A cikk orvosi szakértője
Új kiadványok
A paroxysmalis éjszakai hemoglobinuria diagnózisának és kezelésének modern módszerei
Utolsó ellenőrzés: 07.07.2025
Minden iLive-tartalmat orvosi szempontból felülvizsgáltak vagy tényszerűen ellenőriznek, hogy a lehető legtöbb tényszerű pontosságot biztosítsák.
Szigorú beszerzési iránymutatásunk van, és csak a jó hírű média oldalakhoz, az akadémiai kutatóintézetekhez és, ha lehetséges, orvosilag felülvizsgált tanulmányokhoz kapcsolódik. Ne feledje, hogy a zárójelben ([1], [2] stb.) Szereplő számok ezekre a tanulmányokra kattintható linkek.
Ha úgy érzi, hogy a tartalom bármely pontatlan, elavult vagy más módon megkérdőjelezhető, jelölje ki, és nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűt.
A paroxizmális nokturnális hemoglobinuria (PNH) egy ritka (árva) betegség. A paroxizmális nokturnális hemoglobinuria halálozási aránya a betegség kezdetétől számított 5 éven belül körülbelül 35%. Sajnos a legtöbb esetet nem diagnosztizálják. A klinikai tünetek változatosak, és a betegek olyan diagnózisokkal figyelhetők meg, mint az aplasztikus anémia, ismeretlen etiológiájú trombózis, hemolitikus anémia, refrakter anémia (mielodiszpláziás szindróma). A betegek átlagéletkora 30-35 év.
A patogenezis vezető láncszeme a GPI-AP (glikozil-foszfatidilinozitol horgonyfehérje) fehérje elvesztése a sejtfelszínen egy szomatikus mutáció miatt. Ez a fehérje egy horgony, és elvesztése esetén néhány fontos fehérje nem tud a membránhoz kötődni. Sok fehérje elveszíti a kötődési képességét, amelyet a rohamokban jelentkező nokturnális hemoglobinuria immunfenotípus-meghatározással történő diagnosztizálására használnak (eritrociták CD59-, granulociták CD16-, CD24-, monociták CD14-). A vizsgált fehérjék hiányának jeleit mutató sejteket PNH klónnak nevezzük. Mindezen fehérjéknek kölcsönhatásba kell lépniük a komplementrendszer fehérjéivel, különösen a C3b és C4b fehérjékkel, lebontva a klasszikus és alternatív komplement-útvonalak enzimatikus komplexeit, és ezáltal leállítva a komplement-láncreakciót. A fenti fehérjék hiánya a komplementrendszer aktiválódásakor a sejtek pusztulásához vezet.
A paroxizmális nokturnális hemoglobinuria három fő klinikai szindrómát különböztet meg: hemolitikus, trombotikus és citopéniás. Minden betegnél előfordulhat egy, kettő vagy mindhárom szindróma.
A „klasszikus” forma a betegség kifejezett hemolízis ± trombózis formájában jelentkezik, a csontvelő ebben a formában hipercelluláris. Különálló kombinációs formát különböztetnek meg a paroxizmális nokturnális hemoglobinuria és a csontvelő-elégtelenség között (paroxizmális nokturnális hemoglobinuria + aplasztikus anémia, paroxizmális nokturnális hemoglobinuria + mielodiszpláziás szindróma), amikor nincsenek kifejezett klinikai tünetek, de a hemolízis közvetett laboratóriumi jelei vannak. Végül van egy harmadik, szubklinikai forma, amelyben nincsenek a hemolízis klinikai és laboratóriumi jelei, de csontvelő-elégtelenség és egy kis (S 1%) PNH-klón van.
