Krónikus hepatitis B: kezelés

A beteget fertőzőképesség szempontjából meg kell vizsgálni. Ez különösen fontos, ha HBeAg-pozitív. A beteg családját és szexuális partnerét külön kell megvizsgálni HBsAg és anti-HBc jelenlétére; negatív teszteredmény esetén ajánlott hepatitis B elleni oltást kapniuk.

Ágynyugalom nem szükséges. A fizikai aktivitást adagolni kell. Normális táplálkozás. Az alkoholfogyasztást kerülni kell, mivel javítja a HBsAg-hordozók prognózisát. Naponta 1-2 pohár bor vagy sör azonban elfogadható, ha ez a beteg életmódjának része.

A krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegek többsége normális életet él. Pszichológiai támogatásra van szükség a „betegségbe menekülés” megelőzése érdekében.

Ki kell deríteni, hogy mennyire fertőző a beteg, milyen súlyosak a tünetek vagy májelégtelenség. A terápia kijelölését általában májbiopszia előzi meg. A súlyos krónikus hepatitisz cirrózissal járó jelenléte nyilvánvalóan sürgős kezelést igényel. A replikációs fázisban lévő magas fertőzőképességű betegek és a vírus integrációs fázisában lévő alacsony fertőzőképességű betegek megközelítése eltérő.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

HBeAg- és HBV-DNS-pozitív betegek

A krónikus vírusos hepatitis B kezelése a fertőzőképesség elnyomására, a vírus elpusztítására, a májzsugorodás és esetleg a májsejtes karcinóma kialakulásának megelőzésére irányul. Egyetlen kezelési módszer sem képes megszabadítani a beteget a vírustól, azonban a sikeres vírusellenes terápia csökkentheti a folyamat súlyosságát és a hepatociták ebből eredő nekrózisát.

Interferon-a

Megfontolandó az interferon-α (IFN-α) alkalmazása, mind limfoblasztoid, mind rekombináns formában. Az interferon javítja a HLA I. osztályú fehérjék expresszióját, és növelheti az interleukin-2 (IL-2) aktivitását, és ezáltal elpusztíthatja a beteg hepatocitákat.

Interferon a HBeAg-pozitív betegek kezelésében: metaanalízis (15 vizsgálat)

	Eltűnés, %
	HBsAg	HBeAg
Az IFN kezelésében	7.8	33
Spontán	1.8	12

Az interferon-a-t csak replikálódó HBV-ben szenvedő betegeknél alkalmazzák, amelyet a HBeAg és a HBV DNS, valamint szükség esetén a hepatocitákban található HBeAg pozitív tesztjei határoznak meg.

Az amerikai kezelési rend napi 5 millió NE vagy heti 3 alkalommal 10 millió NE szubkután beadását foglalja magában 16 héten keresztül. Ezek az adagok magasabbak, mint az Európában alkalmazottak, és számos mellékhatást okoznak, ezért a kezelés megszakításának gyakorisága magas. A kezelés időtartamának növelése vagy a gyógyszer nagyobb adagjainak alkalmazása nem befolyásolja a kezelés hatékonyságát.

A korai szisztémás mellékhatások általában átmenetiek, a kezelés első hetében, az injekció beadása után 4-8 órával jelentkeznek, és paracetamol enyhíti őket. A mentális zavarok formájában jelentkező késői szövődmények, különösen egy már meglévő mentális betegség hátterében, az interferon-kezelés leállításának indikációját jelentik. A mentális zavarok kórtörténete ellenjavallat az interferon adagolásával szemben. Az autoimmun változások a kezelés megkezdése után 4-6 hónappal alakulnak ki, és magukban foglalják az antinukleáris, antimitokondriális és antitireoid antitestek megjelenését. A pajzsmirigy mikroszómái elleni antitestek jelenléte a kezelés megkezdése előtt ellenjavallat az interferon adagolásával szemben. Bakteriális fertőzés is lehetséges, különösen májcirrózisban.

A pozitív választ a HBeAg és a HBV DNS eltűnése, valamint a szérum transzamináz aktivitásának átmeneti emelkedése jellemzi körülbelül a 8. héten, a fertőzött hepatociták lízise miatt. A májbiopszia a gyulladás csökkenését és a hepatocelluláris nekrózist mutatja. A HBV replikatív formái eltűnnek a májból. Az anti-HBe antitestek körülbelül 6 hónap után jelennek meg. A HBsAg csak az esetek 5-10%-ában tűnik el, általában akkor, amikor a kezelést a betegség nagyon korai szakaszában kezdik. A HBsAg eliminációja több hónapig is eltarthat.

