó azonosítása után alkalmazzák (C albicans, C tropicalis, C parapsilosis, C lusitaniae, C guillermondii).

Újszülötteknél a legtöbb kórokozó érzékeny az amfotericin B-re és a flukonazolra, és az amfotericin B nefrotoxicitása alacsonyabb, mint felnőtteknél. A választott gyógyszerek az amfotericin B és a flukonazol; az utóbbi alkalmazásakor figyelembe kell venni a koraszülöttek farmakokinetikai jellemzőit. A flukonazolt nem írják fel olyan betegeknek, akik korábban profilaktikusan kapták ezt a gyógyszert. Ha az amfotericin B vagy a flukonazol hatástalan vagy toxikus, kaszpofungin alkalmazható.

Ezenkívül a gombaellenes szerek felírásakor figyelembe kell venni a helyi epidemiológiai helyzetet is. Amennyiben egy egészségügyi intézményben vagy osztályon magas a nem albicans Candida spp. kimutatási gyakorisága, először széles spektrumú gyógyszert, például kaszpofungint vagy amfotericin B-t írnak fel, majd miután a beteg állapota stabilizálódott és a kórokozót azonosították, flukonazolt írnak fel. A gyógyszerválasztást a korábbi gombaellenes profilaxis vagy empirikus terápia is befolyásolja. Ha a beteg az invazív candidiasis kialakulása előtt flukonazolt vagy itrakonazolt kapott, más osztályba tartozó gyógyszereket, azaz kaszpofungint vagy amfotericin B-t írnak fel.

A gombaellenes terápia hatását a beteg állapotának gyors romlásának hiányában a 4-7. napon értékelik. A candidémia és az ODC kezelés hatástalansága oka lehet a kórokozó gombaellenes szerrel szembeni rezisztenciája, az intravaszkuláris és húgyúti katéter, az érprotézisek vagy a szívbillentyűk kolonizációja, a tartós immunszuppresszió, a sebészeti beavatkozást igénylő disszeminációs gócok (endocarditis, phlebitis, tályogok stb.) jelenléte. Ezért, ha a kezdeti kezelés hatástalan, a kórokozó típusát és érzékenységét figyelembe véve más osztályú gombaellenes szert írnak fel, a beteget újra megvizsgálják a disszeminációs gócok azonosítása érdekében, eltávolítják a lehetséges fertőzési forrásokat, és szükség esetén sebészeti beavatkozást végeznek.

A gombaellenes terápiát legalább 2 hétig folytatják az invazív kandidózis összes klinikai tünetének eltűnése és az utolsó kimutatás után.

Candida spp kimutatása vérben és bioszubsztrát tenyészetekben az elváltozásokból. A kezelés befejezése után legalább 2 hónapos megfigyelés javasolt a késői hematogén disszemináció, például retinitis, osteomyelitis stb. előfordulásának kizárására.

Az invazív kandidózis gombaellenes megelőzése

Az invazív kandidózis elsődleges megelőzésére szolgáló gombaellenes szerek alkalmazása csak olyan betegeknél javallt, akiknél magas (legalább 10%) a szövődmény kockázata. Az invazív gombás fertőzések előfordulási gyakoriságát csak a szisztémás gombaellenes szerek megfelelő dózisú (például flukonazol) profilaktikus alkalmazása csökkenti, és a nem felszívódó orális poliének (nisztatin, natamicin, levorin) alkalmazása hatástalan.

Az alacsony dózisú flukonazol profilaktikus alkalmazása, valamint a gombaellenes profilaxis alacsony invazív kandidózis kockázatú betegcsoportokban haszontalan és káros, mivel mellékhatásokhoz és gyógyszerkölcsönhatásokhoz vezetnek, hozzájárulnak a gombaellenes szerekkel szemben rezisztens kórokozók szelekciójához, és növelik a kezelés költségeit.

A gombaellenes szerek alkalmazása mellett az invazív candidiasis előfordulásának csökkentésének fontos feltétele az aszeptikus szabályok szigorú betartása (beleértve az alapos kézmosást), az ér- és húgyúti katéterek optimális gondozása, valamint az antibakteriális gyógyszerek megfelelő használata.

A felületes kandidózis elsődleges profilaxisa nem javallt. Az invazív aszpergillózis és más gombás fertőzések elsődleges gombaellenes profilaxisának hatékony módszereit intenzív osztályon kezelt betegeknél még nem fejlesztették ki.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Az invazív kandidózis megelőzése műtét után

Az intenzív osztályon alkalmazott gombaellenes profilaxis nem lehet rutinszerű. Csak olyan osztályokon szabad alkalmazni, ahol az aszeptikus technika, a gondos katéterkezelés és az antibakteriális szerek optimális használata ellenére is magas az invazív candidiasis előfordulása.

A gombaellenes profilaxis csak azoknál a betegcsoportoknál megfelelő, akiknél az invazív candidiasis kialakulásának gyakorisága meghaladja a 10%-ot, például ismételt gyomor-bélrendszeri perforációban szenvedő betegeknél. Ezenkívül a következő kockázati tényezők kombinációit alkalmazzák a 10%-nál nagyobb invazív candidiasis kockázatú betegek azonosítására. Az intenzív osztályon kezelt betegeknél az invazív candidiasis fontos előrejelzője a nyálkahártyák és a bőr Candida spp. multifokális felületes kolonizációja, amely szinte minden betegnél 5-6 nappal az invazív candidiasis előtt alakul ki.

