A mellékvesekéreg-hormonok szintézise, szekréciója és metabolizmusa

A mellékvesékben szintetizált fő szteroid vegyületek kémiai szerkezete közötti különbségek a szénatomok egyenlőtlen telítettségére és további csoportok jelenlétére vezethetők vissza. A szteroid hormonok jelölésére nemcsak a szisztematikus kémiai nómenklatúrát (ami gyakran meglehetősen nehézkes) használják, hanem triviális neveket is.

A szteroid hormonok szintézisének kezdeti szerkezete a koleszterin. A termelt szteroidok mennyisége a megfelelő átalakulások egyes szakaszait katalizáló enzimek aktivitásától függ. Ezek az enzimek a sejt különböző frakcióiban - mitokondriumokban, mikroszómákban és citoszolban - lokalizálódnak. A szteroid hormonok szintéziséhez használt koleszterin magukban a mellékvesékben képződik acetátból, és részben a májban szintetizált kis sűrűségű lipoproteinek (LDL) vagy nagy sűrűségű lipoproteinek (HDL) molekuláival jut be a mirigybe. Ezekben a sejtekben a koleszterin különböző forrásai különböző körülmények között eltérően mobilizálódnak. Így a szteroid hormonok termelésének növekedését az ACTH akut stimulációja mellett az ezen észterek hidrolízise eredményeként képződő kis mennyiségű szabad koleszterin átalakulása biztosítja. Ugyanakkor a koleszterin acetátból történő szintézise is fokozódik. A mellékvesekéreg hosszan tartó stimulációjával a koleszterinszintézis ezzel szemben csökken, és fő forrása a plazma lipoproteinekké válik (az LDL-receptorok számának növekedése mellett). Abetalipoproteinémia (LDL hiánya) esetén a mellékvesék a normálisnál kisebb kortizolkibocsátással reagálnak az ACTH-ra.

A mitokondriumokban a koleszterin pregnenolonná alakul, amely az összes gerinces szteroid hormon prekurzora. Szintézise többlépcsős folyamat. Korlátozza a mellékvese szteroidok bioszintézisének sebességét, és szabályozás alatt áll (ACTH, angiotenzin II és kálium által, lásd alább). A mellékvesekéreg különböző zónáiban a pregnenolon különböző átalakulásokon megy keresztül. A zona glomerulosa-ban főként progeszteronná, majd 11-dezoxikortikoszteronná (DOC), a zona fasciculata-ban pedig 17a-oxipregnenolonná alakul, amely a kortizol, az androgének és az ösztrogének prekurzoraként szolgál. A kortizolszintézis útján a 17a-hidroxiprogeszteron 17a-hidroxipregnenolonból képződik, amelyet a 21- és 11béta-hidroxilázok egymást követően hidroxileznek 11-dezoxikortizollá (kortexolon vagy S vegyület), majd (a mitokondriumokban) kortizollá (hidrokortizon vagy F vegyület).

A mellékvesekéreg zona glomerulosa fő terméke az aldoszteron, amelynek szintézisútja magában foglalja a progeszteron, a DOC, a kortikoszteron (B vegyület) és a 18-hidroxikortikoszteron képződésének köztes szakaszait. Ez utóbbi a mitokondriális 18-hidroxiszteroid dehidrogenáz hatására aldehidcsoportot vesz fel. Ez az enzim csak a zona glomerulosa-ban van jelen. Hiányzik belőle viszont a 17a-hidroxiláz, ami megakadályozza a kortizol képződését ebben a zónában. A DOC a kéreg mindhárom zónájában szintetizálódhat, de a legnagyobb mennyiségben a zona fasciculata-ban termelődik.

A fascicularis és retikuláris zónák szekréciós termékei között megtalálhatók még az androgén aktivitású C-19 szteroidok: a dehidroepiandroszteron (DHEA), a dehidroepiandroszteron-szulfát (DHEA-S), az androsztendion (és 11béta-analógja) és a tesztoszteron. Mindegyik 17a-oxipregnenolonból képződik. Mennyiségi szempontból a mellékvesék fő androgénjei a DHEA és a DHEA-S, amelyek a mirigyben egymásba alakulhatnak. A DHEA szintetizálása a 17a-hidroxiláz részvételével történik, amely hiányzik a glomeruláris zónából. A mellékvese szteroidok androgén aktivitása főként annak köszönhető, hogy tesztoszteronná alakulnak. Maguk a mellékvesék nagyon keveset termelnek ebből az anyagból, valamint ösztrogénekből (ösztron és ösztradiol). A mellékvese androgének azonban forrásként szolgálhatnak a bőr alatti zsírban, a hajhagymákban és az emlőmirigyben képződő ösztrogének számára. A mellékvesekéreg magzati zónájában a 3béta-hidroxiszteroid-dehidrogenáz aktivitás hiányzik, ezért a fő termékek a DHEA és a DHEA-S, amelyek a méhlepényben ösztrogénekké alakulnak, biztosítva az ösztrioltermelés 90%-át, az ösztradiol és az ösztron termelésének 50%-át az anya szervezetében.

A mellékvesekéreg szteroid hormonjai különböző módon kötődnek a plazmafehérjékhez. Ami a kortizolt illeti, a plazmában jelenlévő hormon 90-93%-a kötött. Ennek a kötődésnek körülbelül 80%-a specifikus kortikoszteroid-kötő globulinnak (transzkortinnak) köszönhető, amely nagy affinitással rendelkezik a kortizol iránt. A hormon kisebb mennyisége albuminhoz, és nagyon kis mennyisége más plazmafehérjékhez kötődik.

