A pajzsmirigyhormonok élettani hatásai és hatásmechanizmusuk

A pajzsmirigyhormonok széles spektrumú hatást fejtenek ki, de a legnagyobb hatásuk a sejtmagra jelentkezik. Közvetlenül befolyásolhatják a mitokondriumokban és a sejtmembránban zajló folyamatokat.

Emlősöknél és embereknél a pajzsmirigyhormonok különösen fontosak a központi idegrendszer fejlődése és az egész szervezet növekedése szempontjából.

Ezen hormonok stimuláló hatása az oxigénfogyasztás sebességére (kalorigén hatás) az egész szervezetben, valamint az egyes szövetekben és a szubcelluláris frakciókban régóta ismert. A T4 _és T3 fiziológiai kalóriatermelő hatásának mechanizmusában jelentős szerepet _játszhat az olyan enzimatikus fehérjék szintézisének stimulálása, amelyek működésük során az adenozin-trifoszfát (ATP) energiáját használják fel, például az oubainra érzékeny membrán nátrium-kálium-ATPáz, amely megakadályozza a nátriumionok intracelluláris felhalmozódását. A pajzsmirigyhormonok adrenalinnal és inzulinnal kombinálva képesek közvetlenül növelni a sejtek kalciumfelvételét és növelni a ciklikus adenozin-monofoszforsav (cAMP) koncentrációját bennük, valamint az aminosavak és cukrok transzportját a sejtmembránon keresztül.

A pajzsmirigyhormonok különleges szerepet játszanak a szív- és érrendszer szabályozásában. A tireotoxikózisban jelentkező tachycardia és a hipotireózisban jelentkező bradycardia a pajzsmirigy állapotának zavaraira utal. Ezeket (valamint számos más) pajzsmirigybetegség-megnyilvánulást sokáig a pajzsmirigyhormonok hatására fokozódó szimpatikus tónusnak tulajdonították. Mostanra azonban bebizonyosodott, hogy az utóbbiak túlzott szintje a szervezetben az adrenalin és noradrenalin szintézisének csökkenéséhez vezet a mellékvesékben, valamint a katekolaminok koncentrációjának csökkenéséhez a vérben. Pajzsmirigy-alulműködés esetén a katekolaminok koncentrációja megnő. A katekolaminok lebomlásának lassulására vonatkozó adatokat a szervezetben lévő pajzsmirigyhormonok túlzott szintje esetén sem erősítették meg. Valószínűleg a pajzsmirigyhormonok szövetekre gyakorolt közvetlen (adrenerg mechanizmusok részvétele nélküli) hatása miatt változik meg az utóbbiak érzékenysége a katekolaminokra és a paraszimpatikus hatások mediátoraira. Valóban, hipotireózis esetén számos szövetben (beleértve a szívet is) leírták a béta-adrenerg receptorok számának növekedését.

A pajzsmirigyhormonok sejtekbe való bejutásának mechanizmusait még nem vizsgálták kellőképpen. Függetlenül attól, hogy passzív diffúzió vagy aktív transzport történik, ezek a hormonok meglehetősen gyorsan behatolnak a célsejtekbe. A T3 _és T4 kötőhelyei nemcsak a citoplazmában, a mitokondriumokban és a sejtmagban _találhatók, hanem a sejtmembránon is; azonban a sejtek nukleáris kromatinja tartalmazza azokat a helyeket, amelyek a legjobban megfelelnek a hormonreceptorok kritériumainak. A megfelelő fehérjék affinitása a különböző T4 analógokhoz _általában arányos az utóbbiak biológiai aktivitásával. Az ilyen helyek betöltésének mértéke bizonyos esetekben arányos a hormonra adott sejtes válasz nagyságával. A pajzsmirigyhormonok (elsősorban a T3) kötődését a sejtmagban nem hiszton kromatinfehérjék végzik, amelyek molekulatömege szolubilizáció után körülbelül 50 000 dalton. A pajzsmirigyhormonok nukleáris hatása valószínűleg nem igényel előzetes kölcsönhatást a citoszolikus fehérjékkel, ahogyan azt a szteroid hormonoknál leírták. A nukleáris receptorok koncentrációja általában különösen magas azokban a szövetekben, amelyekről ismert, hogy érzékenyek a pajzsmirigyhormonokra (elülső agyalapi mirigy, máj), és nagyon alacsony a lépben és a herékben, amelyekről azt írták, hogy nem reagálnak a _T4- re és _T3- ra.

A pajzsmirigyhormonok kromatinreceptorokkal való kölcsönhatása után az RNS-polimeráz aktivitása meglehetősen gyorsan megnő, és a nagy molekulatömegű RNS képződése fokozódik. Kimutatták, hogy a genomra gyakorolt általános hatás mellett a T3 szelektíven stimulálhatja specifikus fehérjék képződését kódoló RNS szintézisét, például az alfa2-makroglobulinét a májban, a növekedési hormonét a hipofízissejtekben, és esetleg a mitokondriális alfa-glicerofoszfát-dehidrogenáz enzimet és a citoplazmatikus almasav enzimet. A hormonok fiziológiás koncentrációjában a nukleáris receptorok több mint 90%-ban kötődnek a T3-hoz _, míg a T4 nagyon kis mennyiségben van jelen a receptorokkal komplexben. Ez igazolja azt a véleményt, hogy a T4 prohormon, a T3 _pedig valódi pajzsmirigyhormon.

