Krónikus gyulladásos demyelinizáló polineuropátia

A krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropatia (CIDP) egy szimmetrikus polyneuropatia vagy polyradiculoneuropatia, amely izomgyengeségben, csökkent érzékenységben és paresztéziában nyilvánul meg.

A krónikus gyulladásos demyelinizációs polyneuropatia viszonylag ritka gyermekkorban. Egy tanulmány 13, 1,5 és 16 év közötti beteget írt le, akik közül 3-nak (23%) monofázisos lefolyása, 4-nek (30%) egyetlen epizódja, 6-nak (46%) pedig többszörös exacerbációja volt. Gyermekeknél a tünetek megjelenését ritkán előzi meg fertőzés, a kezdet gyakran fokozatos, és a debütáló tünet gyakran a járás megváltozása.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Pathogenezis

A Guillain-Barré-szindrómához hasonlóan a gyökerek és a proximális idegek gyulladása és demyelinizációja arra utal, hogy a betegség lefolyását és a kóros változásokat legjobban immunfolyamatok sorozata magyarázza. Ebben a tekintetben a T- és B-limfociták, az idegi antigének elleni specifikus antitestek, az aktivált makrofágok, a citokinek (például a TNF-α) és a komplement komponensek lehetnek fontosak. A krónikus gyulladásos demyelinizációs polyneuropatia esetén azonban az immunológiai kaszkád még kevésbé ismert, mint a Guillain-Barré-szindrómában. Különösen nem világos, hogy milyen specifikus immunológiai mechanizmusok felelősek a CIDP hosszabb lefolyásáért és a spontán remissziók alacsonyabb előfordulásáért a Guillain-Barré-szindrómához képest. A kérdés megválaszolásának keresése elvezethet ahhoz a felfedezéshez, hogy a Guillain-Barré-szindróma és a krónikus gyulladásos demyelinizációs polyneuropatia ugyanazon folyamat akut és krónikus változatai, amelyek néhány specifikus immunmechanizmusban különböznek.

A kísérletes allergiás neuritisz (EAN) bizonyítékot szolgáltat az immunmechanizmusok fontosságára a krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropatia patogenezisében, valamint az akut és krónikus gyulladásos demyelinizáló polyradiculoneuropatiák közötti lehetséges kapcsolatra. Egyetlen nagy dózisú perifériás mielinnel immunizált nyulakban kísérletes allergiás neuritisz alakul ki, krónikus progresszív vagy relapszusos lefolyással. Ennek az állapotnak a klinikai, elektrofiziológiai és patomorfológiai jellemzői hasonlóak az emberekben előforduló CIDP-hez. Bár azonosítottak antimyelin antitesteket, az ellenük irányuló specifikus T-sejtes válaszokat még nem azonosították. A mielin vagy a mielinfehérjék P2 és P0 beadása Lewis patkányoknak az EAN egy akutabb variánsát indukálja, amely antigén (P2 és P0)-specifikus T-sejtek segítségével átvihető szingén állatokba. A humorális mechanizmusok is jelentősek lehetnek, ha az antitestek képesek áthatolni a vér-ideg gáton. A vér-ideg gát kísérletileg megszakítható ovalbumin-specifikus aktivált T-limfociták adagolásával, majd ovalbumin intraneurális injekciójával. Ezt követi a T-limfociták és makrofágok endoneurális perivénás gyulladásos infiltrációja, vezetési blokk és enyhe demyelinizáció kialakulásával, amelyet az antimyelin immunglobulinok egyidejű adagolása jelentősen fokozhat. Így ebben a kísérleti modellben a T-limfociták felhalmozódnak a perifériás idegekben, megváltoztatják a vér-neuron gát permeabilitását, és az antimyelin antitestekkel együtt primer demyelinizációt okoznak, hatásuk dózisfüggő.

Az immuntámadás azon elemei, amelyek krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropatia kialakulásához vezetnek emberekben, nem annyira ismertek, mint a Guillain-Barré-szindrómában vagy a kísérleti modellekben. CIDP-s betegek idegbiopsziájában 13 esetből 10-ben CD3 ⁺ T-limfocita infiltrációt találtak, és 13 esetből 11-ben T-sejteket találtak az epineuriumban. Ezenkívül gyakran előfordul CD68 ⁺ makrofágok endoneuriális perivaszkuláris felhalmozódása. A Guillain-Barré-szindrómával ellentétben krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropatiában az agy-gerincvelői folyadék citokinszintje és a szérum TNF-α szintje nem emelkedett.

