Metotrexát: utasítások és felhasználás

Metotrexát, antimetabolit, és van egy bejövő csoport, amelynek szerkezete hasonlít folsav (pteroilglyutaminovuyu) sav álló pteridin csoportokat para-amino-benzoesav, össze van kötve a nyugszik glutaminsav.

A metotrexát eltér folsav helyettesítő az aminocsoport a karboxilcsoport a negyedik helyzetben pteridinmolekula és hozzáadjuk a metil-csoport a 10-es 4-amino-benzoesav.

[1], [2], [3], [4]

Mikor mutatják a metotrexátot?

Az ellenőrzött vizsgálatok és metaanalízisük, valamint a hosszú, nyitott, ellenőrzött vizsgálat anyagainak elemzése alapján az alábbi következtetéseket vontuk le.

1. A metotrexát a szeropozitív aktív rheumatoid arthritisben a választott gyógyszer (az arany standard).
2. Másokkal összehasonlítva a BPRI a legjobb hatékonyság / toxicitási arány.
3. A kezelés megszakítása leggyakrabban a gyógyszer toxicitásával jár, és nem a hatás hiányával.
4. A súlyos rheumatoid arthritis korai szakaszában (kevesebb, mint 3 éve) a monoterápia nem alacsonyabb, mint a TNF-a-gátlókkal végzett monoterápia hatékonysága.
5. A metotrexát a legfontosabb gyógyszer a BPVP kombinációs terápiájában.
6. A metotrexát a többi standard megközelítéssel összehasonlítva a betegek halálozási kockázatának csökkentésével jár együtt.

Vannak olyan adatok is, amelyek megerősítik a metotrexát hatékonyságát más gyulladásos reumatológiai betegségekben.

Általános jellemzők

Szájon át történő bevétele esetén a metotrexát az aktív transzport miatt abszorbeálódik a gyomor-bélrendszerben, majd belép a májba a portális vénán keresztül. A gyógyszer 10-25 mg-os dózisban 25-100% -ban abszorbeálódik, átlagosan 60-70% -kal, biológiai hozzáférhetősége pedig 28-94%. A metotrexát biohasznosíthatósága különböző betegek orális beadásához szükséges ingadozása az egyik ok, ami korlátozza a gyógyszer alkalmazását.

A gyógyszer maximális koncentrációját a vérben 2-4 óra elteltével észleljük. Ha a metotrexátot táplálékkal együtt fogyasztják, akkor a csúcskoncentrációt körülbelül 30 percig lelassítja, de az abszorpció és a biológiai hozzáférhetőség szintje nem változik, ezért a betegek étkezés közben metotrexátot is szedhetnek. A gyógyszer kötődik az albuminhoz (50%), és más gyógyszerekkel versenyez a kötőhelyekhez ezzel a molekulával.

A metotrexát a szervezetből elsősorban a vesék (80%) glomeruláris szűréssel és tubuláris szekrécióval, kisebb mértékben az epe rendszerben (10-30%) ürül. A vérben lévő gyógyszer T1 / 2 értéke 2-6 óra. A veseelégtelenség kialakulása a gyógyszer kiválasztódásának lelassulását eredményezi, és fokozza annak toxicitását; ha a kreatinin clearance kisebb, mint 50 ml / perc, a metotrexát adagját legalább 50% -kal kell csökkenteni.

Annak ellenére, hogy meglehetősen gyors eltávolítás van a vérből, a metotrexát metabolitokat intracellulárisan detektálják 7 vagy több napig a gyógyszer egyszeri dózisát követően. Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a metotrexát intenzíven felhalmozódik az ízületek szinoviális szövetében. Ebben az esetben a metotrexátnak nincs jelentős toxikus hatása a chondrocytákra in vitro és in vivo.

Hogyan működik a metotrexát?

A terápiás hatásosság és a toxikus reakciók a kezelés során nagymértékben a gyógyszer antifolát tulajdonságainak tulajdoníthatók. Emberben, folsav hasítjuk dihidrofolát-reduktáz enzim alkotnak metabolikusan aktív terméket dihidrofólsav és tetrahidrofolsav részt az átalakítás a homocisztein metionin, purinok és a timidilát-képződés DNS-szintézishez szükséges. A metotrexát egyik fő farmakológiai hatása a dihidrofolikus reduktáz inaktiválása. Emellett a sejtben a metotrexát poliglutamilezésen esik át metabolitok képződésével. Erősen befolyásolja a gyógyszer biológiai aktivitását. Ezek a metabolitok, ellentétben natív metotrexát, és fejtenek ki gátló hatást nem csak a dihidrofolát-reduktáz, hanem más folatzavisimye enzimeket, beleértve a timidilát-szintetáz, 5-amino-imidazol-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu et al.