A szekréció szabályozása. A T4 _és T3 nemcsak az agyalapi mirigy TSH-jától, hanem más tényezőktől is _függhet, különösen a jodid koncentrációjától. A pajzsmirigyműködés fő szabályozója azonban továbbra is a TSH, amelynek szekréciója kettős szabályozás alatt áll: a hipotalamuszban termelődő TRH és a perifériás pajzsmirigyhormonok. Az utóbbi koncentrációjának növekedése esetén a TSH TRH-ra adott reakciója gátolt. A TSH szekrécióját nemcsak a T3 _és a T4 gátolja _, hanem a hipotalamuszban termelődő faktorok - a szomatosztatin és a dopamin - is. Mindezen tényezők kölcsönhatása határozza meg a pajzsmirigyműködés nagyon finom fiziológiai szabályozását a szervezet változó igényeinek megfelelően.

A TSH egy glikopeptid, amelynek molekulatömege 28 000 dalton. Két peptidláncból (alegységből) áll, amelyeket nem kovalens erők kötnek össze, és 15% szénhidrátot tartalmaz; a TSH alfa alegysége nem különbözik más polipeptid hormonok (LH, FSH, humán koriongonadotropin) alegységétől. A TSH biológiai aktivitását és specificitását a béta alegysége határozza meg, amelyet az agyalapi mirigy tireotrófjai külön szintetizálnak, majd ezt követően csatlakozik az alfa alegységhez. Ez a kölcsönhatás a szintézis után meglehetősen gyorsan bekövetkezik, mivel a tireotrófok szekréciós granulumai főként a kész hormont tartalmazzák. A TRH hatására azonban kis számú egyedi alegység szabadulhat fel nem egyensúlyi arányban.

Az agyalapi mirigy TSH-szekréciója nagyon érzékeny a szérum T4 és T3 koncentrációjának változásaira. Ennek a koncentrációnak akár 15-20%-os csökkenése vagy növekedése is a TSH-szekréció reciprok eltolódásához vezet, valamint annak exogén TRH-ra adott válaszához. _{Az agyalapimirigyben a T4-5} dejodináz aktivitása különösen magas, így a szérum T4 ott aktívabban alakul át T3-má, _mintmás szervekben. Valószínűleg ez az oka annak, hogy a súlyos, nem pajzsmirigy eredetű betegségekben megfigyelt T3-szint csökkenése _{( aszérum} normális T4-koncentrációjának fenntartása mellett ) ritkán vezet a TSH-szekréció növekedéséhez. A pajzsmirigyhormonok csökkentik a TRH-receptorok számát az agyalapi mirigyben, és a TSH-szekrécióra gyakorolt gátló hatásukat a fehérjeszintézis-gátlók csak részben blokkolják. A TSH-szekréció maximális gátlása jóval a szérum T4 és T3 maximális koncentrációjának elérése után következik be _.Ezzel szemben a pajzsmirigyhormon-szint hirtelen csökkenése a pajzsmirigyeltávolítás után csak néhány hónap vagy akár később a bazális TSH-szekréció és annak TRH-ra adott válaszának helyreállítását eredményezi. Ezt figyelembe kell venni a pajzsmirigybetegség miatt kezelt betegek agyalapi mirigy-pajzsmirigy tengelyének állapotának felmérésekor.

A hipotalamuszban termelődő TSH-szekréció stimulátora, a tireoliberin (tripeptid-piroglutamil-hisztidil-prolinamid) a legnagyobb koncentrációban az eminentia mediana és az arcuatus magban van jelen. Azonban az agy más területein is megtalálható, valamint a gyomor-bél traktusban és a hasnyálmirigy-szigetekben, ahol funkcióját kevéssé vizsgálták. Más peptidhormonokhoz hasonlóan a TRH kölcsönhatásba lép a hipotalamuszsejtek membránreceptoraival. Számuk nemcsak a pajzsmirigyhormonok hatására csökken, hanem magának a TRH-szintnek a növekedésével is ("downreguláció"). Az exogén TRH nemcsak a TSH, hanem a prolaktin szekrécióját is serkenti, egyes akromegáliás és krónikus máj- és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél pedig a növekedési hormon képződését. A TRH szerepe azonban ezen hormonok szekréciójának fiziológiai szabályozásában még nem tisztázott. Az exogén TRH felezési ideje az emberi szérumban nagyon rövid - 4-5 perc. A pajzsmirigyhormonok valószínűleg nem befolyásolják a szekrécióját, de szabályozásának problémája gyakorlatilag továbbra sem tisztázott.

