Hormonterápia prosztatarák esetén

A prosztatarák hormonterápiáját a betegség korai szakaszában, relapszusok esetén, valamint fiatal betegeknél írják fel, mind kombinált kezelés részeként, mind önálló módszerként.

Már 1941-ben megállapították a prosztatarák (PCa) hormonális jellegét, mivel a kasztráció és az ösztrogének bevezetése lelassította az áttétes daganatok progresszióját. Azóta az antiandrogén terápiát tekintik a PCa előrehaladott stádiumainak kezelésének alapjának. A kezelési rendek és sémák azonban nem egyértelműen meghatározottak.

Bár a prosztatarák hormonterápiájának jó tüneti hatásai vannak, a túlélést nem bizonyították.

A prosztata növekedéséhez és működéséhez androgén stimulációra van szükség. A tesztoszteron, mivel nem rákkeltő, fokozza a tumorsejtek szaporodását. Az androgéneket nagyrészt a herék termelik, és az androgéneknek (androsztendion, dehidroepiandroszteron, dehidroepiandroszteron-szulfát) csak 5-10%-át a mellékvesék. Az androgénszekréciót a hipotalamusz-hipofízis-gonadális rendszer szabályozza. A hipotalamusz által kiválasztott gonadotropin-felszabadító hormon serkenti a luteinizáló és a tüszőstimuláló hormonok felszabadulását az elülső agyalapi mirigyből. A luteinizáló hormon hatása alatt a herék Leydig-sejtjei tesztoszteront szintetizálnak. A prosztata sejtjeiben az 5α-reduktáz hatására dihidrotesztoszteronná alakul, amely androgén aktivitásban tízszeresére meghaladja a tesztoszteronét. A perifériás szövetekben az aromatáz katalizálja a tesztoszteron ösztradiollá való átalakulását, és mindkettő negatív visszacsatolást biztosít, gátolva a luteinizáló hormon szekrécióját. Androgének hiányában a prosztatasejtek apoptózison (programozott sejthalálon) mennek keresztül. Az antiandrogén terápia minden olyan kezelésre vonatkozik, amely zavarja az androgének hatását.

Az androgének hatása megzavarható a herékben történő szekréciójuk elnyomásával (sebészeti vagy gyógyszeres kasztrációval), vagy a prosztata androgénreceptorainak blokkolásával (antiandrogének alkalmazásával). E módszerek kombinációja is lehetséges.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

A prosztatarák hormonterápiájának indikációi

Jelzés	Indokolás
Kasztrálás
Távoli áttétek; vannak tünetek	A tünetek csökkentése és a súlyos szövődmények kockázatának csökkentése (gerincvelő-kompresszió, kóros törések, húgyúti elzáródás, extraosseális áttétek)
Távoli áttétek; nincsenek tünetek	A progresszió lassítása és a kapcsolódó tünetek és szövődmények megelőzése
Áttétek a nyirokcsomókban	A túlélés és a relapszusmentes időszak meghosszabbítása
Helyileg előrehaladott daganatok	A progresszió lassítása
Antiandrogének
Rövid kurzus	A gonadotropin-felszabadító hormon analógokkal történő kezelés kezdetén fellépő exacerbáció kockázatának csökkentése
Monoterápia (nem szteroid antiandrogének esetén)	Alternatív megoldás a kasztrációra lokálisan előrehaladott daganatok esetén

Távoli áttétek esetén a medián túlélés 28-53 hónap, a betegeknek csak 7%-a él túl 10 évet. A prognózis a kezdeti PSA-szinttől, a Gleason-indextől, az áttétek számától és a csontfájdalom meglététől függ. T _3-4 M ₀ M ₀ tumorok esetén a medián túlélés gyakran meghaladja a 10 évet.

A prosztatarák hosszú távú hormonterápiájában, különösen a viszonylag fiatal, szexuálisan aktív betegeknél, a kezelés tolerálhatósága kulcsfontosságú. E tekintetben egyre nagyobb figyelmet fordítanak a nem szteroid androgénekkel (bikalutamid) végzett monoterápiára, amely lehetővé teszi a normál tesztoszteronszint fenntartását, és mérsékelt mellékhatásokkal jár.

