Neutropenia (agranulocytosis, granulocytopenia)

A neutropenia (agranulocytosis, granulocytopenia) a neutrofilek (granulociták) számának csökkenése. Súlyos neutropenia esetén a bakteriális és gombás fertőzések kockázata és súlyossága nő. A fertőzés tünetei implicitek lehetnek, de a láz a legsúlyosabb fertőzésekben jelentkezik. A diagnózist a leukociták számának meghatározásával határozzuk meg, de a neutropenia okának meghatározása is szükséges. A láz jelenléte a fertőzés jelenlétére és a széles spektrumú antibiotikumok empirikus beadásának szükségességére utal. A granulocita-makrofág kolónia-stimuláló faktor vagy a granulocita kolónia-stimuláló faktor kezelése a legtöbb esetben hatékony.

A neutrofilek a szervezet baktérium- és gombás fertőzések elleni fő védő tényezője. A neutropenia esetében a szervezet ilyen típusú fertőzésre adott gyulladásos reakciója nem hatékony. A neutrofilek normál szintjének alsó határa (a szegmentált és a rúd neutrofilek teljes száma) a fehér faji emberekben 1500 / μl, a fekete faji embereknél valamivel alacsonyabb (kb. 1200 / μl).

A neutropenia súlyossága összefüggésbe hozható a fertőzés kialakulásának relatív kockázatával, és a következőképpen oszlik meg: enyhe (1000–1500 / μl), közepes (500–1000 / μl) és súlyos (<500 / μl). Az 500 / μl-nél kisebb neutrofilek számának csökkentésével az endogén mikrobiális növény (például a szájüreg vagy a gyomor-bél traktus) a fertőzés kialakulását okozhatja. Ha a neitrofilek kisebbek, mint 200 / μl, nem lehet gyulladásos válasz. Az akut súlyos neutropenia, különösen egyidejűleg fellépő faktorok (például rák) jelenlétében, szintén kedvezőtlenül befolyásolja az immunrendszert, hajlamos az átmeneti halálos fertőzés kialakulására. A bőr és a nyálkahártyák integritása, a szövetek vérellátása és a beteg energiája befolyásolja a fertőző szövődmények kialakulásának kockázatát. A mély neutropeniában szenvedő betegeknél a leggyakoribb fertőző szövődmények a bőr alatti szövet gyulladása, a máj tályog, a furunculózis és a septicemia. A katéterek jelenléte az edényekben, a lyukasztási helyek további kockázati tényező a fertőzések kialakulásában, amelyek közül a leggyakoribb kórokozók a koaguláz-negatív staphylococcusok és a Staphylococcus aureus. Gyakran vannak sztomatitis, gingivitis, paraproctitis, colitis, sinusitis, paronychia, középfülgyulladás. A csontvelő-átültetést vagy kemoterápiát követően hosszabb ideig tartó neutropeniában szenvedő betegek, valamint a nagy dózisú glükokortikoidok kapják a gombás fertőzések kialakulását.

[1]

A neutropenia okai

A nitrofilek gyors fogyasztása, megsemmisülése vagy megrongálódása következtében kialakulhat az akut neutropenia (több órán vagy napon keresztül alakul ki). A krónikus neutropeniát (hónapokig és évekig tart) általában a sejttermelés csökkenése vagy a lépben a túlzott szekréció okozza. A neutropenia elsődlegesnek tekinthető a csontvelőben lévő mieloid sejtek belső hiánya vagy másodlagos jelenlétében (a külső tényezők csontvelő mieloid sejtekre gyakorolt hatása miatt).

[2], [3]

Neutropenia a myeloid sejtek vagy azok prekurzorai csontvelő érésének belső hibája miatt

Ez a típusú neutropenia ritkán fordul elő. A ciklikus neutropenia ritka, veleszületett granulocitopoietikus betegség, amelyet autoszomális domináns módon továbbítanak. Jellemzője a perifériás nitrofilek számának rendszeres, időszakos ingadozása. Átlagosan az oszcillációs időszak 21 + 3 nap.