Az interferon mellékhatásai

Korai

• Influenzaszerű szindróma
• Myalgiák, általában átmenetiek
• Fejfájás
• Hányinger

Késő

• Gyengeség
• izomfájdalom
• Ingerlékenység
• Szorongás és depresszió
• Fogyás
• Hasmenés
• Alopecia
• Mieloszuppresszió
• Bakteriális fertőzések
• Az autoimmun antitestek megjelenése
• Látótraktus neuropátia
• A lichen planus súlyosbodása

Az interferonkezelés kétségtelenül hatékony. Egy 15 kontrollált interferon hatékonysági vizsgálat metaanalízise szerint a HBeAg-pozitív betegeknél négyszer magasabb a HBsAg-vesztés aránya, és háromszor magasabb a HBeAg-vesztés aránya a kontrollcsoporthoz képest.

A dekompenzált májzsugorodásban szenvedő betegek mellékhatásoktól, különösen fertőzésektől szenvednek, amelyek miatt le kell állítani az interferon-kezelést vagy csökkenteni kell az adagot. Az A gyermekcsoportban már az alacsony dózisú (pl. hetente háromszor 1 millió egység) interferon-a is hatékony lehet, ha több részletben adják be, de a B vagy C csoportban az eredmények gyengék, és számos mellékhatást figyelnek meg.

Az interferon-α kezelés hatékonyságát a krónikus HBV-fertőzésben és glomerulonephritisben szenvedő 15 beteg közül 8 esetében a májbetegség hosszú távú remissziójában mutatták ki. A javulás általában a vesebetegség lefolyása során figyelhető meg.

Ezeket az eredményeket jó általános állapotú, kompenzált májbetegségben szenvedő fehér rasszú felnőtt betegeknél kapták. Kevésbé kedvező eredményeket kaptak kínai származású betegeknél, akiknél az interferonnal elért remisszió utáni súlyosbodások 25%-ánál figyeltek meg, és a HBV DNS csak a betegek 17%-ánál vált kimutathatatlanná, akiknél a HBeAg eltűnt.

^{Az interferon hatékony lehet gyermekeknél. A hetente háromszor 6 hónapon keresztül adott} 7,5 millió U/m2 összdózis a HBeAg 30%-os szerokonverzióját eredményezte anti-HBe-vé.

Az alacsony sikerességi arány, a kezelés magas költségeivel és a mellékhatásokkal párosulva megnehezíti a betegek interferonkezelésre való kiválasztását. Egészségügyi dolgozók (sebészek, fogorvosok, ápolók, orvostanhallgatók, laboratóriumi technikusok) és olyan személyek számára javallt, akik gyakran váltanak szexuális partnert. A kezelés legnagyobb hatékonyságát azoknál a személyeknél figyelték meg, akik akut vírusos hepatitisen estek át, magas ALT-aktivitással és alacsony virémiával rendelkeznek.

Nukleozid analógok

Jelenleg a nukleozid-analógok krónikus HBV-fertőzés kezelésében való hatékonyságát vizsgálják. Az adenin-arabinozid-5-monofoszfát (ARA-AMP) egy szintetikus purin-nukleozid, amely vírusellenes aktivitást mutat a HBV ellen. A korai megfigyelések megerősítették ezt a hatást, de további vizsgálatokat nem végeztek a kezelés során megfigyelt neurotoxicitás (myalgia, perifériás neuropátia) miatt. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy az ARA-AMP-vel történő kezelés eredményeként a HBV DNS a krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegek 37%-ánál eltűnik a vérből, de teljes és tartós válasz csak alacsony HBV-replikációs szint mellett érhető el. A betegek 47%-ánál a myalgia volt a kezelés leállításának oka.

A nukleozid analógok nem mutatnak intrinsic aktivitást a HBV ellen, és a sejtekben jelenlévő enzimek aktiválják őket. Ezek az enzimek minden gazdafajra (ember vagy állat), minden sejttípusra és a sejtciklus minden szakaszára nagyon specifikusak. Ez megnehezíti a kísérleti vizsgálatokból, például a hepadnavírusokkal fertőzött állati sejtkultúrákon végzett vizsgálatokból származó adatok összehasonlítását az emberi vizsgálatok adataival. A fajspecifikus különbségek a vegyületek toxicitásában is okozhatnak eltéréseket.

Az új orális nukleozid analógok közé tartozik a fialuridin, a lamivudin és a famciklovir. A toxicitási profilt a mitokondriális és a nukleáris DNS-hez való affinitásuk határozza meg. Ha a nukleáris DNS iránti affinitás domináns, a toxicitás néhány héten belül jelentkezik. Ha azonban a mitokondriális DNS iránti affinitás domináns, a toxicitási tünetek csak több hónapos kezelés után jelentkeznek. Ez a mitokondriumok nagy funkcionális tartalékával és a mitokondriumonkénti nagyszámú DNS-kópiával magyarázható. A toxikus szindróma súlyos tünetei közé tartozik a myopathia, neuropátia, hasnyálmirigy-gyulladás, májműködési zavar és tejsavas acidózis.