A hosszú távú antiandrogén terápia mellékhatásai régóta ismertek. Némelyikük rontja az életminőséget (különösen a fiatal betegeknél), és időskorban súlyosbítja a társbetegségek lefolyását.

Orchiectomia

A sebészeti kasztrációt továbbra is az „aranystandardnak” tekintik, amelyhez a prosztatarák más típusú hormonterápiáit hasonlítják. A kétoldali hereeltávolítás 95%-kal csökkenti a tesztoszteronszintet, de nem nullára. Az hereeltávolítás – sima vagy szubkapszuláris (a tunica albuginea és a mellékhere megőrzésével) – egy egyszerű műtét, gyakorlatilag szövődménymentes és könnyen elvégezhető helyi érzéstelenítésben. Az hereeltávolítás fő hátránya a pszichológiai trauma, ami miatt egyes férfiak nem hajlandók beleegyezni egy ilyen műtétbe. Az utóbbi években az hereeltávolítást ritkábban alkalmazzák, ami a korai diagnózisnak és a nem kevésbé hatékony gyógyszeres kasztráció kifejlesztésének köszönhető.

Ösztrogének a prosztatarákban

Az ösztrogének gátolják a gonadotropin-felszabadító hormon szekrécióját, felgyorsítják az androgének inaktiválódását, és kísérleti adatok szerint közvetlen citotoxikus hatást gyakorolnak a prosztata hámjára. Általában dietil-sztilbösztrolt alkalmaznak. Korábban napi 5 mg orális dózisban ajánlották felírni, de a májon keresztüli első áthaladás során képződő metabolitok miatt, amelyek trombózist okoztak, gyakran előfordultak szív- és érrendszeri szövődmények (a magas halálozási arány fő oka). Voltak kísérletek a dietil-sztilbösztrol napi 3 és 1 mg-os dózisban történő felírására. Hatékonyságát tekintve összehasonlítható volt az orchiektómiával, de a szövődmények kockázata továbbra is jelentősen magasabb volt. E tekintetben az antiandrogének és a gonadotropin-felszabadító hormon analógok felfedezése után a dietil-sztilbösztrol elvesztette népszerűségét.

Három tényező játszott szerepet az ösztrogének iránti megújult érdeklődésben:

• az ösztrogének nem okoznak csontritkulást és kognitív károsodást (ellentétben a gonadotropin-felszabadító hormon analógokkal);
• a remissziók gyakorisága (a PSL szintjének csökkenése) a dietil-sztilbesztrol és a dietil-sztilbesztrol-difoszfát alkalmazásának hátterében eléri a 86%-ot;
• Felfedezték a daganatok patogenezisében részt vevő ösztrogénreceptorokat.

Az ösztrogének szív- és érrendszerre gyakorolt mellékhatásainak csökkentése érdekében ajánlott parenterálisan (a máj megkerülésével) beadni őket, és kardioprotektív szerekkel kombinálni. Egy 917 beteg bevonásával végzett skandináv vizsgálatban, amelyben a poliösztradiol-foszfát és a flutamid intramuszkuláris adagolásának hatékonyságát hasonlították össze orchiektómiával vagy triptorelin terápiával, a túlélés és a szív- és érrendszeri betegségek miatti halálozás kockázata azonos volt, bár a poliösztradiol-foszfát sokkal gyakrabban okozott szív- és érrendszeri szövődményeket. Amikor alacsony dózisú warfarint (1 mg/nap) vagy acetilszalicilsavat (75-100 mg/nap) adtak dietil-sztilbesztrolhoz (1-3 mg/nap), a szív- és érrendszeri betegségek és a tüdőembólia kockázata továbbra is magas maradt.