A hemolízis nagyrészt a CD59 fehérje (a reaktív lízis membrán inhibitora (MIRL)) hiányával jár a vörösvértestek felszínén. A paroxizmális nokturnális hemoglobinuria esetén a hemolízis intravaszkuláris, ezért sötét vizelet (hemosiderinuria) és súlyos gyengeség jelentkezhet. A laboratóriumi vizsgálatok a haptoglobin csökkenését (a hemolízis során fellépő fiziológiai védekező reakció), a laktát-dehidrogenáz (LDH) szintjének emelkedését, a szabad hemoglobin pozitív tesztjét a vizeletben (hemosiderinuria), a hemoglobin csökkenését, majd a retikulociták számának növekedését és a bilirubin nem kötött frakciójának növekedését mutatják. A paroxizmális nokturnális hemoglobinuria diagnosztizálására a Hema-tesztet (a vörösvértestek hemolízise, amikor néhány csepp savat adnak a vérmintához) és a szacharóztesztet (a szacharóz hozzáadása aktiválja a komplementrendszert) alkalmazzák.
Jelenleg úgy vélik, hogy a hemolízis szinte állandóan előfordul, de vannak intenzívebbé válási időszakai. A nagy mennyiségű szabad hemoglobin klinikai tünetek sorozatát indítja el. A szabad hemoglobin aktívan kötődik a nitrogén-monoxidhoz (NO), ami a simaizomtónus szabályozásának zavarához, a vérlemezkék aktiválódásához és aggregációjához vezet (hasi fájdalom, nyelési nehézség, impotencia, trombózis, pulmonális hipertónia). A haptoglobinhoz nem kötődő szabad hemoglobin károsítja a veséket (akut tubulonekrózis, pigment nephropathia), és több év elteltével veseelégtelenséghez vezethet. A reggeli sötét vizeletet a komplementrendszer aktiválódása magyarázza az alvás közbeni respirációs acidózis miatt. A sötét vizelet hiánya egyes betegeknél a hemolízis egyéb laboratóriumi jelei (megnövekedett LDH) jelenlétében nem mond ellent a diagnózisnak, és a szabad hemoglobin haptoglobinhoz és nitrogén-monoxidhoz való kötődésével, valamint a hemoglobin vesékben történő reabszorpciójával magyarázható.
A betegek 40%-ánál trombózist diagnosztizálnak, és ez a halál fő oka, leggyakrabban a máj saját vénáinak trombózisa (Budd-Chiari-szindróma) és tüdőembólia. A paroxizmális nokturnális hemoglobinuria esetén a trombózisnak megvannak a maga sajátosságai: gyakran egybeesik hemolízis epizódjaival, és antikoaguláns terápia, valamint egy kis PNH-klón ellenére is előfordul. A trombózis patofiziológiai indoklása magában foglalja a vérlemezkék aktivációját a CD59-hiány miatt, az endothel aktivációt, a károsodott fibrinolízist, a mikrorészecskék képződését és a foszfolipidek bejutását a vérbe a komplementrendszer aktivációjának eredményeként. Számos szerző a D-dimerek növekedését és a hasi fájdalmat jelöli meg a trombózis fő prediktoraként.
A csontvelő-elégtelenség szindróma patogenezise paroxizmális nokturnális hemoglobinuria esetén nem tisztázott. A csontvelőben normál őssejtek (GPI+) és mutációval bíró sejtek (GPI-) egyaránt jelen vannak. Egy kis (kevesebb, mint 1%) PNH klón gyakran megjelenik aplasztikus anémiában és mielodiszpláziás szindrómában szenvedő betegeknél.
A paroxizmális nokturnális hemoglobinuria diagnosztizálásának arany standardja a perifériás vérsejtek immunfenotípus-meghatározása a PNH klón jelenlétének kimutatására. A tanulmány következtetése a PNH klón méretét jelzi az eritrocitákban (CD 59-), a granulocitákban (CD16-, CD24-) és a monocitákban (CD14-). Egy másik diagnosztikai módszer a FLAER (fluoreszcensen jelölt inaktív toxin aerolysin) - egy fluoreszcens jelöléssel jelölt bakteriális toxin aerolysin, amely a GPI fehérjéhez kötődik és hemolízist indít el. Ennek a módszernek az előnye, hogy egyetlen mintában lehet tesztelni az összes sejtvonalat, hátránya, hogy lehetetlen nagyon alacsony granulocitaszámmal tesztelni, ami aplasztikus anémiában megfigyelhető.