Súlyos veleszületett neutropenia (Kostmann-szindróma) ritka betegség, szórványosan megnyilvánul és a csontvelőben a myeloid érettség csökkenése jellemzi a promyelocita stádiumban, ami a nitrofilek 200 / μl-nél kisebb abszolút számának csökkenéséhez vezet.

A krónikus idiopátiás neutropenia a ritka és jelenleg érthetetlen betegségek egy csoportja, amelyek a mieloid fejlődési irányban elkövetett őssejteket tartalmaznak; az eritrocita és a vérlemezkeszedék nem érinti. A lép nem növekszik. A krónikus jóindulatú neutropenia a krónikus idiopátiás neutropenia egyik altípusa, amelyben az immunrendszer fennmaradó funkciói zavartalanok maradnak, még akkor is, ha a nitrofilek száma kevesebb, mint 200 / μl, a súlyos fertőzések általában nem fordulnak elő, valószínűleg azért, mert a fertőzésre adott esetben megfelelő számú nitrofil keletkezik.

A neutropenia a ritka szindrómák csontvelő-elégtelenségének következménye is lehet (például veleszületett dyskeratosis, I. Típusú glikogenózis, Shwachman-Diamond szindróma, Chediak-Higashi szindróma). A myelodysplasia jellemzője a neutropenia (amelyben a csontvelőben megaloblastoid változások következhetnek be), aplasztikus anaemia, és dysgammaglobulinémia és paroxiszmális éjszakai hemoglobinuria esetén fordulhat elő.

[4], [5], [6], [7]

Az agranulocitózis tünetei

A fertőzés bekapcsolódása előtt a neutropenia nem jelenik meg. A láz gyakran a fertőzés egyetlen jele. A helyi tünetek kialakulhatnak, de gyakran finomak. A túlérzékenység, a láz, a kiütés, a limfadenopátia okozta gyógyszer okozta neutropeniában szenvedő betegeknél kimutatható.

Bizonyos krónikus jóindulatú neutropeniás betegek és a 200 / µl-nél kisebb neutrofilszámú betegeknél nem lehet súlyos fertőzés. A ciklikus neutropeniában vagy súlyos veleszületett neutropéniában szenvedő betegeknél a súlyos krónikus neutropenia időszakában gyakran orális fekélyek, sztomatitis, faringitis és nyirokcsomók bővülnek. Gyakran vannak tüdőgyulladás és szeptikémia.

[8], [9], [10]

Neutropenia besorolás

Besorolási kategória	Kórokozó kutatás
A myeloid sejtek vagy azok prekurzorai csontvelő érésének belső hiánya miatt fellépő neutropenia	Aplasztikus anaemia. Krónikus idiopátiás neuropropénia, beleértve a jóindulatú neutropeniát. Ciklikus neutropenia. Myelodysplasia. A dysgammaglobulinémiával kapcsolatos neutropenia. Paroxizmális éjszakai hemoglobinuria. Súlyos veleszületett neitropenia (Kostmann-szindróma). Szindrómafüggő neutropenia. (például veleszületett dyskeratosis, 1B típusú glikogenózis, Schwachman-Diamond szindróma)
Másodlagos neutropenia	Az alkoholizmus. Autoimmun neutropenia, beleértve az AIDS krónikus másodlagos neutropéniáját. Csontvelőcsere a rákban, myelofibrosisban (például granuloma miatt), Gaucher-betegség. Citotoxikus kemoterápia vagy sugárzás. A gyógyszer által kiváltott neutropenia. Vitamin-hiány a B 12 vagy folsav. Hiperszplénia. Fertőzés. T-limfoproliferatív betegség

Másodlagos neutropenia

A másodlagos neuropénia bizonyos gyógyszerek, csontvelő beszivárgás vagy csere, fertőzések vagy immunválaszok alkalmazásából eredhet.