A szomatosztatin és a dopamin fent említett, a TSH-szekrécióra gyakorolt gátló hatása mellett számos szteroid hormon is modulálja azt. Így az ösztrogének és az orális fogamzásgátlók fokozzák a TSH reakcióját a TRH-ra (valószínűleg az elülső agyalapi mirigy sejtmembránján található TRH-receptorok számának növekedése miatt), korlátozzák a dopaminerg szerek és a pajzsmirigyhormonok gátló hatását. A glükokortikoidok farmakológiai dózisai csökkentik a TSH bazális szekrécióját, a TRH-ra adott reakcióját és szintjének emelkedését az esti órákban. Mindezen TSH-szekréció-modulátorok fiziológiai jelentősége azonban nem ismert.

Így a pajzsmirigyműködés szabályozási rendszerében a központi helyet az elülső agyalapi mirigy tireotrófjai foglalják el, amelyek TSH-t választanak ki. Ez utóbbi szabályozza a pajzsmirigy parenchyma legtöbb anyagcsere-folyamatát. Fő akut hatása a pajzsmirigyhormonok termelésének és szekréciójának stimulálására, krónikus hatása pedig a pajzsmirigy hipertrófiájára és hiperpláziájára redukálódik.

A pajzsmirigyhártya felszínén a TSH alfa-alegységére specifikus receptorok találhatók. Miután a hormon kölcsönhatásba lép velük, a polipeptidhormonok többé-kevésbé standard reakciósorozata bontakozik ki. A hormon-receptor komplex aktiválja az adenilát-ciklázt, amely a sejthártya belső felszínén található. A guanin-nukleotidokat kötő fehérje valószínűleg csatolási szerepet játszik a hormon-receptor komplex és az enzim kölcsönhatásában. A receptor ciklázra gyakorolt stimuláló hatását meghatározó tényező a hormon β-alegysége lehet. A TSH számos hatását nyilvánvalóan az adenilát-cikláz hatására ATP-ből képződő cAMP közvetíti. Bár az ismételten beadott TSH továbbra is kötődik a pajzsmirigyreceptorokhoz, a pajzsmirigy egy bizonyos ideig ellenáll a hormon ismételt adagolásának. A cAMP TSH-ra adott válaszának ezen autoregulációjának mechanizmusa nem ismert.

A TSH hatására képződő cAMP a citoszolban kölcsönhatásba lép a protein-kinázok cAMP-kötő alegységeivel, ami azok elválásához vezet a katalitikus alegységektől és ez utóbbiak aktiválódásához, azaz számos fehérje-szubsztrát foszforilációjához, ami megváltoztatja aktivitásukat, és ezáltal az egész sejt anyagcseréjét. A pajzsmirigy foszfoprotein-foszfatázokat is tartalmaz, amelyek helyreállítják a megfelelő fehérjék állapotát. A TSH krónikus hatása a pajzsmirigyhám térfogatának és magasságának növekedéséhez vezet; ezután a tüszősejtek száma is megnő, ami a kolloid térbe való kitüremkedésüket okozza. A tireociták tenyészetében a TSH elősegíti a mikrofollikuláris struktúrák kialakulását.

A TSH kezdetben csökkenti a pajzsmirigy jodidkoncentráló képességét, valószínűleg a cAMP által közvetített membránpermeabilitás-növekedés miatt, amely a membrán depolarizációjával jár. A TSH krónikus hatása azonban hirtelen megnöveli a jodidfelvételt, amit látszólag közvetve befolyásol a hordozómolekulák fokozott szintézise. A nagy dózisú jodid nemcsak az utóbbiak transzportját és szerveződését gátolja, hanem csökkenti a cAMP TSH-ra adott válaszát is, bár nem változtatja meg a pajzsmirigy fehérjeszintézisére gyakorolt hatását.

A TSH közvetlenül serkenti a tireoglobulin szintézisét és jódozását. A TSH hatása alatt a pajzsmirigy oxigénfogyasztása gyorsan és hirtelen megnő, ami valószínűleg nem annyira az oxidatív enzimek aktivitásának növekedésével, hanem az adenin-difoszforsav - ADP - elérhetőségének növekedésével jár. A TSH növeli a piridin-nukleotidok teljes szintjét a pajzsmirigyszövetben, felgyorsítja a foszfolipidek keringését és szintézisét, fokozza a foszfolipáz A1 aktivitását, ami befolyásolja a prosztaglandinok prekurzorának - az arachidonsavnak - a mennyiségét.

A katekolaminok stimulálják a pajzsmirigy-adenilát-cikláz és a protein-kinázok aktivitását, de specifikus hatásuk (kolloid cseppek képződésének stimulálása és a T4 _és T3 szekréciója ₎ csak a csökkent TSH-szint hátterében nyilvánul meg egyértelműen. A tireocitákra gyakorolt hatásuk mellett a katekolaminok befolyásolják a pajzsmirigy véráramlását, és megváltoztatják a pajzsmirigyhormonok anyagcseréjét a periférián, ami viszont befolyásolhatja a szekréciós funkcióját.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]