A metaanalízis megerősítette a dietilsztilbesztrol és az orchiektómia egyenlő hatékonyságát, de a gyógyszer alacsony dózisainak felírása esetén is jelentkező mellékhatások megakadályozzák széles körű alkalmazását. Összefoglalva elmondható, hogy további vizsgálatokra van szükség az ösztrogének prosztatarák első vonalbeli hormonterápiájaként való további alkalmazásához.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Gonadotropin-felszabadító hormon analógok prosztatarákban

A hosszú hatástartamú GnRH analógokat (buszerelin, goserelin, leuprorelin és triptorelin) körülbelül 25 éve alkalmazzák, és jelenleg a prosztatarák hormonterápiájának fő formáját jelentik.

Ezeket a gyógyszereket 1, 2 vagy 3 havonta egyszer adják be. Serkentik az agyalapi mirigy gonadotropin-felszabadító hormon receptorait, és rövid időn belül (az első injekció beadása után 2-3 nappal; a hatás időtartama az első hét végéig) luteinizáló hormon, tüszőstimuláló hormon és tesztoszteron szekréciót váltanak ki. A hosszú távú kezelés csökkenti a gonadotropin-felszabadító hormon receptorok számát, és végső soron elnyomja a fenti hormonok termelődését. A tesztoszteronszint 2-4 hét után a kasztráció utáni szintre csökken, de ez a hatás a betegek 10%-ánál hiányzik.

A metaanalízis szerint a GnRH analógok hatékonysága egyenértékű az orchiectomiával és a dietil-sztilbesztrollal. Közvetett összehasonlítások azt mutatják, hogy ebben a csoportban minden gyógyszer egyenértékű.

Jelenleg a GnRH analógok a prosztatarák hormonterápiájának standard típusai, mivel nem rendelkeznek az orchiectomia (műtét, pszichológiai trauma) és a dietil-észter (kardiotoxicitás) hátrányaival. Legfőbb hátrányuk a rövid tesztoszteronfelszabadulás miatti exacerbáció kockázata: fokozott csontfájdalom, gerincvelő-kompresszió, húgycsőelzáródás (akár veseelégtelenségig), infarktus, tüdőembólia (a fokozott véralvadás miatt). Az exacerbációk túlnyomó többsége azonban a betegek egy kis csoportjánál (4-10%) fordul elő, akiknél M1-es daganatok masszív _, klinikailag kifejezett csontáttétek vannak. Sokkal gyakrabban csak a PSA-szint tünetmentes emelkedése vagy a csontszcintigráfián látható patológia figyelhető meg. Az antiandrogének egyidejű alkalmazása jelentősen csökkenti az exacerbáció kockázatát, de nem zárja ki teljesen. Az antiandrogéneket a gonadotropin-felszabadító hormon analóg beadásának napjától kezdődően írják fel, és 2 hét után leállítják. Ha fennáll a gerincvelő-kompresszió veszélye, azonnali tesztoszteroncsökkentést végeznek orchiectomia vagy gonadotropin-felszabadító hormon antagonisták alkalmazásával.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Gonadotropin-felszabadító hormon antagonisták prosztatarákban

Ezek a gyógyszerek versenyeznek a gonadotropin-felszabadító hormonnal az agyalapi mirigy receptoraiért, és azonnal csökkentik a luteinizáló hormon, a tüszőstimuláló hormon és a tesztoszteron szintjét. Ezen fontos előny mellett az antagonistáknak vannak hátrányaik is; sok közülük életveszélyes allergiás reakciókat okoz, és hosszú hatástartamú gyógyszereket még nem fejlesztettek ki.

A GnRH antagonista abarelix leuprorelinnel, illetve leuprorelin és bikalutamid kombinációjával való összehasonlítása hasonló tesztoszteron- és PSA-szint-csökkenést mutatott (átmeneti emelkedés nélkül). A mellékhatások (beleértve az allergiás reakciókat is) minden gyógyszerrel összehasonlíthatók. Alkalmazásuk hosszú távú eredményeit még nem sikerült elérni. Az Abarelix alkalmazását a közelmúltban engedélyezték az Egyesült Államokban, de csak olyan esetekben, amikor az áttétes betegségek más kezeléseket lehetetlenné tesznek.

