A pajzsmirigyhormonok szintézise, szekréciója és metabolizmusa

_{A T4 és} T3 prekurzora az L-tirozin _aminosav. A jódnak addíciója a tirozin fenolos gyűrűjéhez mono- vagy dijód-tirozinok képződéséhez vezet. Ha egy második fenolos gyűrű kapcsolódik a tirozinhoz éterkötésen keresztül, tironin keletkezik. A tironin mindkét vagy mindkét fenolos gyűrűjéhez egy vagy két jódatom kapcsolódhat meta-helyzetben az aminosavmaradékhoz képest. A T4 3,5,3',5'-tetrajód-tironin, a T3 pedig _3,5,3' -trijód-tironin, azaz eggyel kevesebb jódatomot tartalmaz a "külső" (aminosav-csoport nélküli) gyűrűben. Amikor egy jódatomot eltávolítunk a "belső" gyűrűből, a T4 _3,3 ',5'-trijód-tironinná vagy fordított T3 _-má (pT3 ₎ alakul. A dijód-tironin három formában létezhet (3',5'-T2 _, 3,5-T2 _vagy 3,3'-T2 ₎. Amikor az aminocsoport leválik a T4-ről vagy T3-ról _, tetrajód- _, illetve trijód-tiroecetsav keletkezik. A pajzsmirigyhormon-molekula térbeli szerkezetének jelentős rugalmassága, amelyet mindkét tironingyűrűnek az alanin részhez viszonyított elfordulása határoz meg, jelentős szerepet játszik ezen hormonok kölcsönhatásában a vérplazma kötőfehérjéivel és a sejtreceptorokkal.

A jód fő természetes forrása a tenger gyümölcsei. Az ember minimális napi jódszükséglete (jodidban kifejezve) körülbelül 80 mcg, de egyes területeken, ahol jódozott sót használnak megelőző célokra, a jodidfogyasztás elérheti az 500 mcg/napot. A jódtartalmat nemcsak a gyomor-bél traktusból származó mennyiség határozza meg, hanem a pajzsmirigyből történő "szivárgás" (normálisan körülbelül 100 mcg/nap), valamint a jódtironinok perifériás dejódizációja is.

A pajzsmirigy képes a vérplazmából jodidot koncentrálni. Más szövetek, például a gyomornyálkahártya és a nyálmirigyek is hasonló képességgel rendelkeznek. A jodid tüszőhámba történő átvitelének folyamata energiafüggő, telíthető, és a nátrium membrán-nátrium-kálium-adenozin-trifoszfatáz (ATPáz) általi reverz transzportjával együtt megy végbe. A jodid transzportrendszer nem szigorúan specifikus, és számos más anion (perklorát, pertechnetát és tiocianát) sejtbe juttatását okozza, amelyek a pajzsmirigyben a jodid felhalmozódásának kompetitív inhibitorai.

Amint azt már említettük, a jód mellett a pajzsmirigyhormonok egyik összetevője a tironin, amely a fehérjemolekula, a tireoglobulin mélyén képződik. Szintézise a tireocitákban történik. A tireoglobulin a pajzsmirigyben található összes fehérje 75%-át és a szintetizált fehérje 50%-át teszi ki.

A sejtbe jutó jód oxidálódik és kovalensen kapcsolódik a tireoglobulin molekula tirozin aminosavaihoz. A tirozil aminosavak oxidációját és jódozását egyaránt a sejtben jelen lévő peroxidáz katalizálja. Bár a jódnak a fehérjét jódozó aktív formája pontosan nem ismert, a jódozás (azaz a jódszerveződés folyamata) előtt hidrogén-peroxidnak kell képződnie. Valószínűleg ezt az NADH-citokróm B vagy a NADP-H-citokróm C reduktáz termeli. A tireoglobulin molekulában mind a tirozil-, mind a monojód-tirozil aminosavak jódozáson mennek keresztül. Ezt a folyamatot befolyásolja a szomszédos aminosavak jellege, valamint a tireoglobulin tercier konformációja. A peroxidáz egy membránhoz kötött enzimkomplex, amelynek prosztetikus csoportját a hem alkotja. A hematin csoport feltétlenül szükséges ahhoz, hogy az enzim aktivitást mutasson.

Az aminosavak jódozása megelőzi kondenzációjukat, azaz a tironinszerkezetek kialakulását. Ez utóbbi reakció oxigén jelenlétét igényli, és a jód-tirozin aktív metabolitjának, például a piruvósavnak a köztes termékeként képződése révén megy végbe, amely aztán a tireoglobulin jód-tirozil aminosavához kapcsolódik. A kondenzáció pontos mechanizmusától függetlenül ezt a reakciót is a pajzsmirigy-peroxidáz katalizálja.