Úgy tartják, hogy teljes gátlást digidrofodatreduktazy, csökkenéséhez vezet a DNS-szintézis, akkor elsősorban a találkozó ultranagy dózisú metotrexát (100-1000 mg / m2), és ez az alapja az intézkedés a antiproliferatív hatóanyag, mely nagy jelentősége van a rákos betegek kezelésében. Amikor metotrexát alkalmazása alacsony dózisban, a farmakológiai hatás a gyógyszer társított az intézkedés az ő glyutaminirovannyh metabolitok, hogy gátolják a 5-amino-imidazol-4-karboksamidoribonukleotida, hogy vezet a túlzott felhalmozódása adenozin. A purin nukleozid adenozin után keletkező intracelluláris hasadási adenozin-trifoszfát, megvan az a képessége, hogy gátolja a vérlemezke-aggregációt, és módosítják az immun és gyulladásos válaszokat.

A metotrexát bizonyos farmakológiai hatásai összefüggést mutathatnak a hosszú távú sejtproliferációhoz és fehérjeszintézishez szükséges poliaminok szintéziséhez, és részt vesznek a sejt által közvetített immunválaszokban.

A metotrexát gyulladáscsökkentő és immunmoduláló hatással rendelkezik, ezek a hatások a következő mechanizmusokon alapulnak:

• a gyorsan szaporodó sejtek apoptózisának indukálása, és különösen az aktivált T-limfociták, fibroblasztok és szinoviociták;
• a proinflammatorikus citokinek IL-1 és TNF-a szintézisének gátlása:
• IL-4 és IL-10 gyulladáscsökkentő citokinek szintézise;
• a mátrix metalloproteináz aktivitásának gátlása.

Metotrexát: Mit kell tudnia a betegnek?

• meggyőzni őket, hogy ne alkoholt fogyasztanak (erős italokat, borokat és sört): a májkárosodás kockázata nő; a koffein túlzott bevitele: a kezelés hatékonysága, a NSAID-ok ellenőrizetlen bevitele csökken;
• a reproduktív korú férfiak és nők tájékoztatása a fogamzásgátlás szükségességéről;
• hogy megvitassák a lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokat, különösen a szalicilátok és a nem vényköteles NSAID-ok alkalmazását.
• rögtön meggyőzni a metotrexát szedésének abbahagyását, ha fertőzés jelei vannak, köhögés, légszomj, vérzés;
• különös figyelmet fordítsanak arra, hogy a metotrexátot hetente egyszer kell bevenni, és a gyógyszer napi bevitele végzetes szövődményekhez vezethet;
• figyeljen a gondos dinamikus megfigyelés szükségességére;
• a kezelés leggyakoribb mellékhatásairól, és ajánlásokat fogalmaz meg a kockázat és súlyosság csökkentéséről.

Adagoló

A metotrexátot hetente egyszer kell beadni (orálisan vagy parenterálisan), a gyógyszer gyakoribb bevitele az akut és krónikus toxikus reakciók kialakulásához kötődik.

A hatóanyagot 12 órás intervallumra osztják, reggel és este. A kezdő adag 7,5 mg / hét, időskorúak és veseelégtelenség esetén 5 mg / hét. A hatásosságot és a toxicitást körülbelül 4 hét elteltével értékelik; normál tolerálhatóság mellett a metotrexát adagja 2,5-5 mg hetente nő.

A metotrexát klinikai hatékonysága a 7,5-25 mg / hét dózistól függ. A gyógyszer 25-30 mg / hét feletti adagja nem megfelelő (a hatás növekedését nem igazolták).

Ha az orális adagolással vagy az emésztőrendszerből származó toxikus reakciók kifejlődésével nincs hatás, szükség van parenterális beadásra (intramuszkulárisan vagy szubkután). Az orális metotrexát hatásának hiánya a gyomor-bél traktusban való kis felszívódással társulhat.