A kezelés felosztható támogató ellátásra, trombózismegelőzésre, immunszuppresszióra, eritropoézis stimulálására, őssejt-transzplantációra és biológiai szerekkel történő kezelésre. A támogató ellátás magában foglalja a vörösvérsejt-transzfúziót, a folsavat, a B12-vitamint és a vaspótlókat. A paroxizmális nokturnális hemoglobinuria "klasszikus" formájában szenvedő betegek többsége transzfúziófüggő. A szív- és májérintettséggel járó hemokromatózis ritka a paroxizmális nokturnális hemoglobinuriában szenvedő betegeknél, mivel a hemoglobin szűrődve a vizeletbe kerül. Leírtak vese hemosiderosis eseteit.
A trombózis megelőzését warfarinnal és kis molekulatömegű heparinnal végzik, az INR-nek 2,5-3,5 között kell lennie. A trombózis kockázata nem függ a PNH klón méretétől.
Az immunszuppressziót ciklosporinnal és antitimocita immunglobulinnal végzik. Akut hemolízis során a prednizolont rövid ideig alkalmazzák.
Az őssejt-transzplantáció az egyetlen olyan módszer, amely esélyt kínál a teljes felépülésre. Sajnos az allogén transzplantációval járó szövődmények és a donor kiválasztásának nehézségei korlátozzák ennek a módszernek az alkalmazását. Az allogén transzplantáció utáni paroxizmális nokturnális hemoglobinuriában szenvedő betegek halálozási aránya 40%.
2002 óta világszerte alkalmazzák az eculizumab nevű biológiai hatóanyagot. A gyógyszer egy antitest, amely blokkolja a komplementrendszer C5 komponensét. A tapasztalatok a túlélés növekedését, a hemolízis és a trombózis csökkenését, valamint az életminőség javulását mutatják.
[ A paroxizmális nokturnális hemoglobinuria "klasszikus" változatának klinikai esete
D. beteg, 29 éves. Gyengeségre, sárga ínhártyára, sötét vizeletre reggel, néhány napon sárga, de zavaros, kellemetlen szagú vizeletre panaszkodott. 2007 májusában jelent meg először sötét vizelet. 2007 szeptemberében vizsgálták meg a moszkvai Hematológiai Kutatóközpontban (HRC). A pozitív Hema-teszt és szacharózteszt, a vérben kimutatott 37%-os (normál - 0) CD55-/CD59- immunfenotípusú eritrociták klónja, hemosziderinuria, vérszegénység, a vérben akár 80%-os (normál - 0,7-1%) retikulocitózis, indirekt bilirubin okozta hiperbilirubinémia alapján a következő diagnózist állították fel: rohamokban jelentkező nokturnális hemoglobinuria, másodlagos folsav- és vashiányos vérszegénység.
A hemolízis fokozódott a terhesség alatt 2008-ban. 2008 júniusában, a 37. héten császármetszést végeztek a méhlepény részleges leválása és a magzati hipoxia kockázata miatt. A posztoperatív időszakot akut veseelégtelenség és súlyos hipoproteinémia bonyolította. Intenzív ellátás mellett az akut veseelégtelenség a negyedik napon megszűnt, a vérkép normalizálódott, és az ödéma szindróma enyhült. Egy héttel később a hőmérséklet 38-39°C-ra emelkedett, gyengeség és hidegrázás jelentkezett. Metroendometritist diagnosztizáltak. A terápia hatástalan volt, és a méh és a petevezetékek eltávolítását végezték. A posztoperatív időszakot májelégtelenség bonyolította, epeúti pangás, citolízis, mezenchimális gyulladás, súlyos hipoproteinémia és trombocitopénia szindrómákkal. Az ultrahangvizsgálat szerint a máj saját vénáinak és a portális véna trombózisát diagnosztizálták. Antibakteriális és antikoaguláns terápiát, májprotektorok, prednizolon adagolását, FFP-vel, EMOLT-tal és vérlemezke-koncentrátummal végzett helyettesítő terápiát végeztek.