Az érett tireoglobulin molekulatömege 660 000 dalton (szedimentációs együttható - 19). Látszólag egyedi tercier szerkezettel rendelkezik, amely elősegíti a jód-tirozil-maradékok kondenzációját. Valójában ennek a fehérjének a tirozintartalma kevéssé különbözik más fehérjéktől, és a tirozil-maradékok jódozása bármelyikben bekövetkezhet. A kondenzációs reakció azonban valószínűleg csak a tireoglobulinban megy végbe kellően nagy hatékonysággal.

A natív tireoglobulinban található jód aminosavak tartalma a jód elérhetőségétől függ. Normális esetben a tireoglobulin fehérjemolekulánként 0,5% jódot tartalmaz 6-monojodotirozin (MIT), 4-dijodotirozin (DIT), 2-T4 és 0,2-T3 aminosav formájában _. A fordított T3 _és a dijódtironinok nagyon kis mennyiségben vannak jelen. Jódhiány esetén azonban ezek az arányok felborulnak: a MIT/DIT és a T3 _/ T4 _arányok megnőnek, ami a pajzsmirigy hormontermelésének a jódhiányhoz való aktív alkalmazkodásának tekinthető, mivel a T3 _{nagyobb metabolikus aktivitással rendelkezik a T4-hez} képest.

A pajzsmirigy tüszősejtjében a tireoglobulin szintézis teljes folyamata egy irányban halad: a bazális membrántól az apikális membránig, majd a kolloid térbe. A szabad pajzsmirigyhormonok képződése és a vérbe jutása egy fordított folyamat meglétét feltételezi. Ez utóbbi több szakaszból áll. Kezdetben a kolloidban található tireoglobulin az apikális membrán mikrobolyhainak nyúlványai által befogott, pinocitózis vezikulákat képezve. Ezek a tüszősejt citoplazmájába kerülnek, ahol kolloid cseppeknek nevezik őket. Ezután mikroszómákkal egyesülnek, fagolizoszómákat képezve, és azok részeként a bazális sejtmembránba vándorolnak. E folyamat során tireoglobulin proteolízis történik, amelynek során T4 és T3 képződik _. Ez _utóbbiak a tüszősejtből a vérbe diffundálnak. Magában a sejtben a T4 részleges dejódizációja _{is megtörténik aT3} képződésével. A jód-tirozinok egy része, a jód és kis mennyiségű tireoglobulin is bejut a vérbe. Ez utóbbi körülmény nagy jelentőséggel bír a pajzsmirigy autoimmun betegségeinek patogenezisének megértése szempontjából, amelyeket a tireoglobulin elleni antitestek jelenléte jellemez a vérben. A korábbi elképzelésekkel ellentétben, amelyek szerint az ilyen autoantitestek képződése a pajzsmirigyszövet károsodásával és a tireoglobulin vérbe jutásával járt, most bebizonyosodott, hogy a tireoglobulin normálisan jut be oda.

A tireoglobulin intracelluláris proteolízise során nemcsak a jódtironinok, hanem a fehérjében nagy mennyiségben található jódtirozinok is behatolnak a tüszősejt citoplazmájába. Azonban a T4-gyel _és T3-mal _ellentétben ezeket a mikroszomális frakcióban jelen lévő enzim gyorsan dejódizálja, jodidot képezve. Ez utóbbi nagy része újrahasznosul a pajzsmirigyben, de egy része még mindig elhagyja a sejtet a véráramba. A jódtirozinok dejódozása 2-3-szor több jodidot biztosít a pajzsmirigyhormonok új szintéziséhez, mint ennek az anionnak a vérplazmából a pajzsmirigybe történő transzportja, ezért jelentős szerepet játszik a jódtironinok szintézisének fenntartásában.

_{A pajzsmirigy} naponta körülbelül 80-100 μg T4-et termel. Ennek a vegyületnek a felezési ideje a vérben 6-7 nap. A kiválasztott T4 körülbelül 10%-a bomlik le naponta a szervezetben _. Lebomlási sebessége, a T3-hoz hasonlóan _, a szérum- és szöveti fehérjékhez való kötődésétől függ. Normális körülmények között a vérben jelen lévő T4 több mint 99,95%-a és a T3 több mint 99,5%-a plazmafehérjékhez kötődik. Ez utóbbiak pufferként működnek a szabad pajzsmirigyhormonok szintjéhez, és egyúttal tárolási helyként is szolgálnak. A T4 és a T3 eloszlását a különböző kötőfehérjék között a plazma pH-ja és ionösszetétele befolyásolja. A plazmában _a T4 _{körülbelül} 80 _% -a tiroxin-kötő globulinnal (TBG), 15%-a tiroxin-kötő prealbuminnal (TBPA), a fennmaradó rész pedig szérumalbuminnal _{van komplexben. A TSH a T3 90%-át,} a TSPA pedig a hormon 5%-át köti meg. Általánosan elfogadott, hogy a pajzsmirigyhormonoknak csak az a kis része metabolikusan aktív, amely nem kötődik fehérjékhez, és képes átjutni a sejtmembránon. Abszolút számokban a szabad T4 mennyisége a _szérumban körülbelül 2 ng%, a T3 _pedig 0,2 ng%. Azonban az utóbbi időben számos adat látott napvilágot a pajzsmirigyhormonok TSPA-val kapcsolatos részének lehetséges metabolikus aktivitásáról. Lehetséges, hogy a TSPA szükséges közvetítő a hormonális jel vérből a sejtekbe történő átvitelében.