A transzkortint a máj szintetizálja. Ez egy glikozilált fehérje, amelynek relatív molekulatömege körülbelül 50 000, és egészséges emberben a kortizol akár 25 μg%-át is megköti. Ezért a hormon magas koncentrációinál a szabad kortizol szintje már nem lesz arányos a plazma teljes tartalmával. Így a plazma 40 μg%-os teljes kortizolkoncentrációja esetén a szabad hormon koncentrációja (körülbelül 10 μg%) tízszer magasabb lesz, mint 10 μg%-os teljes kortizolszint esetén. Általános szabály, hogy a transzkortin, a kortizol iránti legnagyobb affinitása miatt, csak ehhez a szteroidhoz kötődik, de a terhesség végén a transzkortin által kötött szteroid akár 25%-át is a progeszteron képviseli. A szteroid jellege transzkortinnal kombinálva veleszületett mellékvese-hyperplázia esetén is megváltozhat, amikor az utóbbiak nagy mennyiségű kortikoszteront, progeszteront, 11-dezoxikortizolt, DOC-t és 21-dezoxikortizolt termelnek. A legtöbb szintetikus glükokortikoid gyengén kötődik a transzkortinhoz. Plazmaszintjét különféle tényezők (köztük hormonálisok) szabályozzák. Így az ösztrogének növelik a fehérje tartalmát. A pajzsmirigyhormonok hasonló tulajdonsággal rendelkeznek. A transzkortin szintjének emelkedése figyelhető meg cukorbetegségben és számos más betegségben. Például a máj- és veseelváltozások (nefrózis) a transzkortin plazma tartalmának csökkenésével járnak. A transzkortin szintézisét a glükokortikoidok is gátolhatják. A fehérje szintjének genetikailag meghatározott ingadozása általában nem jár együtt a hiper- vagy hipokorticizmus klinikai megnyilvánulásaival.

A kortizollal és számos más szteroiddal ellentétben az aldoszteron nem lép specifikus kölcsönhatásba a plazmafehérjékkel. Csak nagyon gyengén kötődik az albuminhoz és a transzkortinhoz, valamint az eritrocitákhoz. Fiziológiás körülmények között a hormon teljes mennyiségének csak körülbelül 50%-a kötődik a plazmafehérjékhez, ebből 10% a transzkortinhoz. Ezért a kortizolszint emelkedésével és a transzkortin teljes telítettségével a szabad aldoszteron szintje jelentéktelenül változhat. Az aldoszteron kötődése a transzkortinhoz erősebb, mint más plazmafehérjékhez.

A mellékvese androgének, a tesztoszteron kivételével, túlnyomórészt az albuminhoz kötődnek, és meglehetősen gyengén. A tesztoszteron ezzel szemben szinte teljes mértékben (98%) specifikusan kölcsönhatásba lép a tesztoszteron-ösztradiol-kötő globulinnal. Ez utóbbi koncentrációja a plazmában az ösztrogének és a pajzsmirigyhormonok hatására nő, a tesztoszteron és az ösztradiol hatására pedig csökken.

A hidrofób szteroidokat a vesék szűrik, de szinte teljes egészében (a kortizol 95%-a és az aldoszteron 86%-a) újra felszívódik a tubulusokban. A vizelettel történő kiválasztásukhoz enzimatikus átalakulások szükségesek, amelyek növelik oldhatóságukat. Ezek főként a ketoncsoportok karboxil-, a C-21-es csoportok pedig savas formákká alakulnak át. A hidroxilcsoportok képesek kölcsönhatásba lépni a glükuronsavval és a kénsavval, ami tovább növeli a szteroidok vízoldhatóságát. A számos szövet közül, amelyekben anyagcseréjük zajlik, a legfontosabb helyet a máj, a terhesség alatt pedig a méhlepény foglalja el. A metabolizált szteroidok egy része a bél tartalmába kerül, ahonnan változatlan vagy módosult formában újra felszívódhat.

A kortizol 70-120 perces felezési idővel távozik a vérből (a beadott dózistól függően). A jelölt hormon körülbelül 70%-a naponta a vizelettel ürül ki; ennek a hormonnak a 90%-a 3 nap alatt ürül ki a vizelettel. Körülbelül 3% található a székletben. A változatlan kortizol a kiválasztott jelölt vegyületek kevesebb mint 1%-át teszi ki. A hormonok lebomlásának első fontos szakasza a 4. és 5. szénatom közötti kettős kötés visszafordíthatatlan helyreállítása. Ez a reakció ötször több 5a-dihidrokortizolt termel, mint 5béta formáját. A 3-hidroxiszteroid cehidrogenáz hatására ezek a vegyületek gyorsan tetrahidrokortizollá alakulnak. A kortizol 11béta-hidroxilcsoportjának oxidációja kortizon képződéséhez vezet. Elvileg ez az átalakulás reverzibilis, de a mellékvesék által termelt kisebb mennyiségű kortizon miatt az adott vegyület képződése felé tolódik el. A kortizon ezt követő metabolizmusa a kortizolhoz hasonlóan történik, és dihidro- és tetrahidroformákon megy keresztül. Ezért e két anyag vizeletben lévő aránya metabolitjaik esetében is megmarad. A kortizol, a kortizon és tetrahidro származékaik más átalakulásokon is áteshetnek, beleértve a kortolok és kortolonok, a kortol és a kortikolsavak képződését (oxidáció a 21. pozícióban), valamint az oldallánc oxidációját a 17. pozícióban. A kortizol és más szteroidok β-hidroxilezett metabolitjai is képződhetnek. Gyermekeknél, valamint számos kóros állapotban a kortizol-anyagcsere ezen útja elsődleges fontosságú. A kortizol-metabolitok 5-10%-a C-19, 11-hidroxi és 17-ketoszteroid.

Az aldoszteron felezési ideje a plazmában nem haladja meg a 15 percet. A máj szinte teljesen kiürül egyetlen vérátömlesztéssel, és a natív hormon kevesebb, mint 0,5%-a található meg a vizeletben. Az aldoszteron körülbelül 35%-a tetrahidroaldoszteron-glükuronidként, 20%-a pedig aldoszteron-glükuronidként ürül. Ezt a metabolitot savérzékenynek vagy 3-oxo-konjugátumnak nevezik. A hormon egy része a vizeletben 21-dezoxitetrahidroaldoszteronként található meg, amely a bélflóra hatására az epével kiválasztott tetrahidroaldoszteronból képződik, és visszaszívódik a vérbe.