A neutropenia leggyakoribb oka a kábítószer-indukált neutropenia, amelyben a neutrofil termelés csökkenhet a toxicitás, az idioszkrácia, a túlérzékenység vagy a neutrofilek perifériás vérének fokozott pusztulása következtében immunrendszerekkel. A neutropenia toxikus mechanizmusával a gyógyszerek szedése alapján dózisfüggő hatás lép fel (például fenotiazinok alkalmazása esetén). Az idioszkrácia reakciója kiszámíthatatlanul előfordulhat, és széles körű gyógyszerek alkalmazásával lehetséges, beleértve az alternatív gyógyszereket, valamint a kivonatokat és a toxinokat. A túlérzékenységi reakció ritka esemény, és néha görcsoldó szerek (például fenitoin, fenobarbitál) alkalmazásakor jelentkezik. Ezek a reakciók több napot, hónapot vagy évet is igénybe vehetnek. Gyakran a hepatitisz, a nefritisz, a tüdőgyulladás vagy a aplasztikus anaemia a túlérzékenységi reakció által kiváltott neutropeniával jár. Az immunrendszer által kiváltott neurotropia akkor fordul elő, ha gyógyszert használnak, amelyek hapten tulajdonságokkal rendelkeznek, és stimulálják az antitestek képződését, és általában kb. Az ilyen szerek, mint az aminopirin, a propil-tiouracil, a penicillinek vagy más antibiotikumok immunrendszert okoznak. Súlyos dózisfüggő neitropia várhatóan a citotoxikus rákellenes szerek vagy sugárkezelés alkalmazása után jelentkezik, amely gátolja a csontvelő hematopoiesisét. A B _12- vitamin és folsav hiánya által okozott megaloblasztos vérszegénység következtében a nem hatékony hematopoiesis következtében fellépő neutropenia léphet fel. A makrocita anémia és néha a thrombocytopenia általában egyidejűleg alakul ki.

A csontvelő-infiltráció a leukémia, a myeloma multiplex, a limfóma vagy a szilárd tumorok (pl. Mellrák, prosztatarák) áttéteként befolyásolhatja a neutrofil termelést. A tumor által kiváltott mielofibrosis tovább fokozhatja a neutropeniát. A myelofibrosis granulomatikus fertőzésekben, Gaucher-kórban és sugárkezelésben is előfordulhat. A hipersplenizmus bármely oka mérsékelt neutropenia, thrombocytopenia és anaemia.

A fertőzések neutropeniát okozhatnak, károsíthatják a neutrofilek termelését, vagy immunrendszert okozhatnak, vagy a neutrofilek gyors fogyasztását. A szepszis a neutropenia legsúlyosabb oka. A tipikus gyermekkori vírusfertőzések során fellépő neutropenia az első 1-2 nap alatt alakul ki, és 3-8 napig tarthat. Átmeneti neutropenia következhet be a vírusos vagy endotoxin által kiváltott neutrofilek eloszlásából a keringésből a helyi medencébe. Az alkohol hozzájárulhat a neutropenia kialakulásához a csontvelő neutrofil válaszának gátlásával a fertőzések során (például pneumococcus tüdőgyulladás).

A krónikus másodlagos neutropenia gyakran kíséri a HIV-t, mivel az antitestek károsítják a termelést és növelik a neutrofilek pusztulását. Az autoimmun neutropenia akut, krónikus vagy epizodikus lehet. Az antitestek önmagukban vagy a csontvelő progenitorjaikban lehetnek neutrofilek. A legtöbb autoimmun neutropéniában szenvedő betegnek autoimmun vagy limfoproliferatív betegsége van (például SLE, Felty szindróma).

[11], [12], [13]

A neutropenia diagnózisa

A gyakori, súlyos vagy szokatlan fertőzésekben szenvedő betegeknél vagy a neutropenia kialakulásának kockázati tényezőivel (pl. Citotoxikus vagy sugárterápiával) rendelkező betegeknél feltételezhető a neutropenia. A diagnózist a teljes vérszámlálás elvégzése után megerősítik.

A prioritás a fertőzés jelenlétének megerősítése. Mivel a fertőzés finom jelei lehetnek, a leggyakrabban érintett területek szisztematikus vizsgálata szükséges: az emésztőrendszer nyálkahártyái (száj, garat, végbélnyílás), tüdő, gyomor, húgycső, bőr és körmök, venipunktúra helyek és vaszkuláris katéterezés.