Antiandrogének prosztatarák kezelésére

Az antiandrogének a tesztoszteronnal és a dihidrotesztoszteronnal versengenek az androgénreceptorokhoz való kötődésért, ami a tumorsejtek apoptózisához vezet. Léteznek nem szteroid, vagy tiszta (nilutamid, flutamid, bikalutamid) és szteroid antiandrogének (diproteron, megestrol, medroxiprogeszteron). Míg az előbbiek csak az androgénreceptorokat blokkolják, és nem csökkentik a tesztoszteronszintet (néha kismértékben növeli is), az utóbbiak progesztogén hatásúak is, elnyomják az agyalapi mirigy szekréciós aktivitását.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Szteroid antiandrogének

A szteroid antiandrogének a hidroxiprogesztin szintetikus analógjai, az androgénreceptor-blokkolók. Ezenkívül progesztogén hatásuk miatt gátolják a luteinizáló és follikulus-stimuláló hormonok felszabadulását, és gátolják a mellékvese működését. A megestrol nagy dózisban citotoxikus hatású.

A szteroid antiandrogének szedése során bekövetkező tesztoszteronszint-csökkenés impotenciához, libidócsökkenéshez és néha gynecomastiához vezet. Ezenkívül máj- és szív- és érrendszeri működési zavarok is előfordulhatnak (ennek kockázata ciproteron szedése esetén akár 40%-os is lehet).

A ciproteron az első széles körben alkalmazott gyógyszer ebben a csoportban. Az egyetlen, a gyógyszeres kasztrációval összehasonlító vizsgálatban a túlélés szignifikánsan alacsonyabb volt ciproteronnal, mint goszerelinnel.

Egy 310 beteg bevonásával végzett, különböző antiandrogénekkel végzett monoterápiát összehasonlító vizsgálatban (EOCTC-30892) hasonló túlélést mutattak ki ciproteron és flutamid esetén, 8,6 éves medián követési idővel.

Nem szteroid antiandrogének

Az antiandrogén terápia monoterápiás módban is lehetséges, mivel a betegek jobban tolerálják, mint a kasztrációt. Az angioandrogének nem csökkentik a tesztoszteronszintet, ami megakadályozza a betegek gyengeségét, csontritkulását és a szexuális vágy elvesztését.

A gynecomastia, a mellbimbófájdalom és a hőhullámok azonos gyakorisággal fordulnak elő bikalutamid és flutamid esetén, de a többi mellékhatás ritkábban fordul elő bikalutamid, mint flutamid esetén.

A flutamid monoterápiát több mint húsz éve vizsgálják, de a gyógyszer leghatékonyabb dózisának meghatározására még nem végeztek vizsgálatokat. A flutamid aktív metabolitjainak felezési ideje 5-6 óra, és a terápiás koncentrációk fenntartása érdekében a gyógyszert naponta háromszor kell bevenni (napi adag - 750 mg).

A flutamid fő előnye az erekció megőrzése a betegek 80%-ánál. A kezelés kezdetétől számított 7 év elteltével azonban a betegek legfeljebb 20%-a élhet szexuális életet.

A flutamid monoterápia mellett a túlélés hasonló a prosztatarák hereeltávolításához vagy kombinált hormonterápiájához. A flutamid specifikus mellékhatásai közé tartozik a hasmenés és a megnövekedett májenzimszintek; májelégtelenség miatti halálesetekről is beszámoltak.

A bikalutamidot kezdetben monoterápiában adták 50 mg/ciklus dózisban (gyakran GnRH analógokkal kombinálva), ami 3 hónappal csökkentette a túlélést a kasztrációhoz képest. 150 mg/nap dózisban a bikalutamid a PSA-szint ugyanolyan mértékű csökkenéséhez vezet, mint a kasztráció, a tolerálhatóság romlása nélkül. A bikalutamid monoterápiát (150 mg/nap) két nagyméretű, 1435 beteg bevonásával végzett vizsgálatban hasonlították össze sebészeti és gyógyszeres kasztrációval.

Áttétes daganatok esetén a bikalutamid rosszabb eredményt mutatott, mint a kasztráció, de a medián túlélés mindössze 6 héttel tért el. További elemzések azt mutatták, hogy a kasztráció csak azoknál a betegeknél volt hatékonyabb, akiknél nagyon magas volt a kiindulási PSA-szint (több mint 400 ng/ml). Lokálisan előrehaladott daganatok esetén a túlélés nem változott szignifikánsan.