Az androsztendion több mint 80%-a, a tesztoszteronnak pedig csak körülbelül 40%-a ürül ki egyetlen vérátáramlással a májon keresztül. Az androgénkonjugátumok többnyire a vizelettel kerülnek ki. Kis részük a belekben ürül ki. A DHEA-S változatlan formában is kiválasztódhat. A DHEA és a DHEA-S képes további metabolizmusra a 7- és 16-helyzetben történő hidroxiláció vagy a 17-ketocsoport 17-hidroxicsoporttá történő átalakítása révén. A DHEA szintén visszafordíthatatlanul átalakul androsztendionná. Ez utóbbi tesztoszteronná (főleg a májon kívül), valamint androszteronná és etiokolanolonná alakulhat. Ezen szteroidok további redukciója androsztándiol és etiokolanolon képződéséhez vezet. A célszövetekben a tesztoszteron 5a-dihidrotesztoszteronná alakul, amely visszafordíthatatlanul inaktiválódik, 3a-androsztándiollá, vagy reverzibilisen 5a-androsztendionná alakul. Mindkét anyag androszteronná alakulhat. A felsorolt metabolitok mindegyike képes glükuronidok és szulfátok képzésére. Férfiaknál a tesztoszteron és az androsztendion 2-3-szor gyorsabban távozik a plazmából, mint nőknél, ami valószínűleg a nemi szteroidoknak a plazma tesztoszteron-ösztradiol-kötő fehérje szintjére gyakorolt hatásával magyarázható.

A mellékvesekéreg hormonjainak élettani hatásai és hatásmechanizmusa

A mellékvesék által termelt vegyületek számos anyagcsere-folyamatot és testi funkciót befolyásolnak. Már a nevük is – glüko- és mineralokortikoidok – arra utal, hogy fontos szerepet játszanak az anyagcsere különböző aspektusainak szabályozásában.

A glükokortikoidok feleslege fokozza a glikogénképződést és a glükóztermelést a májban, valamint csökkenti a glükózfelvételt és -hasznosítást a perifériás szövetekben. Ez hiperglikémiához és csökkent glükóztoleranciához vezet. Ezzel szemben a glükokortikoidok hiánya csökkenti a máj glükóztermelését és növeli az inzulinérzékenységet, ami hipoglikémiához vezethet. A glükokortikoidok hatása ellentétes az inzulinéval, amelynek szekréciója fokozódik szteroid hiperglikémia esetén. Ez az éhomi vércukorszint normalizálódásához vezet, bár a károsodott szénhidráttolerancia továbbra is fennállhat. Cukorbetegség esetén a glükokortikoidok feleslege súlyosbítja a károsodott glükóztoleranciát és növeli a szervezet inzulinigényét. Addison-kór esetén kevesebb inzulin szabadul fel a glükózbevitelre válaszul (a vércukorszint kismértékű emelkedése miatt), így a hipoglikémia kialakulásának hajlama mérséklődik, és az éhomi vércukorszint általában normális marad.

A glükokortikoidok hatására a máj glükóztermelésének stimulációja a májban a glükoneogenezis folyamataira gyakorolt hatásukkal, a glükoneogenezis szubsztrátok perifériás szövetekből történő felszabadulásával és más hormonok glükoneogenetikus hatásával magyarázható. Így a jól táplált mellékvese-eltávolításon átesett állatokban a bazális glükoneogenezis megmarad, de a glukagon vagy katekolaminok hatására való fokozódásának képessége elvész. Éhes vagy cukorbetegségben szenvedő állatokban az mellékvese-eltávolítás a glükoneogenezis intenzitásának csökkenéséhez vezet, amelyet a kortizol bevitele helyreállít.

A glükokortikoidok hatására a glükoneogenezis gyakorlatilag minden szakasza aktiválódik. Ezek a szteroidok fokozzák a fehérjeszintézist a májban, számos transzamináz képződésének növekedésével. A glükoneogenezis legfontosabb szakaszai azonban a glükoneogenezis szempontjából látszólag a transzaminációs reakciók után következnek be, a foszfoenolpiruvát-karboxikináz és a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz működésének szintjén, amelyek aktivitása kortizol jelenlétében fokozódik.

Az izmokban, a zsír- és nyirokszövetekben a szteroidok nemcsak gátolják a fehérjeszintézist, hanem felgyorsítják annak lebomlását is, ami aminosavak felszabadulásához vezet a véráramba. Emberben a glükokortikoidok akut hatása a plazmában az elágazó láncú aminosavak tartalmának szelektív és kifejezett növekedésében nyilvánul meg. A szteroidok hosszan tartó hatása esetén csak az alanin szintje emelkedik. Az éhezés hátterében az aminosavak szintje csak rövid ideig emelkedik. A glükokortikoidok gyors hatását valószínűleg inzulinellenes hatásuk magyarázza, és az alanin (a glükoneogenezis fő szubsztrátja) szelektív felszabadulása a szövetekben zajló transzaminációs folyamatok közvetlen stimulációjának köszönhető. A glükokortikoidok hatása alatt a glicerin felszabadulása a zsírszövetből (a lipolízis stimulációja miatt) és a laktát az izmokból is fokozódik. A lipolízis felgyorsulása a szabad zsírsavak véráramba jutásának növekedéséhez vezet, amelyek bár nem szolgálnak közvetlen szubsztrátként a glükoneogenezishez, energiával látják el ezt a folyamatot, így más, glükózzá alakítható szubsztrátokat takarítanak meg.

A glükokortikoidok szénhidrát-anyagcsere terén betöltött fontos hatása a glükóz felszívódásának és hasznosításának gátlása a perifériás szövetekben (főleg a zsír- és limfoid szövetekben). Ez a hatás még a glükoneogenezis stimulációja előtt is megnyilvánulhat, aminek következtében a kortizol bevezetése után a vércukorszint a máj glükóztermelésének növekedése nélkül is megnő. Vannak adatok a glukagon szekréció stimulálásáról és az inzulin szekréció gátlásáról a glükokortikoidok által.

Az Itsenko-Cushing-szindrómában megfigyelt testzsír-újraeloszlás (lerakódások a nyakon, az arcon és a törzsön, valamint eltűnés a végtagokon) összefüggésben állhat a különböző zsírraktárak szteroidokkal és inzulinnal szembeni egyenlőtlen érzékenységével. A glükokortikoidok elősegítik más hormonok (szomatotrop hormon, katekolaminok) lipolitikus hatását. A glükokortikoidok lipolízisre gyakorolt hatását a glükóz felszívódásának és anyagcseréjének gátlása közvetíti a zsírszövetben. Ennek eredményeként csökken a zsírsavak újra-észteresítéséhez szükséges glicerin mennyisége, és több szabad zsírsav kerül a véráramba. Ez utóbbi ketózisra való hajlamot okoz. Ezenkívül a glükokortikoidok közvetlenül is stimulálhatják a ketogenezist a májban, ami különösen kifejezett inzulinhiány esetén.