Akut neutropenia esetén gyors laboratóriumi értékelésre van szükség. Lázhőmérsékletű betegeknél a baktérium- és gombás tenyészetekben legalább 2-szer kell vérkultúrákat végezni; vénás katéter jelenlétében vetőmagot veszünk a katéterből és elkülönítve a perifériás vénától. Állandó vagy krónikus vízelvezetés esetén az atípusos mikobaktériumok és gombák mikrobiológiai termesztéséhez is szükséges anyag. A citológiai és mikrobiológiai vizsgálatokhoz szükséges anyagot a bőrelváltozásokból vettük. Minden páciensnél vizeletvizsgálatot, vizeletkultúrát, tüdő radiográfiát végzünk. Hasmenés jelenlétében székletet kell vizsgálni a patogén enterobaktériumok és a Clostridium difficile toxinok tekintetében .

Ha a sinusitis tünetei vagy jelei vannak (például pozíciós fejfájás, a felső állkapocs vagy a felső fogak fájdalma, az arc, duzzanat), röntgen vagy számítógépes tomográfia hasznos lehet.

A következő lépés a neutropenia okának meghatározása. Anamnézis vizsgálata történik: milyen gyógyszereket vagy egyéb gyógyszereket, és esetleg mérgeket vett a beteg. Egy pácienst megvizsgálnak a splenomegalia vagy más betegségek jelei (például az ízületi gyulladás, a limfadenopátia).

Az antineutrofil antitestek kimutatása immun neutropenia jelenlétére utal. A veszélyeztetett betegek A-vitamin-hiány a ₁₂ és a folsav meghatározzák a vérben. A legfontosabb a csontvelő vizsgálata, amely meghatározza, hogy a neutropenia a neutrofil termelés csökkenéséből adódik-e, vagy másodlagos jellegű, és a sejtek megnövekedett megsemmisülése vagy fogyasztása okozza (normális vagy emelkedett neutrofil képződés kialakulását). A csontvelővizsgálat a neutropenia specifikus okait is jelezheti (például aplasztikus anaemia, myelofibrosis, leukémia). További csontvelő-vizsgálatokat végeznek (például citogenetikai elemzés, speciális festés és áramlási citometria leukémia diagnosztizálásához, egyéb onkológiai betegségek és fertőzések). Gyermekkori krónikus neutropenia jelenlétében, a láz és a krónikus gingivitis ismétlődő epizódjai a történelemben, a leukociták számának hetente háromszor 6 héten keresztül történő leukocita-száma szükséges a ciklikus neutropenia jelenlétének meghatározásához. Ugyanakkor meghatározzuk a vérlemezkék és a retikulociták számát. Az eozinofilek, a retikulociták és a vérlemezkék szintjei gyakran szinkronban változnak a neutrofilek szintjével, míg a monociták és a limfociták eltérő ciklusúak lehetnek. Más vizsgálatok elvégzése a neutropenia okának meghatározására attól függ, hogy mi a várható diagnózis. Bizonyos antibiotikumok és fertőzések használata által okozott neutropenia differenciáldiagnózisa meglehetősen nehéz lehet. Az antibiotikum terápia megkezdése előtt a fehérvérsejtek szintje általában a fertőzés okozta vérváltozásokat tükrözi. Ha neutropenia alakul ki a neutropeniát kiváltó gyógyszerrel (például kloramfenikollal) történő kezelés során, az alternatív antibiotikumra való váltás gyakran hasznos.