A TSH molekulatömege 63 000 dalton, és egy a májban szintetizált glikoprotein. Affinitása a T4 iránt körülbelül tízszer nagyobb, mint a T3 iránt _.A TSH szénhidrátkomponense a szialinsav, és jelentős szerepet játszik a hormonkomplexek képződésében. A máj TSH-termelését az ösztrogének serkentik, az androgének és a nagy dózisú glükokortikoidok pedig gátolják. Ezenkívül a fehérje termelésében veleszületett rendellenességek is előfordulhatnak, amelyek befolyásolhatják a pajzsmirigyhormonok teljes koncentrációját a vérszérumban.

A TSPA molekulatömege 55 000 dalton. A fehérje teljes elsődleges szerkezete mára megállapították. Térbeli konfigurációja meghatározza egy, a molekula középpontján áthaladó csatorna létezését, amelyben két azonos kötőhely található. A T4 komplexképződése az _egyikkel jelentősen csökkenti a második affinitását a hormonhoz. A TSH-hoz hasonlóan a TSPA-nak is sokkal nagyobb az affinitása a T4-hez, _mint a T3-hoz _. Érdekes módon a TSPA más kötőhelyei képesek egy kis fehérjéhez (21 000) kötődni, amely specifikusan kölcsönhatásba lép az A-vitaminnal. Ennek a fehérjének a kapcsolódása stabilizálja a TSPA és a T4 komplexét _. Fontos megjegyezni, hogy a súlyos, nem pajzsmirigy eredetű betegségek, valamint az éhezés a szérum TSPA szintjének gyors és jelentős csökkenésével járnak.

A felsorolt fehérjék közül a szérumalbumin a legalacsonyabb affinitással rendelkezik a pajzsmirigyhormonok iránt. Mivel az albumin normális esetben a szérumban jelenlévő összes pajzsmirigyhormon legfeljebb 5%-át köti meg, szintjének változása csak nagyon gyengén befolyásolja az utóbbiak koncentrációját.

Amint azt már említettük, a hormonok és a szérumfehérjék kombinációja nemcsak a T3 _és T4 biológiai hatásait gátolja _, hanem jelentősen lelassítja lebomlásuk sebességét is. A T4 akár 80%-a is monodejódozással _{metabolizálódik}. Az 5'-helyzetben lévő jódatom leválása esetén T3 keletkezik, amelynek sokkal nagyobb biológiai aktivitása van; az 5-ös helyzetben történő jódleváláskor pT3 keletkezik _, amelynek biológiai aktivitása rendkívül jelentéktelen. A T4 monodejódozása egyik vagy másik _pozícióban nem véletlenszerű folyamat, hanem számos tényező szabályozza. Normális esetben azonban a dejódozás mindkét pozícióban általában azonos sebességgel történik. Kis mennyiségű T4 _{dezaminálódik} és dekarboxileződik tetrajód-tiroecetsav képződése közben, valamint kénsavval és glükuronsavval konjugálódik (a májban), majd konjugátumok ürülnek ki az epével.

_{A T4} pajzsmirigyen kívüli monodejódizációja a _T3 fő forrása a szervezetben. Ez a folyamat biztosítja a napi 20-30 μg T3-termelés közel 80%-át _{. Így a pajzsmirigy általiT3-} szekréció a napi szükséglet legfeljebb 20%-át teszi ki. A T3 pajzsmirigyen kívüli képződését a T4-ből _aT4-5' -dejodináz katalizálja. Az enzim a sejtek mikroszómáiban lokalizálódik, és kofaktorként redukált szulfhidrilcsoportokat igényel. Úgy vélik, hogy a T4 T3-vá történő fő átalakulása _a máj és a vesék szöveteiben történik. A T3 _kevésbé kötődik a szérumfehérjékhez, mint a T4 _{, ezért gyorsabban bomlik le. Felezési ideje a vérben körülbelül 30 óra. Főként 3,3'-T2-vé} és 3,5-T2 _-vé alakul; Kis mennyiségű trijód-tiroecetsav és trijód-tiropropionsav, valamint kénsavval és glükuronsavval alkotott konjugátumok is képződnek. Mindezek a vegyületek gyakorlatilag mentesek biológiai aktivitástól. A különböző dijód-tironinok ezután monojód-tironinokká, végül pedig szabad tironinná alakulnak, amely a vizeletben található.

Az egészséges ember szérumában a különböző jódtironinok koncentrációja μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, tetrajódtiroecetsav - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, trijódtiroecetsav - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2,5.