A glükokortikoidok hatását specifikus RNS-ek és fehérjék szintézisére részletesen vizsgálták az egyes szövetek esetében. Ugyanakkor általánosabb hatásuk is van a szervezetben, ami a májban az RNS és a fehérje szintézisének serkentésére, gátlására és lebontásának serkentésére vezethető vissza a perifériás szövetekben, például az izomban, a bőrben, a zsír- és nyirokszövetben, a fibroblasztokban, de nem az agyban vagy a szívben.

A glükokortikoidok, más szteroid vegyületekhez hasonlóan, közvetlen hatásukat a szervezet sejtjeire úgy fejtik ki, hogy kezdetben citoplazmatikus receptorokkal lépnek kölcsönhatásba. Molekulatömegük körülbelül 90 000 dalton, aszimmetrikus és esetleg foszforilált fehérjék. Minden célsejt 5000 és 100 000 közötti mennyiségű citoplazmatikus glükokortikoid receptort tartalmaz. Ezen fehérjék hormonhoz való kötődési affinitása majdnem megegyezik a plazma szabad kortizol koncentrációjával. Ez azt jelenti, hogy a receptor telítettsége normálisan 10 és 70% között mozog. Közvetlen összefüggés van a szteroidok citoplazmatikus receptorokhoz való kötődése és a hormonok glükokortikoid aktivitása között.

A hormonnal való kölcsönhatás a receptorok konformációs változását (aktiválódását) okozza, aminek következtében a hormon-receptor komplexek 50-70%-a a nukleáris kromatin bizonyos régióihoz (akceptorokhoz) kötődik, amelyek DNS-t és esetleg néhány nukleáris fehérjét tartalmaznak. Az akceptor régiók olyan nagy mennyiségben vannak jelen a sejtben, hogy soha nem telítődnek teljesen a hormon-receptor komplexekkel. Az ezekkel a komplexekkel kölcsönhatásba lépő akceptorok egy része olyan jelet generál, amely specifikus gének transzkripciójának felgyorsulásához vezet, ami a citoplazmában lévő mRNS szintjének növekedését és az általuk kódolt fehérjék fokozott szintézisét eredményezi. Ilyen fehérjék lehetnek enzimek (például a glükoneogenezisben részt vevők), amelyek meghatározzák a hormonra adott specifikus reakciókat. Bizonyos esetekben a glükokortikoidok csökkentik a specifikus mRNS szintjét (például az ACTH és a béta-endorfin szintézisét kódolók). A glükokortikoid receptorok jelenléte a legtöbb szövetben megkülönbözteti ezeket a hormonokat más osztályokba tartozó szteroidoktól, amelyek receptorainak szöveti reprezentációja sokkal korlátozottabb. A glükokortikoid receptorok koncentrációja egy sejtben korlátozza a szteroidokra adott válasz nagyságát, ami megkülönbözteti őket más osztályokba tartozó hormonoktól (polipeptid, katekolaminok), amelyeknél a sejtmembránon felszíni receptorok "feleslege" van. Mivel a különböző sejtekben a glükokortikoid receptorok látszólag azonosak, és a kortizolra adott válaszok a sejttípustól függenek, egy adott gén expresszióját a hormon hatása alatt más tényezők határozzák meg.

Az utóbbi időben egyre több adat gyűlik fel a glükokortikoidok lehetséges hatásáról nemcsak a génátírási mechanizmusokon keresztül, hanem például a membránfolyamatok módosítása révén is; azonban az ilyen hatások biológiai jelentősége továbbra sem tisztázott. Jelentések vannak a glükokortikoid-kötő sejtfehérjék heterogenitásáról is, de nem ismert, hogy mindegyikük valódi receptor-e. Bár más osztályokba tartozó szteroidok is kölcsönhatásba léphetnek a glükokortikoid receptorokkal, affinitásuk ezekhez a receptorokhoz általában alacsonyabb, mint azokhoz a specifikus sejtfehérjékhez, amelyek más hatásokat közvetítenek, különösen a mineralokortikoidokat.

Az mineralokortikoidok (aldoszteron, kortizol és néha DOC) a vesék, a belek, a nyál- és verejtékmirigyek befolyásolásával szabályozzák az ion homeosztázist. Nem zárható ki közvetlen hatásuk az ér endotéliumára, a szívre és az agyra. Mindenesetre a szervezetben a mineralokortikoidokra érzékeny szövetek száma sokkal kisebb, mint a glükokortikoidokra reagáló szövetek száma.

A mineralokortikoidok jelenleg ismert célszervei közül a legfontosabbak a vesék. Ezen szteroidok hatásainak nagy része az agykéreg gyűjtőcsatornáiban lokalizálódik, ahol elősegítik a fokozott nátrium-reabszorpciót, valamint a kálium és a hidrogén (ammónium) szekrécióját. A mineralokortikoidok ezen hatásai a beadás után 0,5-2 órával jelentkeznek, az RNS- és fehérjeszintézis aktiválódásával járnak, és 4-8 órán át fennállnak. Mineralokortikoid-hiány esetén nátriumvesztés, kálium-retenció és metabolikus acidózis alakul ki a szervezetben. A hormonok feleslege ellentétes eltolódásokat okoz. Az aldoszteron hatása alatt a vesék által szűrt nátriumnak csak egy része szívódik vissza, így sóterhelés esetén a hormonnak ez a hatása gyengébb. Sőt, még normál nátriumbevitel mellett is, aldoszteronfelesleg esetén is megfigyelhető a hatásától való megszabadulás jelensége: a nátrium-reabszorpció a proximális vesetubulusokban csökken, és végül a kiválasztása összhangba kerül a bevitellel. Ennek a jelenségnek a jelenléte magyarázhatja az ödéma hiányát krónikus aldoszteronfelesleg esetén. Szív-, máj- vagy vese eredetű ödéma esetén azonban a szervezet elvész a mineralokortikoidok hatásától való „menekülési” képességével, és az ilyen körülmények között kialakuló másodlagos hiperaldoszteronizmus súlyosbítja a folyadékretenciót.