[14],

Az agranulocitózis kezelése

Akut neutropenia kezelése

Ha fertőzés gyanúja merül fel, a kezelést azonnal meg kell kezdeni. Láz vagy hipotenzió kimutatása esetén súlyos fertőzés jelenlétére utalnak, és az empirikus rendszer szerint nagy dózisú széles spektrumú antibiotikumokat írnak elő. Az antibiotikumok kiválasztása a legvalószínűbb fertőző mikroorganizmusok jelenlétén, az antimikrobiális érzékenységen és a kezelés lehetséges toxicitásán alapul. A rezisztencia kialakulásának kockázata miatt a vankomicint csak a gram-pozitív mikroorganizmusok más gyógyszerekkel szembeni feltételezett rezisztenciájával alkalmazzák. Állandó vénás katéter jelenlétében általában nem távolítják el, még akkor sem, ha gyanúja vagy bizonyított bakterémiája van, de az extrakció célszerűségét figyelembe kell venni olyan patogének jelenlétében, mint a S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp, vagy állandóan pozitív vérkultúrákban, annak ellenére, hogy a fertőzés fennáll megfelelő antibiotikum terápia. A koaguláz-negatív staphylococcus fertőzések általában jól kezelhetők antimikrobiális kezeléssel.

Pozitív baktériumkultúra esetén az antibiotikum terápiát a mikroorganizmusok érzékenységi tesztjeivel összhangban választjuk ki. Ha a beteg 72 órán belül pozitív tendenciát mutat, az antibiotikum terápiát legalább 7 napig folytatják, amíg a fertőzés és a fertőzés tünetei eltűnnek. Átmeneti neutropenia esetén (például mielosuppresszív kezelés után) az antibiotikum-kezelést általában addig folytatják, amíg a neutrofilek száma meghaladja az 500 μl-t; azonban az antimikrobiális terápia megszakítását meg lehet vitatni az egyéni betegeknél, akiknek fennmaradó neutropénia van, különösen akkor, ha a gyulladás tüneteit és jeleit oldjuk meg, és a baktériumkultúra negatív eredményeit.

Ha a láz az antibiotikum-terápia ellenére több mint 72 órán keresztül fennáll, a láz nem bakteriális oka, rezisztens mikroorganizmusok fertőzése, két bakteriális szuperfertőzés, az antibiotikumok nem megfelelő szérum- vagy szövetszintje, vagy lokalizált fertőzés, például tályog. A neutropeniában és a tartós lázban szenvedő betegeket 2-4 naponként meg kell vizsgálni külső vizsgálat, baktériumkultúra és mellkasi röntgen vizsgálatával. A beteg állapotának javulásával, a láz kivételével, az antibiotikumok kezdeti módja folytatható. Ha a beteg állapota romlik, egy alternatív antibakteriális kezelést kell figyelembe venni.

A gombás fertőzés jelenléte a legvalószínűbb oka a láz megőrzésének és a beteg romlásának. Gombaellenes terápiát (például itrakonazolt, vorikonazolt, amfotericint, flukonazolt) adunk empirikusan, a láz elmagyarázhatatlan tartóssága 4 napos széles spektrumú antibiotikum terápia után. Ha a láz 3 hetes empirikus terápia után is fennáll (beleértve a 2 hetes gombaellenes terápiát), és ha a neutropenia megszűnik, az antibakteriális gyógyszerek megszüntetésének kérdését és a láz okának felülvizsgálatát kell figyelembe venni.

Az antibiotikumok profilaktikus alkalmazása neurotrópiás és láz nélküli betegekben továbbra is ellentmondásos. A trimetoprim-szulfametoxazol (TMP-SMX) a Pneumcystis jiroveci (korábban P. Carinii) által okozott tüdőgyulladás megelőzését biztosítja a nitropeniában szenvedő betegeknél, és csökkent a sejtek immunitása. Emellett a TMP-SMX megakadályozza a bakteriális fertőzések kialakulását olyan betegeknél, akiknél várhatóan mélyebb neutropenia alakul ki több mint 1 hétig. A TMP-SMX hátránya a mellékhatások kialakulása, potenciálisan myelosuppresszív hatás, rezisztens baktériumok kialakulása, orális kandidozis. A gombaellenes rutin profilaxis nem ajánlott neutropenia esetén, de olyan betegeknél, akiknek nagy a kockázata a gombás fertőzés kialakulásának (például a csontvelő-transzplantáció után és nagy dózisú glükokortikoidok bevétele után), hasznos lehet.