A jelenlegi szabványok szerint, a metotrexát a rheumatoid arthritis szükségszerűen kombinálható folsav (5-10 mg / hét után metotrexát.) Csökkenti a mellékhatások kockázata a nyelőcső, gyomor-bél traktus és a máj; citopéniát és homociszteinszintet.

Metotrexát túladagolás vagy akut hematológiai mellékhatások kifejlődése esetén a metotrexát dózisától függően két-nyolc adag folsav (15 mg 6 óránként) ajánlott.

[5], [6], [7], [8],

Mikor van a metotrexát ellenjavallt?

Abszolút ellenjavallatok:

• májbetegség;
• súlyos fertőzések;
• terhesség
• súlyos tüdőkárosodás;
• súlyos veseelégtelenség (kreatinin clearance <50 ml / perc);
• páncitopénia;
• rosszindulatú daganatok;
• a túlzott alkoholfogyasztás;
• Röntgen-terápia.

Relatív ellenjavallatok:

• elhízás;
• diabetes mellitus;
• mérsékelt veseelégtelenség;
• cytopeniát;
• rosszindulatú daganatok;
• gyomorfekély és nyombélfekély;
• antikoaguláns terápia;
• humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés;
• mérsékelt alkoholfogyasztás;
• egyéb hepatotoxikus gyógyszerek alkalmazása.

A metotrexát előkészítése előtt és a terápia során a beteg állapotának rendszeres klinikai vizsgálata szükséges.

A metotrexátot szedő betegek postoperatív szövődményeinek kockázata ellentmondásos. Néhány esetben a metotrexát nem növeli a korai posztoperatív fertőzések vagy más komplikációk kialakulásának kockázatát a megfigyelési év során. Metotrexátot kapó betegeknél a rheumatoid arthritis exacerbációjának gyakoriságát csökkentették a posztoperatív időszakban.

Javallatok törlésével metotrexát műtét előtt: előrehaladott életkor, a veseelégtelenség, kezeletlen diabétesz, súlyos máj és a tüdő, a vétel glükokortikoszteroidok> 10 mg / nap.

Mellékhatások

A metotrexát különböző mellékhatások kialakulásához vezethet. Rendszerint három fő kategóriába sorolják:

1. A folsavhiányhoz (stomatitis, hematopoietikus szuppresszió) társuló hatások, amelyek a folsav vagy a folinsav kinevezésében javíthatók.
2. "Idiosyncratic" vagy allergiás reakciók (pneumonitis), néha a kezelés megszakításakor.
3. A poliglutaminát-metabolitok (májkárosodás) felhalmozódásával kapcsolatos reakciók.

Hangsúlyozni kell, hogy számos mellékhatás a gyógyszer hibás bevitele, a betegek, a gyógyszerészek vagy az orvosok tévedése miatt következhet be.

A mellékhatások kialakulásának kockázati tényezői a következők:

• gipyerglikyemiyu;
• a testtömeg-index növekedése;
• a folsav hiánya a terápiában (a máj transzaminázszintjének emelkedéséhez vezet);
• az albuminszint csökkenése (thrombocytopeniához vezet);
• alkoholfogyasztás;
• a magas kumulatív dózis és a metotrexát hosszú távú alkalmazása (májkárosodáshoz vezet);
• károsodott vesefunkció;
• extraartikuláris tünetek (hematológiai rendellenességek).

A metotrexát mellékhatásainak súlyosságának csökkentése érdekében ajánlott:

• kombinált terápiában való alkalmazásra, rövid ideig tartó NSAID-okra;
• kerülje az acetilszalicilsav (és, ha lehetséges, a diklofenak) kinevezését;
• a metotrexát felvételének napján alacsony dózisban helyettesítse a glükokortikoszteroidokat tartalmazó NSAID-okat;
• esténként metotrexátot szed;
• csökkentse a NSAID dózisát a metotrexát alkalmazása előtt és / vagy azt követően;
• váltson át egy másik NSAID-re;
• váltson át a metotrexát parenterális adagolására;
• antiemetikus gyógyszereket ír elő;
• Az alkoholfogyasztás kizárása (növeli a metotrexát toxicitását) és a koffeint tartalmazó anyagok vagy élelmiszerek (csökkenti a metotrexát hatékonyságát).

A metotrexát nem adható veseelégtelenségben szenvedő betegeknek, valamint olyan betegeknek, akiknél súlyos tüdőkárosodást észlelnek.

Ajánlások az orvosok számára a metotrexátot szedő betegek képzéséről.