A vesetubulusok káliumszekrécióját tekintve a szökési jelenség hiányzik. Az aldoszteronnak ez a hatása nagymértékben függ a nátriumbeviteltől, és csak akkor válik nyilvánvalóvá, ha a disztális vesetubulusokban elegendő nátriumbevitel van, ahol a mineralokortikoidok hatása a reabszorpciójára megnyilvánul. Így a csökkent glomeruláris filtrációs rátában és fokozott nátrium-reabszorpcióban szenvedő betegeknél a proximális vesetubulusokban (szívelégtelenség, nephrosis, májcirrózis) az aldoszteron kaliuretikus hatása gyakorlatilag hiányzik.

A mineralokortikoidok fokozzák a magnézium és a kalcium vizelettel történő kiválasztását is. Ezek a hatások viszont összefüggésben állnak a hormonok vesében a nátrium-háztartás dinamikájára gyakorolt hatásával.

A mineralokortikoidok fontos hemodinamikai hatásait (különösen a vérnyomás változásait) nagyrészt a vesén keresztül fejtik ki.

Az aldoszteron sejtes hatásainak mechanizmusa általában megegyezik más szteroid hormonokéval. A célsejtekben citoszolikus mineralokortikoid receptorok találhatók. Az aldoszteron és a DOC iránti affinitásuk sokkal nagyobb, mint a kortizol iránti affinitásuk. A sejtbe behatolt szteroiddal való kölcsönhatás után a hormon-receptor komplexek a nukleáris kromatinhoz kötődnek, fokozva bizonyos gének transzkripcióját specifikus mRNS képződésével. A specifikus fehérjék szintézise által kiváltott későbbi reakciók valószínűleg a sejt apikális felszínén található nátriumcsatornák számának növekedéséből állnak. Ezenkívül az aldoszteron hatása alatt a vesékben megnő a NAD-H/NAD arány, valamint számos mitokondriális enzim (citrát-szintetáz, glutamát-dehidrogenáz, malát-dehidrogenáz és glutamát-oxálacetát-transzamináz) aktivitása, amelyek részt vesznek a nátriumpumpák (a disztális vese tubulusok szerózus felszínén) működéséhez szükséges biológiai energia előállításában. Az aldoszteron foszfolipáz és aciltranszferáz aktivitásra gyakorolt hatása nem zárható ki, aminek következtében megváltozik a sejtmembrán foszfolipid összetétele és az iontranszport. A mineralokortikoidok kálium- és hidrogénion-szekrécióra gyakorolt hatásmechanizmusa a vesékben kevésbé tanulmányozott.

A mellékvese androgének és ösztrogének hatásait és hatásmechanizmusát a nemi szteroidokról szóló fejezetek tárgyalják.

A mellékvesekéreg hormontermelésének szabályozása

A mellékvese glükokortikoidok és androgének termelését a hipotalamusz-hipofízis rendszer szabályozza, míg az aldoszteron termelését elsősorban a renin-angiotenzin rendszer és a káliumionok szabályozzák.

A hipotalamusz kortikoliberint termel, amely a portális erein keresztül jut az elülső agyalapi mirigybe, ahol serkenti az ACTH termelését. A vazopresszin hasonló aktivitással rendelkezik. Az ACTH szekrécióját három mechanizmus szabályozza: a kortikoliberin felszabadulásának endogén ritmusa, a stressz által kiváltott felszabadulása és a negatív visszacsatolás mechanizmusa, amelyet főként a kortizol valósít meg.

Az ACTH gyors és éles eltolódásokat okoz a mellékvesekéregben. Az ACTH beadása után 2-3 percen belül fokozódik a mirigy véráramlása és a kortizolszintézis. Néhány óra múlva a mellékvesék tömege megduplázódhat. A fascikuláris és retikuláris zóna sejtjeiből eltűnnek a lipidek. Fokozatosan kisimulódik a zónák közötti határ. A fascikuláris zóna sejtjei hasonlítanak a retikuláris zóna sejtjeire, ami az utóbbiak éles tágulásának benyomását kelti. Az ACTH hosszú távú stimulációja a mellékvesekéreg hipertrófiáját és hiperpláziáját egyaránt okozza.

A glükokortikoidok (kortizol) fokozott szintézise a koleszterin pregnenolonná történő átalakulásának felgyorsulásának köszönhető a fascikuláris és retikuláris zónákban. Valószínűleg a kortizol bioszintézisének más szakaszai is aktiválódnak, valamint a vérbe történő kiválasztása is. Ugyanakkor kis mennyiségű kortizol bioszintézis köztes termékei kerülnek a vérbe. A kéreg hosszabb stimulációjával fokozódik az összfehérje és az RNS képződése, ami a mirigy hipertrófiájához vezet. Már 2 nap elteltével megfigyelhető a benne lévő DNS mennyiségének növekedése, amely tovább növekszik. Mellékvese-atrófia esetén (mint az ACTH-szint csökkenésekor) az utóbbiak sokkal lassabban reagálnak az endogén ACTH-ra: a szteroidogenezis stimulációja majdnem egy nappal később következik be, és csak a helyettesítő terápia megkezdése után 3. napon éri el a maximumát, és a reakció abszolút értéke csökken.