A mieloid növekedési faktorokat [granulocita-makrofág kolóniastimuláló faktor (GM-CSF) és a granulocita kolónia-stimuláló faktor (G-CSF)] jelenleg széles körben alkalmazzák a neutrofilek szintjének növelésére és a fertőzések megelőzésére súlyos neutropeniában szenvedő betegeknél (például csontvelő-transzplantáció után és intenzív kemoterápia). Ezek drága gyógyszerek. Azonban, ha a lázas neutropenia kialakulásának kockázata> 30%, akkor a növekedési faktorok előírásai jelennek meg (becslések szerint a neutrofilek száma <500 / μl, a korábbi kemoterápiás kurzusok esetén a fertőzések jelenléte, az egyidejű betegségek jelenléte, vagy 75 év feletti életkor). Általában a legnagyobb klinikai hatást a kemoterápia befejezését követő 24 órán belül a növekedési faktorok meghatározásakor érik el. A myeloid növekedési faktorokat a neurophenia betegeknél mutatták ki, a kábítószerek idioszinkrácia kialakulása miatt, különösen akkor, ha várható a késleltetés a gyógyulásban. A G-CSF dózisa naponta egyszer 5 μg / kg szubkután. GM-CSF 250 mg / m ² s.c. 1 alkalommal naponta.

A glükokortikoidok, az anabolikus szteroidok és a vitaminok nem stimulálják a neutrofilek termelését, de befolyásolhatják azok eloszlását és pusztulását. Ha gyanítja az akut neutropenia kialakulását egy gyógyszerre vagy toxinra adott válaszként, az összes lehetséges allergén törlődik.

A sóoldattal vagy hidrogén-peroxiddal öblítve néhány óránként, fájdalomcsillapítók (benzokain 15 mg 3 vagy 4 óra elteltével) vagy naponta háromszor vagy 4-szer öblítjük klórhexidinnel (1% -os oldat), enyhítik a száj- és torokfájás okozta kényelmetlenséget. A szájüreg vagy a nyelőcső kandidózisát nystatinnal (400 000-600 000 NE orális öntözés vagy eszophagitis) vagy gombaellenes szerek (például flukonazol) szisztémás alkalmazásával kezelik. A szájgyulladás vagy a nyelőcsőgyulladás során enyhe, folyékony étrendre van szükség a kényelmetlenség minimalizálása érdekében.

A krónikus neutropenia kezelése

A veleszületett ciklikus vagy idiopátiás neutropéniával rendelkező neutrofilek előállítása fokozható a G-CSF adagolásával naponta 1-10 µg / kg sc. A hatást a G-CSF naponta vagy minden második napján több hónapra vagy évre is előírhatja. A szájban és a garatban (még kis mértékben), láz, egyéb bakteriális fertőzésekben szenvedő betegeknek megfelelő antibiotikumokat kell kapniuk. A G-CSF hosszú távú alkalmazása más krónikus neutropeniában szenvedő betegeknél is alkalmazható, beleértve a mielodiszpláziát, a HIV-t és az autoimmun betegségeket. Általában a neutrofilszintek emelkednek, bár a klinikai hatékonyság nem elég egyértelmű, különösen azoknál a betegeknél, akiknek nincs súlyos neutropenia. Az autoimmun neutropeniában vagy szervátültetés után szenvedő betegeknél a ciklosporin adagolása hatékony lehet.

Néhány autoimmun betegség által okozott neutrofil-roncsolódást okozó beteg esetében a glükokortikoidok (általában prednisolon 0,5-1,0 mg / ttkg orálisan naponta egyszer) növelik a vér neutrofilek szintjét. Ezt a növekedést gyakran támogatja a G-CSF kinevezése minden második napban.

A Splenectomia növeli a neutrofilek szintjét néhány splenomegáliában szenvedő betegnél és a neutrofilek szekrécióját a lépben (például Felty szindróma, szőrös sejtleukémia). Azonban a splenectomia nem javasolt súlyos neutropenia (<500 / µl) és súlyos gyulladásos folyamatok esetén, mivel ez az eljárás a kapszulázott mikroorganizmusok fertőző szövődményeinek kialakulásához vezet.