Az intenzív osztályon a gombaellenes profilaxisra választott gyógyszer a flukonazol, napi 400 mg-os dózisban, amelyet a beteg állapotának stabilizálódásáig és az invazív kandidózis kialakulásának kockázati tényezőinek megszűnéséig alkalmaznak.

A flukonazol alacsony dózisainak, valamint más azoloknak (ketokonazol, itrakonazol) vagy poliéneknek (nisztatin stb.) az alkalmazása hatástalan, és a gombaellenes szerekkel szemben rezisztens Candida fajok szelekciójához vezet. Profilaxis indikációi:

• a gyomor-bél traktus ismételt perforációja,
• fertőzött hasnyálmirigy-nekrózis,
• két vagy több invazív candidiasis kockázati tényező jelenléte (intravénás katéter, széles spektrumú antibiotikumok alkalmazása, hasnyálmirigy-gyulladás, HD, parenterális táplálás, szisztémás szteroidok alkalmazása az intenzív osztály előtti 3 napon belül, immunszuppresszánsok alkalmazása az intenzív osztály előtti 7 napon belül), széles körben elterjedt (két vagy több egymással nem összefüggő lókusz) felületes Candida spp. kolonizációval kombinálva.
• Több mint 3 napos intenzív osztályos tartózkodás, három invazív candidiasis kockázati tényező jelenléte (intravénás katéter, gépi lélegeztetés, széles spektrumú antibiotikumok alkalmazása 3 napnál hosszabb ideig), az alábbi kockázati tényezők egyikével kombinálva: hasi műtét, parenterális táplálás, hemodialízis, hasnyálmirigy-gyulladás, szisztémás szteroidok alkalmazása az intenzív osztályos ellátást megelőző 3 napon belül, immunszuppresszánsok alkalmazása az intenzív osztályos ellátást megelőző 7 napon belül.

A választott gombaellenes gyógyszer a flukonazol 400 mg/nap - amíg a beteg állapota stabilizálódik.

Az invazív candidiasis megelőzése nagyon alacsony születési súlyú koraszülötteknél

A gombaellenes profilaxist az invazív candidiasis magas előfordulási gyakoriságával rendelkező osztályokon alkalmazzák, az aszeptikus szabályok betartása, a katéterek gondos gondozása és az antibakteriális gyógyszerek optimális használatának ellenére. A gombaellenes profilaxis hatékonyságát kontrollált klinikai vizsgálatokban igazolták. Ilyen betegeknél a flukonazol profilaktikus alkalmazása a tulajdonítható halálozás csökkenéséhez vezet.

A flukonazol adagolásának gyakorisága a gyermek életkorától függ. A gombaellenes profilaxist a gyermek intenzív osztályon való tartózkodásának teljes időtartama alatt folytatni kell.

A profilaxis indikációi: 32 hétnél rövidebb vemhességi idővel és 1500 g-nál kisebb születési súlyú újszülöttek.

A választott gombaellenes gyógyszer a flukonazol 3 mg/kg, az élet 1-2. hetében - 72 óránként, az élet 3-4. hetében - 48 óránként, az élet 5. hetétől - 24 óránként.

Az invazív candidiasis megelőzése májátültetésen átesett betegeknél

A gombaellenes profilaxis hatékonyságát kontrollált klinikai vizsgálatokban igazolták. Profilaxist akkor végeznek, ha a májátültetésen átesett személynek kockázati tényezői vannak. A liposzómás amfotericin B alkalmazásának időtartama 5 nap, a flukonazolé 10 hét, vagy amíg a kockázati tényezők enyhülnek.

A megelőzés indikációi:

• a fenti kockázati tényezők közül kettő vagy több jelenléte májátültetésen átesett személyeknél,
• ismételt májátültetés,
• 2,0 mg feletti kreatininszint,
• koledohojejunostomia
• több mint 40 egység vérkomponens felhasználása műtét során,
• Candida spp. felszíni kolonizációjának kimutatása a műtét előtti két napon és a műtét utáni három napon belül.

Gombaellenes gyógyszer kiválasztása:

• flukonazol 400 mg/nap,
• liposzómás amfotericin B 1 mg/(kg x nap) dózisban.

Mi az invazív kandidózis prognózisa?

Megállapították, hogy candidémia esetén a betegek kórházi kezelés alatti halálának valószínűsége 1,8-2,5-szeresére nő. Felnőtteknél a candidémia és az ADC kimutatását követő 30 napon belüli teljes és tulajdonítható halálozás 30-70%, az ebből adódó halálozás pedig 10-49%. Ugyanakkor a betegek körülbelül fele a candidémia kimutatását követő első 14 napon belül meghal. Megállapították, hogy az össz- és tulajdonítható halálozás jelentősen csökken a központi katéter (CVC) eltávolításával (cseréjével), a korai és elhúzódó gombaellenes terápiával. Prognosztikailag kedvezőtlen tényezők az APACHE index és 18 feletti értéke, a rosszindulatú daganat, a húgyúti és artériás katéter használata, a férfi nem, a glükokortikoidok alkalmazása. Koraszülötteknél a candidémia és az ADC kimutatását követő 30 napon belüli összhalálozás 32-40%. A kórokozó típusa is prognosztikai jelentőséggel bír. Például a candidémia és a C. krusei, a C. glabrata és a C. albicans magas össz- és tulajdonítható halálozási arányt okoz a C. parapsilosishoz képest.