A krónikus gyulladásos demyelinizációs polyneuropatiában a keringő antitestek domináns csoportjának jelenlétét és szerepét kevésbé vizsgálták, mint a Guillain-Barré szindrómában. A GM1 gangliozid elleni, IgM-hez tartozó antitesteket a CIDP-s betegek mindössze 15%-ánál észlelték, és a GM1 elleni IgG antitesteket egyetlen betegnél sem észlelték. Ezenkívül a CIDP-s betegeknek csak 10%-ánál mutatható ki szerológiai bizonyíték a C. jejuni fertőzésre. Más gangliozidok, kondroitin-szulfát, szulfatidok vagy mielinfehérjék elleni IgG és IgM antitesteket az esetek kevesebb mint 10%-ában észleltek. Az emberi agy tubulinjához kötődő IgM monoklonális antitesteket több, lassan progresszív lefolyású és elektrofiziológiai demyelinizációs bizonyítékokat mutató betegnél is kimutatták. A CIDP-s betegek nagyobb csoportjában azonban a béta-tubulin elleni antitesteket immunblottal csak az esetek 10,5%-ában észlelték. Így a Guillain-Barré-szindrómával ellentétben a krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropatia nem jár semmilyen specifikus fertőzéssel vagy a mielin autoantigének vagy glükokonjugátumok elleni antitestek emelkedett titerével. További vizsgálatokra van szükség a krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropatia kialakulását kiváltó tényezők azonosításához, valamint a betegség kialakulásához vezető patogenetikai reakciók sorrendjének meghatározásához.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Tünetek krónikus gyulladásos demyelinizáló polineuropátia

A tünetek jellemzően legalább 2 hónap alatt fokozódnak, a lefolyás egyenletes, fokozatos vagy relapszusos változatai lehetségesek. Egyes betegeknél a tünetek a halálig fokozódhatnak, míg másoknál hullámzó lefolyás figyelhető meg, többszöri exacerbációval és remisszióval hosszú időn keresztül. Gyengeség figyelhető meg mind a proximális, mind a distalis izmokban. Az ínreflexek gyengülnek vagy eltűnnek. Az agyidegek, például az oculomotorius, a trochlearis és az abducens érintettsége ritka, de lehetséges.

Egy vizsgálatban, amelyben 67, a krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropatia klinikai és elektrofiziológiai kritériumainak megfelelő beteg vett részt, 51%-uknál eltérés mutatkozott a krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropatia klasszikus képétől, beleértve 10%-ukat tisztán motoros rendellenességekkel, 12%-ukat szenzoros ataxia szindrómával, 9%-ukat többszörös mononeuritisz képével, 4%-ukat paraplegia szindrómával és 16%-ukat relapszusos lefolyással, ismétlődő epizódokkal, amelyek a Guillain-Barré-szindrómára hasonlítottak. Ugyanebben a sorozatban a betegek 42%-ánál jelentkezett fájdalom szindróma, ami gyakoribb, mint a korábbi megfigyelésekben. A cukorbetegségben szenvedő betegeknél progresszív, közepesen súlyos, túlnyomórészt motoros polyneuropatia alakulhat ki, amely az alsó végtagokat érinti, és megfelel mind a krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropatia elektrofiziológiai, mind klinikai kritériumainak.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnostics krónikus gyulladásos demyelinizáló polineuropátia

Krónikus gyulladásos demyelinizációs polyneuropatiában, mint például a Guillain-Barré-szindrómában, az EMG, az idegvezetési sebesség mérése és a cerebrospinális folyadék vizsgálata nagy diagnosztikai értékkel bír. A biokémiai vérvizsgálatok segítenek kizárni a metabolikus polyneuropatiákat, amelyek hasonló tünetekkel járhatnak (például polyneuropatiák cukorbetegségben, urémiában, májkárosodásban és pajzsmirigy-alulműködésben). Fontos kizárni a HIV-fertőzéssel és a Lyme-kórral összefüggő polyneuropatiákat is. A fehérjeelektroforézis segít kizárni a monoklonális gammopátiát, amely mielómában vagy ismeretlen eredetű monoklonális gammopátiában fordulhat elő. A monoklonális gammopátia kimutatása indikáció az oszteoklerotikus mielóma vagy izolált plazmacitóma keresésére csontröntgen segítségével. Ezenkívül ebben az esetben a vizeletben monoklonális fehérje vizsgálata is szükséges, és néha csontvelővizsgálatot is kell végezni.

