Lupus erythematosus és lupus nephritis - Kezelés

A lupus erythematosus és a lupus nephritis kezelése a betegség aktivitásától, a nephritis klinikai és morfológiai változatától függ. Vesebiopszia szükséges a morfológiai változások jellemzőinek meghatározásához a megfelelő terápia kiválasztásához, valamint a betegség prognózisának felméréséhez. A lupus nephritis kezelésének meg kell felelnie a betegség aktivitásának: minél magasabb az aktivitás és minél súlyosabbak a betegség klinikai és morfológiai jelei, annál korábban kell az aktív terápiát előírni. Az elmúlt 20 évben jelentős előrelépést értek el a lupus nephritis kezelésében a komplex terápiás rendek, köztük főként két gyógyszercsoport kifejlesztésének köszönhetően.

• Glükokortikoidok.
  • A metilprednizolon vagy prednizolon „sokk” dózisainak intravénás beadása (glukokortikoidokkal végzett pulzusterápia) elősegíti a hatás gyorsabb elérését magas betegségaktivitású betegeknél, és lehetővé teszi a nagy dózisok orális adagolásának időtartamának csökkentését, ami csökkenti a mellékhatások kialakulásának kockázatát. Nefrózis szindróma jelenlétében, a vesefunkció gyors romlásakor, vagy különösen ezek kombinációjában a pulzusterápia a betegség kezdetén indokolt.
  • A pulzusterápia után a stabil hatás eléréséhez a glükokortikoidok szájon át történő további szedése szükséges 0,5-1,0 mg/kg dózisban. A glükokortikoidok hosszú távú alkalmazása azonban súlyos, néha életveszélyes szövődmények kialakulásához vezet.
  • Az egyidejű súlyos artériás magas vérnyomás nem tekinthető a glükokortikoidok adagolásának ellenjavallatának, mivel a legtöbb esetben a folyamat aktivitásának tükröződéseként szolgál, és a betegség remissziója során eltűnik.
• A citosztatikumok a második olyan gyógyszercsoport, amelyek alkalmazása patogenetikailag indokolt lupus nephritisben. Főként alkilezőszereket (ciklofoszfamid, ritkábban klórbutin) és antimetabolitokat (azatioprin) írnak fel. A mikofenolát-mofetil alkalmazása az utóbbi időben egyre inkább terjed.
  • A citosztatikumok közül előnyben részesítik a ciklofoszfamidot, amelyet orálisan vagy intravénásan (pulzusterápia) adnak be. A ciklofoszfamid terápia a lupus nephritis aktív formáira, különösen a gyorsan progrediáló, IV. osztályú morfológiai tünetekkel járó lupus nephritisre javallt.
  • Az azatioprint általában lassan progresszív formák esetén és fenntartó terápiára alkalmazzák.
  • A mikofenolát-mofetil egy szelektív citosztatikum, amelynek klinikai hatása hasonló az azatioprinhoz; a gyógyszert aktív lupus nephritis esetén írják fel az azatioprin és a ciklofoszfamid alternatívájaként.
  • A ciklosporin A klinikai hatás tekintetében felülmúlja a glükokortikoidokat, mivel képes a T-helperek blokkolásával elnyomni az interleukin-2 termelést, azonban a natív DNS elleni antitestek szintézisére gyakorolt hatása minimális. Ez a körülmény, valamint a nefrotoxicitás korlátozza az akut lupusban való alkalmazásának sikerességét. A ciklosporin A alkalmazható lassan progrediáló lupus nephritis formáiban, amelyek súlyos artériás hipertónia és a vese szöveteinek kifejezett szklerózisa nélkül jelentkeznek, valamint fenntartó terápiában, mint gyógyszer, amely lehetővé teszi a glükokortikoidok dózisának csökkentését, és a proteinuria csökkentését súlyos nephrotikus szindrómában szenvedő betegeknél.
• A γ-globulin intravénás adagolásának elméleti alapját az anti-idiotípus szerkezetének anti-idiotípus antitestek általi megváltozása tekintik. Ezeket a gyógyszereket csak a hagyományos immunszuppresszív terápiával szemben rezisztens esetekben alkalmazzák. A javulás után azonban gyakran kialakulnak relapszusok, és a nefrózis szindrómában szenvedő betegeknél átmeneti vesefunkció-romlás tapasztalható, egyes esetekben a glükóz ozmotikus hatása következtében.

A lupus nephritis komplex kezelésében néha antikoagulánsokat alkalmaznak. A lupus nephritis aktivitásának elnyomására szolgáló aminokinolin gyógyszerek hatástalanok, és csak a szisztémás lupus erythematosus perifériás formáira írják fel őket. Az NSAID-okat, amelyek továbbra is relevánsak a betegség extrarenális manifesztációiban, nem alkalmazzák lupus nephritis esetén, mivel ezek a gyógyszerek a glomeruláris filtráció csökkenéséhez vezethetnek. Az extrakorporális kezelési módszerek közül a plazmaferézis továbbra is releváns.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

A lupus nephritis modern kezelése

A lupus nephritis modern kezelése (mind a kezdeti szakaszban, mind az exacerbáció során) egy intenzív immunszuppresszív terápiából (indukciós terápia) és egy azt követő hosszú távú, kevésbé intenzív fenntartó terápiából áll. Az indukciós terápia célja a károsodás kialakulásának lassítása, a vesefunkció helyreállítása és a lupus nephritis remissziójának kiváltása a folyamat immunológiai aktivitásának szabályozásával. A remisszió megszilárdítása és az exacerbációk megelőzése érdekében a fenntartó terápiát olyan gyógyszerekkel vagy kezelési rendekkel írják fel, amelyek alacsonyabb szövődménykockázattal járnak.

