Monogén rendellenességek diagnózisa

A monogén (egyetlen gén által meghatározott) hibák gyakrabban fordulnak elő, mint a kromoszómálisok. A betegségek diagnózisa általában a klinikai és biokémiai adatok, a proband (azon személy, akinél a hibát először észlelték) családfájának és az öröklődés típusának elemzésével kezdődik. A monogén betegségek autoszomális domináns, autoszomális recesszív és X-kromoszómához kötött öröklődési típusokkal rendelkezhetnek. Jelenleg több mint 4000 monogén rendellenességet azonosítottak.

Autoszomális domináns öröklődésű betegségek. A domináns rendellenességek olyan örökletes betegségek, amelyek heterozigóta állapotban, azaz csak egyetlen kóros gén (mutáns allél) jelenlétében jelentkeznek. A következő jellemzők jellemzőek az autoszomális domináns öröklődésű betegségekre.

• Minden érintett személynek van egy érintett szülője (kivéve a de novo keletkezett mutációkat ).
• Egy egészséges házastárssal házas érintett személynél átlagosan a gyermekek fele beteg, a másik fele pedig egészséges.
• Az érintett személy egészséges gyermekeinek egészséges gyermekei és unokái születnek.
• A férfiakat és a nőket egyenlő gyakorisággal érinti.
• A betegség minden generációban megnyilvánul.

Az autoszomális recesszív öröklődésű rendellenességek klinikailag csak homozigóta állapotban jelentkeznek, azaz egy adott genetikai lókusz mindkét alléljában mutáció jelenlétében. A következő jellemzők jellemzőek az autoszomális recesszív öröklődésű betegségekre.

• Egy fenotípusosan egészséges szülőktől beteg gyermek születése azt jelenti, hogy az apa és az anya heterozigóta a kóros génre [gyermekeik negyede érintett lesz (homozigóták a kóros génre), háromnegyedük egészséges lesz (kétnegyedük heterozigóta, egynegyedük homozigóta a normál génre)].
• Ha egy recesszív betegségben szenvedő személy normális genotípusú személlyel köt házasságot, minden gyermeke fenotípusosan egészséges lesz, de heterozigóta a kóros génre nézve.
• Ha egy beteg személy és egy heterozigóta hordozó házasságot köt, gyermekeik fele beteg, a másik fele pedig egészséges, de a kóros génre heterozigóta lesz.
• Ha két, ugyanazzal a recesszív betegséggel élő ember összeházasodik, minden gyermekük beteg lesz.
• A férfiakat és a nőket egyenlő gyakorisággal érinti.
• A heterozigóta egyedek fenotípusosan normálisak, de a mutáns gén egy példányát hordozzák.

X-kromoszómához kötött betegségek. Mivel a hibás gének az X kromoszómán helyezkednek el, a betegség klinikai tünetei és súlyossága férfiaknál és nőknél eltérő. A nőknek két X kromoszómájuk van, így lehetnek heterozigóták vagy homozigóták a mutáns génre, ezért a betegség kialakulásának valószínűsége náluk a recesszív/domináns jellegétől függ. A férfiaknak csak egy X kromoszómájuk van, így ha kóros gént örökölnek, minden esetben kialakul náluk a betegség, függetlenül a hibás gén recesszív jellegétől vagy dominanciájától.

Az X-hez kötött domináns öröklődésre a következő jellemzők jellemzőek.

• Az érintett férfiak átadják a betegséget minden lányuknak, de a fiaiknak nem.
• A heterozigóta nők a nemüktől függetlenül gyermekeik felére örökítik a betegséget.
• A homozigóta nők minden gyermeküknek átadják a betegséget.

Az X-hez kötött recesszív öröklődésre a következő jellemzők jellemzőek.

• Szinte kizárólag férfiakat érint.
• A mutáció mindig heterozigóta, fenotípusosan egészséges anyán keresztül öröklődik.
• Egy beteg ember soha nem adja át a kórt a fiainak.
• Az érintett férfi minden lánya heterozigóta hordozó lesz.
• Egy női hordozó átadja a betegséget fiai felének, lányai közül senki sem lesz beteg, de a felük hordozó lesz.

A monogénes örökletes betegségek diagnosztizálására direkt és indirekt DNS-diagnosztikát alkalmaznak. A direkt diagnosztikai módszerek csak olyan klónozott gének esetében lehetségesek, amelyek teljes hosszúságú kódú DNS-ének nukleotidszekvenciája ismert. Direkt módszerek (DNS-próbák, PCR) alkalmazásakor a molekuláris elemzés tárgya maga a gén, pontosabban ennek a génnek a mutációja, amelynek azonosítása a vizsgálat fő célja. Ennek a megközelítésnek az alkalmazása különösen hatékony a megfelelő gének leggyakoribb (gyakoriságban domináns) mutációinak természetére, gyakoriságára és lokalizációjára vonatkozó pontos információk jelenlétében. A direkt módszer fő előnye a magas, akár 100%-os diagnosztikai pontosság.

Azonban számos olyan monogénes örökletes betegség létezik, amelyek esetében a mutációkat nem igazolták, vagy a vizsgált populációkban nem találtak fő (fő, leggyakoribb) mutációkat. Ezenkívül szinte minden monogénes betegségben a fő mutációk mellett számos kisebb (ritka) mutáció is előfordul. Végül mindig fennáll annak a lehetősége, hogy a betegnél ismeretlen mutációk lehetnek, ami nem teszi lehetővé a közvetlen módszerek alkalmazását. Ilyen esetekben a molekuláris diagnosztika közvetett (indirekt) módszereit alkalmazzák. Az indirekt megközelítés a génhez kötött polimorf markerek kimutatásán alapul, amelyeket a mutáns gént hordozó kromoszómák azonosítására használnak a magas kockázatú családokban, azaz a beteg szüleinél és közvetlen hozzátartozóinál.

A leggyakoribb monogénes rendellenességek többsége anyagcserezavarként jelentkezik. Ezért a WHO tudományos csoportja kidolgozta és gyakorlati alkalmazásra ajánlotta a monogénes örökletes anyagcserebetegségek következő osztályozását.

• Az aminosav-anyagcsere örökletes rendellenességei.
• A szénhidrát-anyagcsere örökletes rendellenességei.
• A lipidanyagcsere örökletes rendellenességei.
• A szteroid anyagcsere örökletes rendellenességei.
• A purin- és pirimidin-anyagcsere örökletes rendellenességei.
• A kötőszöveti anyagcsere örökletes rendellenességei.
• A hem és a porfirin anyagcseréjének örökletes rendellenességei.
• A vörösvértestek anyagcseréjének örökletes rendellenességei.
• A fémek anyagcseréjének örökletes rendellenességei.
• A bilirubin anyagcseréjének örökletes rendellenességei.
• Örökletes felszívódási zavarok a gyomor-bél traktusban.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]