Az EMG a motoros egységek potenciáljainak denervációra jellemző változásait és a fibrilláció különböző mértékét mutatja, a lézió időtartamától és súlyosságától függően. A felső és alsó végtagok motoros és szenzoros rostjaiban a vezetési sebesség általában több mint 20%-kal csökken (ha a demyelinizációs folyamat nem korlátozódik a gerincvelői ideggyökerekre és a proximális idegekre). Különböző fokú vezetési blokkok és a teljes izom akciós potenciáljának vagy az idegrostok akciós potenciáljának időbeli diszperziója detektálható. A disztális latenciaidő általában megnyúlik ebben a betegségben. A proximális idegszegmensekben a vezetési sebesség nagyobb mértékben lassul, mint a disztális szegmensekben. A krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropátia esetén a részleges vezetési blokk elektrofiziológiai kritériuma a teljes izom akciós potenciál amplitúdójának több mint 20%-os csökkenése a proximális idegstimuláció során a disztális ingerléshez képest (pl. a könyökben és a kézben). A multifokális motoros neuropátiát különálló, a CIDP-hez nem kapcsolódó betegségnek tekintik. A motoros rostokban a krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropátiában megfigyelhető részleges vezetési blokkok jelenléte azonban a klinikai és elektrofiziológiai adatok bizonyos átfedését jelzi a multifokális motoros neuropátia és a krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropátia esetében.

Az agy-gerincvelői folyadék vizsgálatakor a fehérjeszint általában meghaladja a 0,6 g/l-t, a cytosis pedig normális marad (legfeljebb 5 sejt). A lokális IgG szintézis fokozódhat. A Q-albumin szintjének emelkedése is lehetséges, ami a hematoneurális vagy hematoencephalicus gát károsodására utal.

A kötőideg biopsziájának diagnosztikai értéke lehet, mivel gyulladás és demyelinizáció jeleit, néha pedig a mielinhüvely jelentős duzzanatát tárhatja fel. Az idegrostok vizsgálata szegmentális demyelinizáció jeleit mutathatja ki, de egyes esetekben az axonális degeneráció dominál.

Az utóbbi években számos jelentés látott napvilágot az MRI azon képességéről, hogy kimutatja a krónikus gyulladásos demyelinizációs polyneuropatia során folyamatban lévő gyulladásos folyamat jeleit. A plexus brachialis MRI-vizsgálata a jelintenzitás szimmetrikus növekedését mutatja T2 súlyozott képeken. A lumbosacralis régió MRI-vizsgálatán a cauda equina gyökereinek éles megvastagodása is kimutatható. Ezenkívül CIDP esetén az idegtörzsek megvastagodása is lehetséges, a protonsűrűség és a T2 módok jelintenzitásának növekedésével az elektrofiziológiailag létrehozott demyelinizációs zónákban. Érdekes, hogy a klinikai javulással a gadolínium beadása után a léziók megszűnnek kontrasztanyag-felhalmozódást végezni. Ez arra utal, hogy a fokális vezetési zavarok megfelelhetnek a hematoneurális gát megsértésével járó gyulladásos léziók zónáinak.

[ 15 ]

Kezelés krónikus gyulladásos demyelinizáló polineuropátia

Az immunszuppresszív terápia továbbra is a krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropatia kezelésének egyik fő módszere. A közelmúltig a kortikoszteroidokat tekintették a választott gyógyszereknek. Hatékonyságukat randomizált, kontrollált vizsgálatok igazolták. A prednizolonnal történő kezelés általában napi 60-80 mg-os dózissal kezdődik, amelyet a beteg reggel egyszer vesz be 8 héten keresztül, majd lassan havi 10 mg-mal csökkenti az adagot, és végül áttér a gyógyszer minden második napra történő szedésére. Az izomerő növekedése általában több hónapos kezelés után kezdődik, és 6-8 hónapig tart, ekkorra elérve a lehetséges maximális értéket. Az adag csökkentése vagy a kortikoszteroidok elhagyása esetén relapszusok léphetnek fel, amelyek a gyógyszer magasabb dózisára való visszatérést vagy más kezelési módszer alkalmazását teszik szükségessé. A kortikoszteroidok hosszú távú alkalmazásának fő problémája a súlygyarapodás, a Cushingoid tünetek megjelenése, az artériás magas vérnyomás, a csökkent glükóztolerancia, az izgatottság vagy ingerlékenység, az álmatlanság, a csontritkulás, a combnyak aszeptikus nekrózisa, a szürkehályog. Ezek a mellékhatások nagyon jelentős klinikai problémát jelenthetnek, különösen, ha a gyógyszert nagy dózisban kell szedni. Néha arra kényszerítik a beteget, hogy más kezelési módszerre váltson.