Egy nagyszabású, 8113, távoli áttét nélküli beteget magában foglaló vizsgálat (Korai Prosztatarák Program) szerint a bikalugamid 150 mg/nap dózisban történő hozzáadása a standard kezeléshez (prosztatektómia, sugárterápia vagy dinamikus megfigyelés) 42%-kal csökkentette a progresszió vagy a kiújulás kockázatát (medián követési idő - 3 év). Amikor a medián érték elérte az 5,4 évet, a bikalugamid hatása a lokálisan előrehaladott daganatokban még kifejezettebbé vált, de a lokalizált daganatos betegeknél a túlélés bikalugamiddal alacsonyabb volt, mint a placebóval.

Így a nagy dózisú bikalutamid alternatívát kínál a kasztrációval szemben lokálisan előrehaladott daganatokban és bizonyos esetekben áttétes daganatokban, de lokalizált folyamatok esetén nem írják fel.

Kombinált hormonterápia prosztatarák esetén

A kasztráció 95%-kal csökkenti a tesztoszteronszintet, de vannak mellékvese androgének, amelyek a prosztatában dihidrotesztoszteronná alakulnak. Antiandrogének hozzáadása (kombinált hormonterápia vagy maximális androgénblokád) kiküszöbölheti ezt a hatást.

A kasztrációhoz képest a prosztatarák kombinált hormonterápiája kevesebb mint 5%-kal növeli az 5 éves túlélést.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Antiandrogének és finaszterid kombinációja

A finaszterid (5α-reduktáz inhibitor) csökkenti a dihidrotesztoszteron szintjét a prosztatában, az antiandrogének pedig blokkolják az utóbbiak receptorokhoz való kötődését. A vér tesztoszteronszintje normális marad, ami javítja a kezelés tolerálhatóságát (a hatékonyság megmarad). A finaszterid és az androgének kombinációja különösen alkalmas azoknak a betegeknek, akiknél elsődleges fontosságú az életminőség. Azonban még nincsenek hosszú távú eredmények vagy randomizált vizsgálatokból származó adatok, így ez a kezelés kísérleti jellegű.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Intermittáló hormonterápia prosztatarák esetén

Az antiandrogén terápia nem képes minden tumorsejtet elpusztítani, és előbb-utóbb (körülbelül két év elteltével) a tumor rezisztenciát alakít ki a hormonterápiával szemben. Kísérleti adatok szerint a rezisztencia már nagyon korán kialakulhat a tumor őssejtek adaptációja miatt. Elméletileg, ha a hormonterápiát a rezisztens sejtek kialakulása előtt leállítják, a tumor további növekedését csak a hormonfüggő őssejtek fogják támogatni, és a hormonterápia újraindítása ismét remissziót okoz; így a hormonterápia megszakítása lelassíthatja a rezisztencia kialakulását. Ezenkívül a betegek jobban tolerálják az ilyen kezelést. Az előzetes vizsgálatokban a prosztatarák intermittáló hormonterápiája tüneti hatást gyakorolt, és ugyanolyan mértékben csökkentette a PSA-szintet, mint a folyamatos kombinált hormonterápia, de a randomizált vizsgálatok még nem fejeződtek be. Így, bár ezt a módszert széles körben alkalmazzák különböző betegcsoportokban, még mindig kísérleti jellegűnek kell tekinteni.

Késleltetett hormonterápia prosztatarák esetén

A mai napig nem állapították meg a hormonterápia megkezdésének optimális időpontját, valamint a késleltetés (a progresszió tüneteiig) hatását az életminőségre és a túlélésre inoperábilis daganatok esetén.