A mellékvese sejtek membránjain olyan helyeket találtak, amelyek változó affinitással kötődnek az ACTH-hoz. Ezeknek a helyeknek (receptoroknak) a száma magas ACTH-koncentrációnál csökken, alacsony ACTH-koncentrációnál pedig növekszik ("downreguláció"). Mindazonáltal a mellékvesék ACTH-val szembeni általános érzékenysége magas koncentráció esetén nemcsak hogy nem csökken, hanem éppen ellenkezőleg, növekszik. Lehetséges, hogy az ACTH ilyen körülmények között más tényezők megjelenését is serkenti, amelyek mellékvesére gyakorolt hatása "legyőzi" a downreguláció hatását. Más peptidhormonokhoz hasonlóan az ACTH aktiválja az adenilát-ciklázt a célsejtekben, amit számos fehérje foszforilációja kísér. Az ACTH szterogén hatását azonban más mechanizmusok is közvetíthetik, például a mellékvese foszfolipáz A2 káliumfüggő aktiválása _. Akárhogy is van, az ACTH hatása alatt az észteráz aktivitása, amely koleszterint szabadít fel észtereiből, fokozódik, és a koleszterin-észter-szintetáz gátolható. A lipoproteinek mellékvese sejtek általi megkötése is fokozódik. Ezután a hordozófehérjén lévő szabad koleszterin bejut a mitokondriumokba, ahol pregnenolonná alakul. Az ACTH koleszterin-anyagcsere enzimekre gyakorolt hatása nem igényli a fehérjeszintézis aktiválását. Az ACTH hatása alatt a koleszterin pregnenolonná történő átalakulása látszólag felgyorsul. Ez a hatás a fehérjeszintézis gátlásának körülményei között már nem jelentkezik. Az ACTH trofikus hatásának mechanizmusa nem tisztázott. Bár az egyik mellékvese hipertrófiája a második eltávolítása után minden bizonnyal összefügg az agyalapi mirigy aktivitásával, az ACTH elleni specifikus antiszérum nem akadályozza meg az ilyen hipertrófiát. Sőt, maga az ACTH bevezetése ebben az időszakban még a DNS-tartalmat is csökkenti a hipertrófiás mirigyben. In vitro az ACTH a mellékvese sejtek növekedését is gátolja.

A szteroidszekréciónak cirkadián ritmusa van. A plazma kortizolszintje az éjszakai elalvás után néhány órával emelkedni kezd, az ébredés után röviddel eléri a maximumát, majd reggelre csökken. Délután és estig a kortizolszint nagyon alacsony marad. Ezeket az ingadozásokat a kortizolszint epizodikus "kitörései" rakják rá, amelyek változó periodicitással - 40 perctől 8 óráig vagy tovább - jelentkeznek. Az ilyen kibocsátások a mellékvesék által kiválasztott összes kortizol mintegy 80%-át teszik ki. Ezek szinkronban vannak a plazma ACTH-csúcsaival, és látszólag a hipotalamusz kortikoliberin-kibocsátásával. Az étrend és az alvási szokások jelentős szerepet játszanak a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese rendszer periodikus aktivitásának meghatározásában. Különböző farmakológiai szerek hatására, valamint kóros állapotokban az ACTH és a kortizol szekréciójának cirkadián ritmusa felborul.

A rendszer egészének aktivitásának szabályozásában jelentős helyet foglal el a glükokortikoidok közötti negatív visszacsatolás mechanizmusa és az ACTH képződése. Az előbbiek gátolják a kortikoliberin és az ACTH szekrécióját. Stressz hatására az ACTH felszabadulása mellékvese-eltávolított egyénekben sokkal nagyobb, mint épekben, míg a glükokortikoidok exogén adagolása jelentősen korlátozza az ACTH koncentrációjának növekedését a plazmában. Még stressz hiányában is a mellékvese-elégtelenség az ACTH szint 10-20-szoros növekedésével jár. Az utóbbi csökkenését emberekben már 15 perccel a glükokortikoidok beadása után megfigyelik. Ez a korai gátló hatás az utóbbiak koncentrációjának növekedési sebességétől függ, és valószínűleg a hipofízis membránjára gyakorolt hatásuk közvetíti. Az agyalapi mirigy aktivitásának későbbi gátlása főként a beadott szteroidok dózisától (és nem a sebességétől) függ, és csak ép RNS- és fehérjeszintézis esetén jelentkezik kortikotrófokban. Vannak adatok arra utalnak, hogy a glükokortikoidok korai és késői gátló hatásait különböző receptorok közvetíthetik. A kortikoliberin szekréció gátlásának és közvetlenül az ACTH-nak a visszacsatolási mechanizmusban betöltött relatív szerepe további tisztázást igényel.

A mellékvesék mineralokortikoid-termelését más tényezők szabályozzák, amelyek közül a legfontosabb a renin-angiotenzin rendszer. A vesék általi renin-szekréciót elsősorban a juxtaglomeruláris sejteket körülvevő folyadékban lévő kloridion koncentrációja, valamint a vese érrendszeri nyomása és a béta-adrenerg anyagok szabályozzák. A renin katalizálja az angiotenzinogén átalakulását angiotenzin I dekapeptiddé, amely az oktapeptid angiotenzin II-vé hasad. Egyes fajoknál ez utóbbi további átalakulásokon megy keresztül, így heptapeptid angiotenzin III keletkezik, amely szintén képes stimulálni az aldoszteron és más mineralokortikoidok (DOC, 18-hidroxikortikoszteron és 18-oxideoxikortikoszteron) termelését. Az emberi plazmában az angiotenzin III szintje nem több, mint az angiotenzin II szintjének 20%-a. Mindkettő nemcsak a koleszterin pregnenolonná, hanem a kortikoszteron 18-hidroxikortikoszteronná és aldoszteronná történő átalakulását is serkenti. Úgy vélik, hogy az angiotenzin korai hatásai főként az aldoszteronszintézis kezdeti szakaszának stimulációjának köszönhetők, míg az angiotenzin hosszú távú hatásainak mechanizmusában nagy szerepet játszik a szteroid szintézisének későbbi szakaszaira gyakorolt hatása. Az angiotenzin-receptorok a glomeruláris zóna sejtjeinek felszínén találhatók. Érdekes módon, feleslegben lévő angiotenzin II jelenlétében ezeknek a receptoroknak a száma nem csökken, hanem éppen ellenkezőleg, növekszik. A káliumionok hasonló hatást fejtenek ki. Az ACTH-val ellentétben az angiotenzin II nem aktiválja a mellékvese adenilát-ciklázt. Hatása a kalcium koncentrációjától függ, és valószínűleg ennek az ionnak az extra- és intracelluláris környezet közötti újraeloszlása közvetíti. A prosztaglandin szintézis bizonyos szerepet játszhat az angiotenzin mellékvesékre gyakorolt hatásának közvetítésében. Így az E-sorozatú prosztaglandinok (szérumszintjük az angiotenzin II bevezetése után emelkedik), ellentétben a P1T-vel, képesek stimulálni az aldoszteron szekrécióját, és a prosztaglandin szintézis inhibitorai (indometacin) csökkentik az aldoszteron szekrécióját és annak angiotenzin II-re adott válaszát. Ez utóbbi trofikus hatással van a mellékvesekéreg glomeruláris zónájára is.