Egy előzetes vizsgálat jó eredményeket mutatott a fialuridin-kezeléssel, a HBV DNS-szint jelentős csökkenésével. A hosszú távú vizsgálatot azonban jogosan függesztették fel a súlyos mitokondriális toxicitás és a halálos kimenetel kialakulása miatt az önkénteseknél.

A lamivudin gátolja a reverz transzkriptázt, amely szükséges a HBV RNS pregenom HBV DNS-sé történő átírásához. A 12 héten át tartó 100-300 mg/nap dózisú kezelés biztató eredményeket ad. A HBV DNS eltűnik. Jelenleg kontrollált vizsgálatok folynak. Különös figyelmet kell fordítani a lehetséges mitokondriális toxicitásra. A gyógyszer elhagyása a hepatitisz súlyosbodásával járhat.

A lamivudint és a famciklovirt májcirrózisban szenvedő HBV DNS-pozitív betegek transzplantáció utáni újrafertőződésének megelőzésére alkalmazták.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kortikoszteroidok

A kortikoszteroidok fokozzák a vírusreplikációt, és elhagyásuk után „immunrebound” figyelhető meg a HBV DNS koncentrációjának csökkenése formájában. A kortikoszteroidok után teljes interferon-kezelést írnak elő. Súlyos betegeknek azonban nem írják fel, mivel az immunválasz fokozódása májsejt-elégtelenséghez vezethet. Ezenkívül egy kontrollált vizsgálat, amely az interferon monoterápiát prednizolon-kezeléssel, majd interferonnal hasonlította össze, nem mutatott ki előnyöket a kombinált terápiában. Azonban azoknál a betegeknél, akiknek a kezdeti szérum transzamináz aktivitása kevesebb volt, mint 100 NE/l, a prednizolon hozzáadása a kezeléshez javította az eredményeket.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

HBV-mutációk

A magfehérjében található specifikus mutációk a krónikus HBV-fertőzés későbbi szakaszaiban zavarják a T-sejtek működését, és csökkenthetik az interferon-kezelés hatékonyságát. Ezek a mutációk a betegség lefolyása során alakulnak ki, és befolyásolják a gazdaszervezet immunrendszerének azon képességét, hogy felismerje a gazdaszervezetet. Egyes tanulmányok ellentmondásos összefüggéseket találtak a mutációk és a gyenge interferonválasz között, és ezeket más tanulmányok nem erősítették meg. A pre-core mutánsok megjelenése a terápia során általában a vírus eradikációjának sikertelenségét vetíti előre, de a mag régióban bekövetkező változások nem befolyásolják a betegség általános kimenetelét. A pre-core mutánsok a HBV-fertőzés súlyos relapszusait okozhatják májátültetés után.

A krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegek antivirális terápiára adott válaszát meghatározó tényezők

• Kedvező
  • Női nem
  • Heteroszexualitás
  • A kezelés betartása
  • A fertőzés rövid története
  • Magas szérum transzamináz aktivitás
  • Az aktivitás szövettani jeleinek jelenléte
  • Alacsony HBV DNS-szint
• Kedvezőtlen
  • Homoszexualitás
  • HIV-fertőzés
  • Régóta fennálló fertőzés
  • Keleti eredetű

Egy 3-7 éves követéses vizsgálatban, melyben 23 interferon-kezelésre reagáló beteg vett részt, 3 betegnél relapszust észleltek, míg 20 beteg HBeAg-negatív és tünetmentes maradt, 13 pedig HBsAg-negatívvá vált.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

HBeAg- és HBV DNS-negatív betegek

Ezeket a betegeket idősebb kor és a májbetegség előrehaladottabb stádiuma jellemzi. Erre a betegcsoportra nincs specifikus kezelés, főként tüneti kezelés, és az ismert szerek teljes skáláját magában foglalja. Az ursodeoxikólsav, egy biztonságos, nem toxikus hidrofil epesav, csökkenti a májsejt-károsodásban szenvedő betegekben visszatartott toxikus epesavak hatását. Napi 500 mg-os dózisban csökkenti a szérum transzaminázok aktivitását krónikus hepatitiszben szenvedő betegeknél. Bizonyos esetekben anti-HBe antitesteket mutatnak ki, de HBV DNS jelenlétében a szérumban.

A betegek szűrése hepatocelluláris karcinóma esetén

A krónikus hepatitiszben vagy cirrózisban szenvedő HBsAg-pozitív betegeknek, különösen a 45 év feletti férfiaknak, rendszeres megelőző vizsgálaton kell részt venniük a hepatocelluláris karcinóma korai felismerése érdekében, amikor májreszekcióra van lehetőség. A szérum alfa-fetoprotein és ultrahangvizsgálat 6 havonta történik.