A hiperurikaemia patogenetikai mechanizmusainak jelenlegi nézetei

A köszvény egy szisztémás, tophusos betegség, amelyet nátrium-monourát kristályok lerakódása jellemez különböző szervekben és szövetekben, és az ebből eredő gyulladás a környezeti és/vagy genetikai tényezők által okozott hiperurikémiában szenvedő egyéneknél. A köszvény patogenezise a húgysav (purin) anyagcseréjének zavarán és a húgysav (UA) tartalmának növekedésén alapul a vérben. A húgysav-anyagcsere alapja a hiperprodukciója és a vesék általi csökkent kiválasztás. Ugyanakkor a primer köszvényes betegeknek csak 10%-ánál fordul elő kizárólag endogén húgysavképződés zavara. Más betegeknél a hiperurikémia kialakulásának fő tényezője a vesék általi húgysavkiválasztás zavara.

A mozgásszervi károsodás mellett a köszvényt zsigeri tünetek is jellemzik, amelyek egyike az urátnefropátia. Az urátnefropátia a krónikus tubulointersticiális nephritis egyik változata, amelyet a húgysavkristályok felhalmozódása jellemez az interstitiumban, másodlagos gyulladásos folyamat kialakulásával és a tubuláris apparátus hámjának károsodásával, annak működésének és reabszorpciós folyamatainak megsértésével.

A húgysav vesék általi transzportja négy folyamatból álló kaszkád: glomeruláris filtráció, a szűrt húgysav szinte teljes reabszorpciója, szekréció és posztsekretorikus reabszorpció a proximális tubulusban. A urát nem kötődik fehérjéhez, ezért szabadon szűrődik a glomerulusokban. A tubuláris szekréció sebessége jóval alacsonyabb, mint a tubuláris reabszorpció sebessége, ezért a szekretált urát hozzájárulása a kiválasztott urát teljes mennyiségéhez kicsi. A szűrt húgysav közel 98-100%-a reabszorbeálódik a proximális tubulusban, ezt követően a szűrt urát 50%-a reszekretálódik, majd a kiválasztott urát közel 80%-a reabszorbeálódik, és végül a szűrt urát körülbelül 7-10%-a ürül ki. A reabszorpció, a szekréció és a posztsekretorikus reabszorpció fázisai a proximális tubulusban zajlanak. A reabszorpció és a szekréció folyamatait specifikus molekulák (transzporterek) végzik, amelyek a proximális tubulusok hámjának kefeszegélyén helyezkednek el.

A legtöbb uráttranszporter az OAT családba tartozik. Az urát tubuláris reabszorpcióját egy szerves aniontranszporter (urátanion-cserélő) végzi, amelyet URAT1-ként azonosítottak (az SLC22A12 gén kódolja). Ez a transzporter csak emberekben van jelen. Számos vizsgálat, beleértve a familiáris hyporurikémiában szenvedő egyénekkel végzetteket is, az URAT1 transzportert kódoló SLC22A12 gén mutációját jelzi. Megállapították, hogy ezeknél a betegeknél a probenecid és a piridinamid (egy antiurikozuriás hatású tuberkulózis elleni gyógyszer) gyakorlatilag nem befolyásolja a húgysav kiválasztását.

Az URAT1 mellett más transzporterek is léteznek: URATv1, az SLC5A8 által kódolt nátrium-függő ellentranszporter, az OAT család szerves anion transzporterei (OAT1 és OAT3, OAT2 és OAT4), ABCG2 (urát transzporter a gyűjtőcsövekben), SLC2A3 (proximális tubulusok nátrium/foszfát ellentranszportere). Az OAT2 és OAT4 a proximális OAT1 és OAT3 tubulusok apikális membránján, annak bazolaterális részén helyezkednek el, fő funkciójuk a szerves anionok és a bikarboxilát cseréje, de ugyanakkor vannak adatok az urátok transzportjára gyakorolt hatásukról is.

Az SLC2A9 gén által kódolt URATv1 (OATv1), amelyet később GLUT9-nek neveztek el, egy feszültségfüggő szerves ion-transzporter, főként glükóz és fruktóz, valamint uráttranszporter, amelynek polimorfizmusa hipourikémiával társul, amit genetikai vizsgálatok is megerősítettek.

Kevésbé kutatottak a húgysav szekrécióját befolyásoló mechanizmusok. A károsodott szekréció az ATP-függő pumpa változásaival, az uromodulin képződését kódoló MRP4 gén (Tamm-Horsfall protein, ABSG2 gén) mutációival jár. Az uromodulin urát szekrécióra gyakorolt pontos hatása még ismeretlen, talán a proximális tubulusokban a nátrium reabszorpciójának és egyúttal a húgysav fokozódásával jár.

A fokozott húgysav-reabszorpcióval járó károsodott vesetranszporterek hiperurikémiához és végső soron köszvényhez vezethetnek. Számos, az uráttranszporter diszfunkciójával kapcsolatos tanulmány azonosított genetikai mutációkat, míg ezek többsége a hipourikémiás betegek uráttranszportereiben található genetikai mutációk jelenlétére összpontosított, míg a mutációk jelenlétének kérdése hiperurikémiás betegekben kevésbé kutatott. Figyelemre méltóak az URAT1 és GLUT9 transzporterek purinban gazdag étrend, artériás magas vérnyomás és lokális ischaemia esetén történő aktiválódására vonatkozó adatok, ami viszont a húgysav-reabszorpció növekedését okozza. Bizonyítékok vannak arra, hogy az urátok és a nátrium URAT1-en keresztüli apikális tubuláris reabszorpciója károsodik, ami diabéteszes ketoacidózis, etanolamin-mérgezés, pirazinamid-kezelés, hiperinzulinémia és metabolikus szindróma hatására hiperurikémia kialakulásához vezethet. Így a vesén keresztüli húgysavkiválasztás károsodása másodlagos folyamat lehet a vese tubuláris apparátusának károsodása miatt.

A köszvényes betegek tubuláris apparátusának működését a napi kiválasztás, a clearance, a kiválasztott frakció (EF), a húgysav, a kalcium (Ca), a foszfor (P) és az ammónia kiválasztása alapján lehet értékelni. Ezenkívül a beteg „standard” vizsgálata nem teszi lehetővé a veseelégtelenség jeleinek azonosítását. A legegyszerűbb és legkönnyebben hozzáférhető módszer a húgysav-clearance felmérése, amelyet a testfelületre való átszámítással kell elvégezni. Köszvényes betegeken végzett vizsgálataink meglehetősen magas információtartalmat mutattak ki ebben a tesztben az urát-nefropátia jeleinek azonosításában, így a 7 ml/perc/1,73 m2-nél kisebb húgysav-clearance érték 90%-os érzékenységgel és 66%-os specificitással rendelkezik.

Khalfina Tamila Nilovna, a Kórházterápiás Tanszék posztgraduális hallgatója. Modern nézőpont a hiperurikémia patogenetikai mechanizmusairól // Gyakorlati Orvostudomány. 8 (64) 2012. december / 1. kötet

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]