A plazma káliumszintjének növekedése szintén serkenti az aldoszterontermelést, és a mellékvesék nagyon érzékenyek a káliumra. Így koncentrációjának mindössze 0,1 mEq/l-es változása, még a fiziológiai ingadozásokon belül is, befolyásolja az aldoszteronszekréció sebességét. A kálium hatása nem függ a nátriumtól vagy az angiotenzin II-től. Vesék hiányában a kálium valószínűleg fő szerepet játszik az aldoszterontermelés szabályozásában. Ionjai nem befolyásolják a mellékvesekéreg zona fasciculata működését. Közvetlenül az aldoszterontermelésre hatva a kálium egyidejűleg csökkenti a vesék renintermelését (és ennek megfelelően az angiotenzin II koncentrációját). Ionjainak közvetlen hatása azonban általában erősebb, mint a renin csökkenése által közvetített ellenszabályozó hatás. A kálium serkenti a mineralokortikoid bioszintézis korai (koleszterin pregnenolonná alakulása) és késői (kortikoszteron vagy DOC aldoszteronná alakulása) szakaszát. Hiperkalémia esetén a plazma 18-hidroxikortikoszteron/aldoszteron koncentráció aránya megnő. A kálium mellékvesekéregre gyakorolt hatása, az angiotenzin II-höz hasonlóan, nagymértékben függ a káliumionok jelenlététől.

Az aldoszteron szekrécióját a szérum nátriumszintje is szabályozza. A sóterhelés csökkenti ennek a szteroidnak a termelődését. Ez a hatás nagyrészt a nátrium-klorid renin felszabadulásra gyakorolt hatásának köszönhető. A nátriumionoknak azonban az aldoszteron szintézis folyamataira gyakorolt közvetlen hatása is lehetséges, de ehhez a kation koncentrációjának nagyon éles változásaira van szükség, és kisebb fiziológiai jelentősége van.

Sem a hipofízis eltávolítása, sem az ACTH-szekréció dexametazonnal történő elnyomása nem befolyásolja az aldoszterontermelést. Azonban elhúzódó hipopituitarizmus vagy izolált ACTH-hiány esetén az aldoszteron válasza az étrendi nátriummegvonásra csökkenhet, vagy akár teljesen meg is szűnhet. Emberekben az ACTH adagolása átmenetileg fokozza az aldoszteronszekréciót. Érdekes módon, izolált ACTH-hiányban szenvedő betegeknél glükokortikoid terápia alatt nem figyeltek meg szintjének csökkenését, bár maguk a glükokortikoidok gátolhatják a szteroidogenezist a glomeruláris zónában. A dopamin nyilvánvalóan bizonyos szerepet játszik az aldoszterontermelés szabályozásában, mivel agonistái (bromokriptin) gátolják az angiotenzin II-re és az ACTH-ra adott szteroidválaszt, antagonistái (metoklopramid) pedig növelik az aldoszteronszintet a plazmában.

A kortizolszekrécióhoz hasonlóan a plazma aldoszteronszintje is cirkadián és epizodikus oszcillációkat mutat, bár sokkal kisebb mértékben. Az aldoszteronkoncentráció éjfél után a legmagasabb - reggel 8-9 óra között, és délután 4 és 11 óra között a legalacsonyabb. A kortizolszekréció periodicitása nem befolyásolja az aldoszteron felszabadulásának ritmusát.

Ez utóbbival ellentétben a mellékvesék által termelt androgéneket főként az ACTH szabályozza, bár más tényezők is részt vehetnek a szabályozásban. Így a prepubertás időszakban aránytalanul magas a mellékvese androgének szekréciója (a kortizolhoz képest), amit adrenarche-nak neveznek. Azonban lehetséges, hogy ez nem annyira a glükokortikoid és az androgén termelés eltérő szabályozásával, hanem a mellékvesék szteroid bioszintézis útvonalainak spontán átrendeződésével van összefüggésben ebben az időszakban. Nőknél az androgének szintje a plazmában a menstruációs ciklus fázisától függ, és nagymértékben a petefészkek aktivitása határozza meg. A follikuláris fázisban azonban a mellékvese szteroidok aránya a plazma teljes androgének koncentrációjában közel 70% tesztoszteron, 50% dihidrotesztoszteron, 55% androsztendion, 80% DHEA és 96% DHEA-S. A ciklus közepén a mellékvesék hozzájárulása a teljes androgénkoncentrációhoz a tesztoszteron esetében 40%-ra, az androsztendion esetében pedig 30%-ra csökken. Férfiaknál a mellékvesék nagyon kis szerepet játszanak a teljes plazma androgénkoncentrációjának létrehozásában.

