Metotrexát: utasítások és használat

A metotrexát, az antimetabolit csoport tagja, szerkezetileg hasonló a folsavhoz (pteroilglutaminsavhoz), pteridincsoportokból áll, amelyek a para-aminobenzoesavhoz kapcsolódnak, amely pedig a glutaminsav-maradékokhoz kapcsolódik.

A metotrexát abban különbözik a folsavtól, hogy a pteridin molekula negyedik pozíciójában az aminocsoportot karboxilcsoporttal helyettesíti, és a 4-aminobenzoesav 10-es pozíciójában egy metilcsoportot ad hozzá.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mikor javallt a metotrexát?

A kontrollált vizsgálatok elemzésének és metaanalízisének eredményei, valamint a gyógyszer hosszú távú, nyílt, kontrollált vizsgálatainak anyagai alapján a következő következtetéseket vonták le.

1. A metotrexát a választott gyógyszer („aranystandard”) szerológiailag pozitív aktív reumatoid artritisz esetén.
2. Más DMARD-okkal összehasonlítva a legjobb hatékonyság/toxicitás aránnyal rendelkezik.
3. A kezelés abbahagyása leggyakrabban a gyógyszer toxicitása, nem pedig a hatás hiánya miatt következik be.
4. A súlyos reumatoid artritisz korai stádiumában (kevesebb mint 3 év) a monoterápia nem rosszabb hatékonyságú, mint a TNF-α-gátlókkal végzett monoterápia.
5. A metotrexát a fő gyógyszer a DMARD-okkal kombinált terápiában.
6. A metotrexát a betegek mortalitásának alacsonyabb kockázatával jár más standard megközelítésekhez képest.

Vannak bizonyítékok a metotrexát hatékonyságára más gyulladásos reumatológiai betegségekben is.

Általános jellemzők

Szájon át történő bevétel esetén a metotrexát aktív transzport révén felszívódik a gyomor-bél traktusban, majd a portális vénán keresztül a májba jut. A 10-25 mg-os dózisban lévő gyógyszer 25-100%-ban, átlagosan 60-70%-ban szívódik fel, biohasznosulása pedig 28 és 94% között változik. A metotrexát biohasznosulásának ilyen eltérései orális alkalmazás esetén különböző betegeknél a gyógyszer alkalmazását korlátozó okok egyike.

A gyógyszer maximális koncentrációja a vérben 2-4 óra elteltével figyelhető meg. Ha a metotrexátot étkezés közben veszik be, ez körülbelül 30 perccel késlelteti a csúcskoncentráció elérését, de a felszívódás mértéke és a biohasznosulása nem változik, így a betegek étkezés közben is bevehetik a metotrexátot. A gyógyszer albuminhoz kötődik (50%), és más gyógyszerekkel versenyez a molekula kötőhelyeiért.

A metotrexát a szervezetből főként a veséken (80%) keresztül ürül ki glomeruláris filtráció és tubuláris szekréció útján, kisebb mértékben az epeúti rendszeren keresztül (10-30%). A gyógyszer felezési ideje a vérplazmában 2-6 óra. A veseelégtelenség kialakulása a gyógyszer kiválasztásának lassulásához és toxicitásának fokozódásához vezet; 50 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén a metotrexát adagját legalább 50%-kal csökkenteni kell.

Annak ellenére, hogy meglehetősen gyorsan kiürül a vérből, a metotrexát metabolitjai a gyógyszer egyszeri adagja után 7 vagy több napig megtalálhatók intracellulárisan. Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a metotrexát intenzíven felhalmozódik az ízületek szinoviális szövetében. Ugyanakkor a metotrexát in vitro és in vivo nincs jelentős toxikus hatása a porcsejtekre.

Hogyan működik a metotrexát?

A kezelés során fellépő terápiás hatékonyság és toxikus reakciók nagyrészt a gyógyszer antifolát tulajdonságainak köszönhetők. Az emberi szervezetben a folsavat a dihidrofolát-reduktáz enzim bontja le, dihidrofolsav és tetrahidrofolsav metabolikusan aktív termékeit képezve, amelyek részt vesznek a homocisztein metioninná alakításában, purinok és timidilátok képződésében, amelyek szükségesek a DNS-szintézishez. A metotrexát egyik fő farmakológiai hatása a dihidrofolát-reduktáz inaktiválása. Ezenkívül a metotrexát a sejtben poliglutamiláción megy keresztül, metabolitokat képezve, amelyek nagymértékben befolyásolják a gyógyszer biológiai aktivitását. Ezek a metabolitok, a natív metotrexáttal ellentétben, nemcsak a dihidrofolát-reduktázra, hanem más folátfüggő enzimekre is gátló hatást fejtenek ki, beleértve a timidilát-szintetázt, az 5-aminoimidazol-4-karboxamido-ribonukleotidot, a transzamilázt stb.