Az Egészségügyi Ellátás Minőségjavító Hivatalának (USA) jelentése szerint a korai hormonterápia csak bizonyos esetekben növeli a túlélést, ahol ez volt a fő kezelési módszer, de összességében nincsenek megbízható különbségek. A prosztatarák azonnali hormonterápiája jelentősen csökkentette a progresszió és a kapcsolódó szövődmények kockázatát, de a túlélésre csekély hatással volt. Az 5 éves túlélés és a daganat okozta halálozás kockázata nem különbözött szignifikánsan, a 10 éves túlélés pedig mindössze 5,5%-kal volt magasabb. Ezen adatok alapján az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság nem tesz ajánlásokat a hormonterápia megkezdésének időpontjára vonatkozóan. Számos vizsgálat szerint a sugárterápia hátterében alkalmazott egyidejű és adjuváns hormonterápia jelentősen meghosszabbítja a progresszióig eltelt időt és a túlélést a sugárterápiához és a késleltetett hormonterápiához képest a betegség progressziója esetén.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Az antiandrogén terápia mellékhatásai

Leírás	Megelőzés és kezelés
Kasztrálás
Szexuális vágy elvesztése, merevedési zavar	5-ös típusú foszfodiészteráz inhibitorok (szildenafil), intrakavernózus injekciók, vákuumos eszközök
Hőhullámok (a betegek 55-80%-ánál)	Dietilsztilbesztrol, ciproteron, venlafaxin, klonidin
Gynecomastia és mellbimbófájdalom (emésztőrendszeri stilbesztrol - a betegek 49-80%-a; kasztráció - a betegek 10-20%-a; kasztráció + antiandrogének - a betegek 50%-a)	Profilaktikus sugárkezelés, masztektómia, tamoxifen, aromatáz inhibitorok
Elhízottság	Fizikai aktivitás
Izomsorvadás	Fizikai aktivitás
Anémia (súlyos - a kombinált hormonterápiában részesülő betegek 13%-ánál)	Epoetin-ß
Csontritkulás (kivéve a dietilsztilbösztrolt)	Fizikai aktivitás kalcium, D-vitamin, difoszfonátok
Csökkent intelligencia (kivéve a dietilsztilbösztrol)	Fizikai aktivitás, kalcium, D-vitamin, difoszfonátok
Ösztrogének
Szív- és érrendszeri betegségek (szívelégtelenség, miokardiális infarktus, stroke, mélyvénás trombózis, tüdőembólia)	Antikoagulánsok parenterális adagolása
Antiandrogének
Szteroidok csökkent libidó, merevedési zavar, gynecomastia (ritka)	5-ös típusú foszfodiészteráz inhibitorok (szildenafil), intrakavernózus injekciók, vákuumos eszközök Profilaktikus sugárkezeléssel végzett masztektómia, tamoxifen, aromatáz inhibitorok
Nem szteroid: gynecomastia (a betegek 49-66%-a), mellbimbófájdalom (40-72%), hőhullámok (9-13%)	Profilaktikus sugárkezelés, masztektómia, tamoxifen aromatáz inhibitorok, dietil-sztilbesztrol, ciproteron, venlafaxin, klonidin

A prosztatarák hormonterápiája alatti életminőséget nem vizsgálták kellőképpen. Az első kísérletet a beteg fizikai állapotának szubjektív értékelésére D. A. Karnovsky (1947) tette, aki egy indexet javasolt a prosztatarákos betegek életminőségének értékelésére. Ez a beteg szerveinek és szervrendszereinek működésének összefoglaló mutatója, amely lehetővé teszi a kezelés hatékonyságának és biztonságosságának objektív értékelését, valamint prognosztikai kritériumként szolgál a prosztatarák lefolyására vonatkozóan. A gradációs tartomány 100%-tól (normális állapot, a betegség tüneteinek hiánya) 0-ig (halál) terjed.

Az orchiectomia és a flutamid kombinációja rontja az életminőséget az orchiectomiához és a placebóhoz képest, ami érzelmi zavarok és hasmenés előfordulásával jár.

A prosztatarák azonnali hormonterápiája (hereeltávolítás, gonadotropin-felszabadító hormon analógok vagy kombinációs terápia) a késleltetett terápiához képest rontja az életminőséget a gyengeség, az érzelmi zavarok és a csökkent teljesítmény kialakulása miatt.