A mellékvesék mineralokortikoid-termelését más tényezők szabályozzák, amelyek közül a legfontosabb a renin-angiotenzin rendszer. A vesék általi renin-szekréciót elsősorban a juxtaglomeruláris sejteket körülvevő folyadékban lévő kloridion koncentrációja, valamint a vese érrendszeri nyomása és a béta-adrenerg anyagok szabályozzák. A renin katalizálja az angiotenzinogén átalakulását angiotenzin I dekapeptiddé, amely az oktapeptid angiotenzin II-vé hasad. Egyes fajoknál ez utóbbi további átalakulásokon megy keresztül, így heptapeptid angiotenzin III keletkezik, amely szintén képes stimulálni az aldoszteron és más mineralokortikoidok (DOC, 18-hidroxikortikoszteron és 18-oxideoxikortikoszteron) termelését. Az emberi plazmában az angiotenzin III szintje nem több, mint az angiotenzin II szintjének 20%-a. Mindkettő nemcsak a koleszterin pregnenolonná, hanem a kortikoszteron 18-hidroxikortikoszteronná és aldoszteronná történő átalakulását is serkenti. Úgy vélik, hogy az angiotenzin korai hatásai főként az aldoszteronszintézis kezdeti szakaszának stimulációjának köszönhetők, míg az angiotenzin hosszú távú hatásainak mechanizmusában nagy szerepet játszik a szteroid szintézisének későbbi szakaszaira gyakorolt hatása. Az angiotenzin-receptorok a glomeruláris zóna sejtjeinek felszínén találhatók. Érdekes módon, feleslegben lévő angiotenzin II jelenlétében ezeknek a receptoroknak a száma nem csökken, hanem éppen ellenkezőleg, növekszik. A káliumionok hasonló hatást fejtenek ki. Az ACTH-val ellentétben az angiotenzin II nem aktiválja a mellékvese adenilát-ciklázt. Hatása a kalcium koncentrációjától függ, és valószínűleg ennek az ionnak az extra- és intracelluláris környezet közötti újraeloszlása közvetíti. A prosztaglandin szintézis bizonyos szerepet játszhat az angiotenzin mellékvesékre gyakorolt hatásának közvetítésében. Így az E-sorozatú prosztaglandinok (szérumszintjük az angiotenzin II bevezetése után emelkedik), ellentétben a P1T-vel, képesek stimulálni az aldoszteron szekrécióját, és a prosztaglandin szintézis inhibitorai (indometacin) csökkentik az aldoszteron szekrécióját és annak angiotenzin II-re adott válaszát. Ez utóbbi trofikus hatással van a mellékvesekéreg glomeruláris zónájára is.

A plazma káliumszintjének növekedése szintén serkenti az aldoszterontermelést, és a mellékvesék nagyon érzékenyek a káliumra. Így koncentrációjának mindössze 0,1 mEq/l-es változása, még a fiziológiai ingadozásokon belül is, befolyásolja az aldoszteronszekréció sebességét. A kálium hatása nem függ a nátriumtól vagy az angiotenzin II-től. Vesék hiányában a kálium valószínűleg fő szerepet játszik az aldoszterontermelés szabályozásában. Ionjai nem befolyásolják a mellékvesekéreg zona fasciculata működését. Közvetlenül az aldoszterontermelésre hatva a kálium egyidejűleg csökkenti a vesék renintermelését (és ennek megfelelően az angiotenzin II koncentrációját). Ionjainak közvetlen hatása azonban általában erősebb, mint a renin csökkenése által közvetített ellenszabályozó hatás. A kálium serkenti a mineralokortikoid bioszintézis korai (koleszterin pregnenolonná alakulása) és késői (kortikoszteron vagy DOC aldoszteronná alakulása) szakaszát. Hiperkalémia esetén a plazma 18-hidroxikortikoszteron/aldoszteron koncentráció aránya megnő. A kálium mellékvesekéregre gyakorolt hatása, az angiotenzin II-höz hasonlóan, nagymértékben függ a káliumionok jelenlététől.

Az aldoszteron szekrécióját a szérum nátriumszintje is szabályozza. A sóterhelés csökkenti ennek a szteroidnak a termelődését. Ez a hatás nagyrészt a nátrium-klorid renin felszabadulásra gyakorolt hatásának köszönhető. A nátriumionoknak azonban az aldoszteron szintézis folyamataira gyakorolt közvetlen hatása is lehetséges, de ehhez a kation koncentrációjának nagyon éles változásaira van szükség, és kisebb fiziológiai jelentősége van.

Sem a hipofízis eltávolítása, sem az ACTH-szekréció dexametazonnal történő elnyomása nem befolyásolja az aldoszterontermelést. Azonban elhúzódó hipopituitarizmus vagy izolált ACTH-hiány esetén az aldoszteron válasza az étrendi nátriummegvonásra csökkenhet, vagy akár teljesen meg is szűnhet. Emberekben az ACTH adagolása átmenetileg fokozza az aldoszteronszekréciót. Érdekes módon, izolált ACTH-hiányban szenvedő betegeknél glükokortikoid terápia alatt nem figyeltek meg szintjének csökkenését, bár maguk a glükokortikoidok gátolhatják a szteroidogenezist a glomeruláris zónában. A dopamin nyilvánvalóan bizonyos szerepet játszik az aldoszterontermelés szabályozásában, mivel agonistái (bromokriptin) gátolják az angiotenzin II-re és az ACTH-ra adott szteroidválaszt, antagonistái (metoklopramid) pedig növelik az aldoszteronszintet a plazmában.

A kortizolszekrécióhoz hasonlóan a plazma aldoszteronszintje is cirkadián és epizodikus oszcillációkat mutat, bár sokkal kisebb mértékben. Az aldoszteronkoncentráció éjfél után a legmagasabb - reggel 8-9 óra között, és délután 4 és 11 óra között a legalacsonyabb. A kortizolszekréció periodicitása nem befolyásolja az aldoszteron felszabadulásának ritmusát.

Ez utóbbival ellentétben a mellékvesék által termelt androgéneket főként az ACTH szabályozza, bár más tényezők is részt vehetnek a szabályozásban. Így a prepubertás időszakban aránytalanul magas a mellékvese androgének szekréciója (a kortizolhoz képest), amit adrenarche-nak neveznek. Azonban lehetséges, hogy ez nem annyira a glükokortikoid és az androgén termelés eltérő szabályozásával, hanem a mellékvesék szteroid bioszintézis útvonalainak spontán átrendeződésével van összefüggésben ebben az időszakban. Nőknél az androgének szintje a plazmában a menstruációs ciklus fázisától függ, és nagymértékben a petefészkek aktivitása határozza meg. A follikuláris fázisban azonban a mellékvese szteroidok aránya a plazma teljes androgének koncentrációjában közel 70% tesztoszteron, 50% dihidrotesztoszteron, 55% androsztendion, 80% DHEA és 96% DHEA-S. A ciklus közepén a mellékvesék hozzájárulása a teljes androgénkoncentrációhoz a tesztoszteron esetében 40%-ra, az androsztendion esetében pedig 30%-ra csökken. Férfiaknál a mellékvesék nagyon kis szerepet játszanak a teljes plazma androgénkoncentrációjának létrehozásában.