A lupus nephritis aktív formáinak indukciós terápiája glükokortikoidokkal és ciklofoszfamiddal kombinált pulzusterápia alkalmazásából áll, a fenntartó terápia pedig lehet a ciklofoszfamiddal végzett pulzusterápia folytatása kisebb dózisokban és hosszabb időközönként, vagy az utóbbi helyettesítése azatioprinnal vagy mikofenolát-mofetil-lel. A lupus nephritis proliferatív formáinak indukciós terápiájára adott válasz kritériumai a hematuria, a leukocituria és a vizeletüledékben lévő sejtes gipszek számának csökkenése, a kreatinin koncentrációjának csökkenése vagy legalábbis stabilizálódása a vérben (a vese szövetében visszafordíthatatlan morfológiai változásokkal rendelkező betegeknél a vér kreatinintartalmának normalizálódása nem feltétlenül következik be), valamint a proteinuria csökkenése. A fehérjekiválasztás maximális csökkenése azonban lényegesen hosszabb idő elteltével következik be, mint a vizeletüledék "aktivitásának" csökkenése, sőt a vesefunkció javulása. A lupus nephritis remisszióját "inaktív" vizeletüledékként definiálják; a vér kreatininkoncentrációja legfeljebb 1,4 mg/dl, a napi proteinuria pedig legfeljebb 330 mg.

Az immunszuppresszív terápia mellett lupus nephritis esetén renoprotektív terápia is javallt, amelynek célja a konzervált glomerulusokban intraglomeruláris hipertónia okozta nephritis nem immun eredetű progressziójának kockázatának csökkentése.

• Erre a célra ACE-gátlókat és angiotenzin II receptor blokkolókat írnak fel, amelyek a vérnyomáscsökkentő mellett antiproteinuriás hatással is rendelkeznek.
• A renoprotekció egy másik módszere a hiperlipidémia kontrollálása (amelynek kialakulása nephrotikus szindróma és/vagy antifoszfolipid antitestek jelenlétével jár), amelyre lipidcsökkentő gyógyszereket írnak fel.

A lupus nephritis, különösen az aktív formáinak kezelése immunszuppresszív terápia alkalmazását foglalja magában.