A máj portális és megfelelő vénájának trombózisa, a tüdőartéria kis ágainak trombózisa, fertőző szövődmények kialakulása és gyorsan növekvő ascites miatt újra kórházba került az Állami Kutatóközpontban. Az intenzív antikoaguláns terápia és az antibiotikum-terápia a máj portális és megfelelő vénájának részleges rekanalizációjához vezetett, az ascites csökkenését figyelték meg. Ezt követően a beteg hosszú ideig kis molekulatömegű heparint - Clexane-t - kapott.
Jelenleg a laboratóriumi paraméterek szerint a betegnél továbbra is fennáll a hemolízis - a hemoglobin csökkenése 60-65 g/l-re (normál érték 120-150 g/l), retikulocitózis akár 80% (normál érték - 0,7-1%), az LDH szint emelkedése 5608 U/l-re (normál érték - 125-243 U/l), hiperbilirubinémia akár 300 μmol/l-re (normál érték - 4-20 μmol/l). A perifériás vér immunfenotípus-meghatározása - az eritrocita PNH klón összértéke 41% (normál érték - 0), granulociták - FLAER- / CD24 - 97,6% (normál érték - 0), monociták - FLAER- / CD14 - 99,3% (normál érték - 0). Folyamatos pótló terápiát végeznek mosott vörösvértestekkel (2-3 transzfúzió 2 havonta), folsavval, vaskészítményekkel, B12-vitaminnal . A nagyon magas trombogén kockázat miatt warfarin terápiát alkalmaznak (INR - 2,5). A beteg szerepel a PNH országos nyilvántartásában az ekulizumabbal történő terápia tervezése céljából.
Aplasztikus anémia és paroxizmális nokturnális hemoglobinuria kombinációjának klinikai esete
E. beteg, 22 éves. Általános gyengeségre, fülzúgásra, ínyvérzésre, testen jelentkező zúzódásokra, 3 kg-os fogyásra, 38 fokra emelkedett testhőmérsékletre panaszkodott.
A betegség kezdete fokozatos, körülbelül 1 év, amikor zúzódások kezdtek megjelenni a testen. Hat hónappal ezelőtt vérző íny jelentkezett, általános gyengeség fokozódott. 2012 áprilisában a hemoglobinszint 50 g/l-re csökkent. A Központi Regionális Kórházban a B12-vitaminnal és vaskészítményekkel végzett terápia nem adott pozitív hatást. A Köztársasági Klinikai Kórház hematológiai osztályán - súlyos vérszegénység, Hb - 60 g/l, leukopénia 2,8x109 / l (normál - 4,5-9x109 / l), trombopénia 54x109 / l (normál - 180-320x109 /l), LDH-szint emelkedése - 349 U/l (normál - 125-243 U /l).
A csontvelő aspirációs biopszia adatai szerint a megakariocita vonal csökkenése figyelhető meg. A perifériás vér immunfenotípus-meghatározása: az eritrocita PNH klón összértéke 5,18%, a granulociták - FLAER-/CD24 - 69,89%, a monociták - FLAER-/CD14 - 70,86%.
A beteg három vörösvérsejt-transzfúzión esett át. Jelenleg allogén őssejt-transzplantációt vagy biológiai terápiát fontolgatnak.
A KSMU Kórházterápiás Tanszékének asszisztense, Kosterina Anna Valentinovna. A paroxizmális nokturnális hemoglobinuria diagnosztikájának és kezelésének modern módszerei // Gyakorlati Orvostudomány. 8 (64) 2012. december / 1. kötet