A plazmaferezis hatékonynak bizonyult krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropathiában is. Egy korai prospektív, kettős vak, kontrollált vizsgálatban a plazmaferezis a CIDP-ben szenvedő betegek körülbelül egyharmadánál jelentős javulást eredményezett. Egy nemrégiben végzett kettős vak vizsgálatban 18 korábban kezeletlen beteget véletlenszerűen két csoportba osztottak: az egyik csoport 4 hét alatt 10 plazmaferezis kezelést kapott, míg a másik csoport ál-eljárást kapott. Az eredmények azt mutatták, hogy a plazmaferezis a betegek 80%-ánál jelentős javulást eredményezett az összes vizsgált paraméterben. A plazmaferezis kúra befejezése után a betegek 66%-ánál relapszus következett be, amely a nyílt eljárással végzett plazmaferezis újraindítása után visszafejlődött. Megjegyezték azonban, hogy a hatás stabilizálásához immunszuppresszív terápia szükséges. A prednizolon hatékonynak bizonyult azoknál a betegeknél, akik nem reagáltak a plazmaferezis kezelésre. Így a bemutatott adatok a plazmaferezis hatékonyságát jelzik krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropathiában. Ez azonban egy drága kezelési módszer, amely több eljárást igényel, önmagában vagy immunszuppresszív szerekkel, például prednizolonnal kombinálva. Mivel nincsenek olyan kontrollált vizsgálatok, amelyek lehetővé tennék a plazmaferezis optimális gyakoriságának meghatározását önmagában vagy prednizolonnal kombinálva, empirikusan különféle sémákat dolgoztak ki. Egyes szerzők kezdetben heti 2-3 plazmaferezis kezelést javasolnak 6 héten keresztül, mások heti 2 plazmaferezis kezelést 3 héten keresztül, majd heti 1 kezelést további 3 héten keresztül. A klinikai és elektrofiziológiai adatok javulása után a kezelés leállítható, és a beteget 1-2 hetente egyszer meg kell vizsgálni. Néha ajánlott a kezelés leállítása helyett a plazmaferezis kezelések folytatása, de ritkábban. Ha javulás érhető el, de a fenntartásához gyakori plazmaferezis kezelésekre van szükség, napi 50 mg prednizolon hozzáadása csökkentheti a plazmaferezis szükségességét. Ezt követően a plazmaferezis kezelések gyakorisága csökkenthető, és a prednizolon minden második nap adható. Ha a plazmaferezis hatástalan, alternatív immunszuppresszív szereket kell fontolóra venni.

Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropatia intravénás immunglobulinnal történő kezelése ugyanolyan hatékony, mint a plazmaferézis. Egy kettős vak, placebo-kontrollos, prospektív, keresztezett vizsgálatban 25 beteg kapott egymást követő immunglobulint (400 mg/kg) vagy placebót 5 egymást követő napon. Az összes értékelt paraméter szignifikánsan jobb volt immunglobulinnal, mint placebóval. Azt is megfigyelték, hogy az immunglobulin hatása magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknek a betegsége legfeljebb 1 évig tartott. 10, visszatérő krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropatiában szenvedő betegnél, akik reagáltak az immunglobulinra, a látásjavulás átlagosan körülbelül 6 hétig tartott. Ebben az esetben a hatás mind a 10 betegnél fennmaradt és stabilizálódott az immunglobulin pulzusterápiáját alkalmazva, amelyet 1 g/kg dózisban adtak be. Így az immunglobulin hatékonysága krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropatiában megközelítőleg megegyezik a plazmaferézis hatékonyságával. Mint már említettük, az immunglobulin drága gyógyszer, de mellékhatásai viszonylag enyhék. Egy tanulmányban 67 CIDP-ben szenvedő betegnél próbálták összehasonlítani mindhárom kezelési módszert. Kimutatták, hogy a plazmaferézis, az intravénás immunglobulin és a kortikoszteroidok megközelítőleg azonos gyakorisággal eredményeztek javulást, de nagyobb funkcionális javulást figyeltek meg plazmaferézis esetén. A 26 beteg közül, akik nem reagáltak az első kezelésre, 9 beteg (35%) tapasztalt javulást az alternatív kezelési módszerrel, és a 11 beteg közül, akiknek a harmadik kezelési módszerre volt szükségük, csak 3 beteg (27%) állapota javult. Összességében a betegek 66%-a reagált pozitívan a krónikus gyulladásos demyelinizáló polyneuropatia kezelésének három fő módszerének egyikére. A Guillain-Barré-szindrómához hasonlóan szükség van a három fő kezelés különböző kombinációinak hatékonyságának prospektív, kontrollált klinikai vizsgálatban történő értékelésére.