• A gyorsan progresszív lupus nephritis kezelésére, amelynek prognózisa kedvezőtlen és a
  maximálisan aktív terápia időben történő megvalósításától függ, a pulzusterápia formájában alkalmazott ciklofoszfamidot tekintik a választott gyógyszernek.
  • A gyógyszereket 15-20 mg/testtömegkg dózisban adják be, a vér kreatinin-koncentrációjához és az SCF-hez igazítva (ha a vér kreatinin-tartalma 350 μmol/l vagy több, és az SCF 50 ml/perc vagy kevesebb, az adagot a kétszeresére kell csökkenteni) 3-4 hetes időközönként, glükokortikoid terápiával kombinálva. A ciklofoszfamiddal végzett pulzusterápiát legalább 6 hónapig folyamatosan kell végezni (havonta egy pulzusterápiás kezelés), majd - a klinikai és laboratóriumi paraméterek dinamikájától függően: a vesefunkció teljes helyreállítása és a húgyúti szindróma minimális megnyilvánulása esetén (hematuria hiánya) a ciklofoszfamid adagja csökkenthető, és a pulzusterápiás kezelések közötti időközök növelhetők (2, majd 3 hónap után), a gyógyszerek ezt követő teljes leállításával.
  • A ciklofoszfamid pulzusterápiás kezelés első szakaszát lehetőleg metilprednizolon pulzusterápiával (1 g 3 napon keresztül) kell kombinálni, egyidejűleg a prednizolon orális adagolásával, napi 1 mg/testtömegkg dózisban. A metilprednizolon pulzusok megismételhetők olyan helyzetekben, amikor az orálisan beadott glükokortikoidok dózisának gyors csökkentésére van szükség (szövődmények miatt), és a folyamat aktivitása továbbra is magas marad. A metilprednizolon intravénás beadása után az orális prednizolon dózisa jelentősen csökkenthető. A prednizolon orális adagolását napi 1 mg/testtömegkg dózisban kell folytatni 6-8 héten keresztül, fokozatosan csökkentve 6 hónaponként 20-30 mg/nap dózisra, majd a következő 6 hónapban 5-10 mg/nap fenntartó dózisra, amelyet 2-3 évig, néha 5 évig, sőt élethosszig kell szedni. A gyorsan progrediáló lupus nephritis ilyen terápiájával jellemzően 1,5-2 éven belül klinikai és laboratóriumi remisszió érhető el.
  • Veseelégtelenség gyors progressziója esetén plazmaferézist lehet végezni (hetente 3 alkalommal 1-3 héten keresztül, vagy 2-3 hetente egyszer, összesen 6-8 eljárás), lehetőleg a kivett plazma megfelelő mennyiségű frissen fagyasztott plazmával való pótlásával, 15-20 mg/testtömegkg sebességgel. A plazmaferézist a keringő immunreaktánsok eltávolítására használják, de lupus nephritis esetén nincs konszenzus az alkalmazásának célszerűségéről.
  • Szükség esetén immunszuppresszív terápiát kell alkalmazni hemodialízissel kombinálva. Ha DIC-szindróma klinikai és laboratóriumi jeleit észlelik, friss fagyasztott plazma infúzióját (vagy plazmaferézist) javallják antikoagulánsok (heparin), vérlemezke-gátló szerek, proteolízis-gátlók és reológiai szerek adagolásával kombinálva. Az artériás magas vérnyomás korrigálása ACE-gátlók kötelező alkalmazásával szükséges.
• A lupus nephritis lassan progresszív változata esetén nephrotikus vagy aktív húgyúti szindrómával a betegség bármely morfológiai változata lehetséges.
  • A diffúz vagy fokális lupus nephritis és a mesangiocapillary glomerulonephritis kezelési módszereinek majdnem ugyanolyan agresszívnek kell lenniük, mint a gyorsan progrediáló lupus nephritis esetében, mivel nem megfelelő terápia esetén a betegség veseelégtelenséghez vezethet.
  • Más morfológiai változatokban (membrános és mezangioproliferatív) az immunszuppresszív kezelés enyhébb lehet: a kezelés elején metilprednizolonnal és ciklofoszfamiddal kombinált pulzusterápia, majd napi 0,5 mg/ttkg dózisú prednizolon, ezt követően napi 50-60 mg/nap dózisú ciklofoszfamiddal vagy prednizolonnal kombinált pulzusterápia + napi 100-150 mg/nap dózisú ciklofoszfamid orálisan 2-3 hónapon keresztül. Ezután a prednizolon napi adagját 20-30 mg-ra, a ciklofoszfamidét pedig 100-50 mg-ra csökkentik (vagy azonos dózisú azatioprinnal helyettesítik), és a kezelést a remisszió eléréséig folytatják.
  • A lupus nephritis morfológiai megerősítésének hiányában az aktív terápia indikációi közé tartozik a nephrotikus szindróma, a súlyos eritrocituria, az artériás magas vérnyomás és a veseműködési zavar jelei. Izolált proteinuria esetén enyhe eritrocituriával járó esetén kevésbé aktív kezelés lehetséges (prednizolon monoterápia 50-60 mg/nap dózisban), de kezelésre rezisztens húgyúti szindróma esetén (8 hétnél tovább fennáll) citosztatikus gyógyszereket kell a terápiához hozzáadni.

A kortikoszteroidok és citosztatikumok adagját nagyon lassan kell csökkenteni (sokkal lassabban, mint Bright-nephritis esetén). A remisszió elérése után mindenképpen hosszú távú fenntartó terápia szükséges. Az immunszuppresszív terápia abbahagyásának indikációja, függetlenül a betegség klinikai és morfológiai formájától, a nephritis aktivitás jeleinek hiánya (proteinuria legfeljebb 0,5 g/nap eritrocituria nélkül) és a betegség aktivitásának szerológiai jeleinek hiánya legalább 2 évig.

Vesepótlás lupus nephritis esetén

Jelenleg a lupus nephritisben szenvedő betegeknek mindössze 10-15%-ánál alakul ki terminális veseelégtelenség. Amikor kialakul, vesepótló terápia - dialízis és veseátültetés - szükséges.

A lupus nephritisben szenvedő, terminális veseelégtelenségben szenvedő betegek körülbelül 30-35%-ánál a szisztémás lupus erythematosus remissziója tapasztalható. A lupus nephritis terminális stádiumának egyik jellemzője azonban – a krónikus glomerulonephritisszel ellentétben – a lupus folyamat egyes esetekben tartósan magas aktivitása, amelyet extrarenális tünetek (vagy izolált laboratóriumi eltérések, amelyek általában a hemodialízisben részesülő betegek körülbelül 30%-ánál fennállnak) képviselnek a nephroszklerózis kialakulása ellenére, ami a hemodialízis hátterében az immunszuppresszív terápia folytatásának szükségességét diktálja. A lupus nephritisben szenvedő, dialízisben részesülő betegek túlélése összehasonlítható más betegségekben szenvedő betegek túlélésével, és 70-90% között változik (5 éves túlélés). A dialízisterápia típusa (hemodialízis vagy PD) nem befolyásolja a túlélést.

Veseátültetést olyan betegeknél végeznek, akiknél teljes körű urémia klinikai kép áll fenn, szükségszerűen az aktív szisztémás lupus erythematosus jeleinek hiányában. A transzplantáció eredményei összehasonlíthatók más betegcsoportok eredményeivel.