Feltételezik, hogy a dihidrofodát-reduktáz teljes gátlása, amely a DNS-szintézis csökkenéséhez vezet, főként a metotrexát ultramagas dózisainak (100-1000 mg/m2) adagolásakor következik be, és ez az alapja a gyógyszer antiproliferatív hatásának, amely fontos a rákos betegek kezelésében. Ha a metotrexátot alacsony dózisban alkalmazzák, a gyógyszer farmakológiai hatásai a glutaminált metabolitjainak hatásával járnak, gátolva az 5-aminoimidazol-4-karboxamido-ribonukleotid aktivitását, ami az adenozin túlzott felhalmozódásához vezet. Az adenozin-trifoszfát intracelluláris hasítása után képződő purin nukleozid adenozin képes elnyomni a vérlemezke-aggregációt és modulálni az immun- és gyulladásos reakciókat.

A metotrexát egyes farmakológiai hatásai összefüggésben állhatnak a poliaminok szintézisére gyakorolt hatásával, amelyek szükségesek a sejtek proliferációjához és a fehérjeszintézishez, és részt vesznek a sejtek által közvetített immunválaszokban.

A metotrexát gyulladáscsökkentő és immunmoduláló hatású, ezeknek a hatásoknak az alapja a következő mechanizmusok:

• gyorsan proliferáló sejtek, különösen az aktivált T-limfociták, fibroblasztok és szinoviociták apoptózisának indukciója;
• a gyulladáskeltő citokinek IL-1 és TNF-α szintézisének gátlása:
• fokozott gyulladáscsökkentő citokinek IL-4 és IL-10 szintézise;
• a mátrix metalloproteináz aktivitásának elnyomása.

Metotrexát: Mit kell tudnia a betegnek?

• rávenni őket, hogy kerüljék az alkoholt (szeszes italok, bor és sör): nő a májkárosodás kockázata; túlzott koffeinbevitel: a kezelés hatékonysága csökken; NSAID-ok ellenőrizetlen használata;
• tájékoztassa a reproduktív korú férfiakat és nőket a fogamzásgátlás szükségességéről;
• megbeszéljék a lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokat, különösen a szalicilátokkal és a vény nélkül kapható NSAID-okkal.
• győzze meg a metotrexát szedésének azonnali leállításáról, ha fertőzés, köhögés, légszomj, vérzés jelei jelentkeznek;
• fordítson különös figyelmet arra a tényre, hogy a metotrexátot hetente egyszer kell bevenni, és a gyógyszer napi használata halálos szövődményekhez vezethet;
• felhívják a figyelmet a gondos dinamikus monitorozás szükségességére;
• Ismertesse a kezelés leggyakoribb mellékhatásait, és tegyen ajánlásokat azok kockázatának és súlyosságának csökkentésére.

Adagolás

A metotrexátot hetente egyszer (szájon vagy parenterálisan) írják fel; a gyógyszer gyakoribb használata akut és krónikus toxikus reakciók kialakulásával jár.

A gyógyszert frakcionáltan, 12 órás időközönként, reggel és este kell bevenni. A kezdeti adag 7,5 mg/hét, idősek és károsodott vesefunkciójú betegek esetében pedig 5 mg/hét. A hatékonyságot és a toxicitást körülbelül 4 hét elteltével értékelik; normál tolerancia esetén a metotrexát adagját hetente 2,5-5 mg-mal emelik.

A metotrexát klinikai hatékonysága az adagtól függ, heti 7,5-25 mg között. A gyógyszer heti 25-30 mg-nál nagyobb adagban történő szedése nem javasolt (a hatás fokozódását nem bizonyították).

Ha orális alkalmazás esetén nincs hatás, vagy ha toxikus reakciók alakulnak ki a gyomor-bél traktusból, parenterális adagolást (intramuszkulárisan vagy szubkután) kell alkalmazni. A metotrexát orális adagolása utáni hatás hiánya a gyomor-bél traktusban történő alacsony felszívódásnak tudható be.

A modern szabványok szerint a reumatoid artritisz metotrexátját folsavval (5-10 mg/hét a metotrexát bevétele után) kell kombinálni, ami csökkenti a nyelőcső, a gyomor-bél traktus és a máj mellékhatásainak kockázatát; citopénia és homocisztein szint.

Metotrexát túladagolás vagy akut hematológiai mellékhatások kialakulása esetén a metotrexát adagjától függően két-nyolc adag folsav (15 mg 6 óránként) bevétele ajánlott.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mikor ellenjavallt a metotrexát?

Abszolút ellenjavallatok:

• májbetegség;
• súlyos fertőzések;
• terhesség;
• súlyos tüdőkárosodás;
• súlyos veseelégtelenség (kreatinin-clearance <50 ml/perc);
• pancitopénia;
• rosszindulatú daganatok;
• túlzott alkoholfogyasztás;
• Röntgenterápia.

Relatív ellenjavallatok:

• elhízottság;
• cukorbetegség;
• mérsékelt veseelégtelenség;
• citopénia;
• rosszindulatú daganatok;
• gyomorfekély és nyombélfekély;
• antikoaguláns terápia;
• humán immunhiányos vírussal (HIV) való fertőzés;
• mérsékelt alkoholfogyasztás;
• más hepatotoxikus gyógyszerek alkalmazása.

A metotrexát felírása előtt és a terápia során a beteg rendszeres klinikai vizsgálata szükséges állapotának monitorozása érdekében.

A metotrexátot szedő betegek posztoperatív szövődményeinek kockázatára vonatkozó adatok ellentmondásosak. Egyesek szerint a metotrexát nem növeli a korai posztoperatív fertőzések vagy egyéb szövődmények kockázatát a megfigyelési év során. A metotrexátot kapó betegeknél a rheumatoid arthritis exacerbációjának gyakoriságának csökkenését figyelték meg a posztoperatív időszakban.

A metotrexát műtét előtti leállításának indikációi: idős kor, veseelégtelenség, nem kezelt cukorbetegség, súlyos máj- és tüdőkárosodás, napi 10 mg-nál nagyobb glükokortikoszteroidok szedése.

Mellékhatások

A metotrexát különféle mellékhatásokat okozhat. Ezeket hagyományosan három fő kategóriába sorolják:

1. A folsavhiányhoz kapcsolódó hatások (sztomatitisz, vérképzés gátlása), amelyek folsav- vagy folinsav felírásával korrigálhatók.
2. „Idioszinkráziás” vagy allergiás reakciók (pneumonitisz), amelyek néha a kezelés megszakításával enyhülnek.
3. A poliglutaminált metabolitok felhalmozódásával kapcsolatos reakciók (májkárosodás).

Hangsúlyozni kell, hogy számos mellékhatást okozhat a gyógyszer helytelen használata a betegek, gyógyszerészek vagy orvosok hibái miatt.

A mellékhatások kialakulásának kockázati tényezői a következők:

• hiperglikémia;
• a testtömegindex növekedése;
• a folsav hiánya a terápiában (a máj transzaminázok szintjének emelkedéséhez vezet);
• csökkent albuminszint (thrombocytopeniához vezet);
• alkoholfogyasztás;
• a metotrexát magas kumulatív dózisa és hosszú távú alkalmazása (májkárosodáshoz vezet);
• veseelégtelenség;
• extraartikuláris tünetek (hematológiai rendellenességek) jelenléte.

A metotrexát mellékhatásainak súlyosságának csökkentése érdekében ajánlott:

• rövid hatású NSAID-okat kell alkalmazni kombinációs terápiában;
• kerülje az acetilszalicilsav (és ha lehetséges, a diklofenak) felírását;
• a metotrexát szedésének napján az NSAID-okat alacsony dózisú glükokortikoszteroidokkal kell helyettesíteni;
• este metotrexátot kell bevenni;
• csökkentse az NSAID-ok adagját a metotrexát bevétele előtt és/vagy után;
• váltson egy másik NSAID-ra;
• átállás a metotrexát parenterális adagolására;
• hányingercsillapító gyógyszereket írnak fel;
• Kerülje az alkoholfogyasztást (növeli a metotrexát toxicitását) és a koffeint tartalmazó anyagokat vagy ételeket (csökkenti a metotrexát hatékonyságát).

A metotrexát nem adható veseelégtelenségben szenvedő betegeknek, illetve súlyos tüdőbetegség gyanújával kezelt betegeknek.

Ajánlások orvosok számára a metotrexátot szedő betegek oktatásával kapcsolatban.