Gonadotropin-felszabadító hormon analógokkal kezelve (stádiumtól függetlenül) a betegek gyakrabban számolnak be rossz egészségi állapotról, szorongásról, és kisebb valószínűséggel tapasztalnak pozitív hatást a kezeléstől, mint hereeltávolítás után.

A prosztatarák hormonterápiájának (leuprorelin, goserelin vagy ciproteron) és a betegség késői stádiumában végzett dinamikus megfigyelés összehasonlításakor a kezelés gyakrabban okozott impotenciát és csökkent intelligenciát, de az érzelmi zavarokat általában a ciprogeron® szedésének hátterében figyelték meg.

Egy randomizált, a bikalutamid és a kasztráció hatékonyságát összehasonlító vizsgálatban az életminőséget értékelték. Tíz paramétert értékeltek: szexuális vágy, erekció, teljesítmény, hangulat, energia, kommunikáció, aktivitáskorlátozás, fájdalom, ágynyugalom időtartama és általános jólét. A megfigyelési időszak egy év volt. Mind a távoli áttétek, mind a lokálisan előrehaladott daganatok esetén a bikalutamid kevésbé csökkentette a teljesítményt és a szexuális vágyat, mint a kasztráció. További elemzések kimutatták, hogy a vizsgálat előtt szexuálisan aktív betegek a bikalutamid szedése alatt gyakrabban tartották fenn a szexuális vágyat és a vonzerejük érzését. Ismert, hogy a bikalutamiddal végzett motoros terápia (ellentétben a gyógyszeres kasztrációval) segít elkerülni a csontritkulás kialakulását. Az antiandrogének leggyakoribb mellékhatásai a gynecomastia és a mellbimbófájdalom (a bikalutamidot szedő betegek 66, illetve 73%-ánál). Előfordulásuk az androgének és az ösztrogének közötti egyensúly felborulásával jár az emlőmirigyekben. A betegek ezeket a tüneteket viszonylag könnyen tolerálják, és ritkán kell leállítaniuk a kezelést. Általában az emlőmirigy sugárterápiájával állítják le őket, néha közvetlenül az antiandrogének kinevezése előtt végzik el.

Költséghatékonyság szempontjából az orchiectomia felülmúlja a többi módszert (különösen, ha áttéttel járó tünetek jelentkezésekor végzik). Ez biztosítja a leghosszabb viszonylag teljes életet. A legkevésbé előnyös módszer a kombinált hormonterápia, amely felírás esetén növeli a túlélést, és gazdaságilag nagyon drága.

A betegség késői stádiumában a prosztatarák hormonterápiája lassítja a prosztatarák progresszióját, megelőzi a szövődményeket és tüneti hatású; a túlélés növekedését nem bizonyították. Az orchiectomia és a különböző típusú gyógyszeres kasztráció (gonadotropin-felszabadító hormon analógok, dietilsztilbesztrol) ebben az esetben ugyanolyan hatékony.

Lokálisan előrehaladott daganatok esetén a nem szteroid antiandrogének monoterápiában ugyanolyan hatékonyak, mint a kasztráció.

A kasztráció és a nem szteroid antiandrogének (prosztatarák kombinált hormonterápiája) kombinációja kismértékben növeli a túlélést, de a betegek nehezen tolerálják.

A prosztatarák intermittáló hormonterápiájának és az antiandrogének finaszteriddel kombinált alkalmazásának hatékonysága nem bizonyított.

Későbbi stádiumokban a hormonterápia azonnali megkezdése csökkenti a progresszió és a kapcsolódó szövődmények kockázatát (a késleltetett hormonterápiához képest).

Hormonterápia alatti monitorozás

A hormonterápia fő indikációi a lokálisan előrehaladott és áttétes daganatok.

A megfigyelés célja a kezelés hatékonyságának, az előírások betartásának helyességének, a mellékhatások kimutatásának és a folyamat progressziója esetén tüneti kezelés felírásának felmérése. Szükséges egyértelműen meghatározni a további vizsgálatok indikációit, mivel sok esetben azok elvégzése nem indokolt. A betegség progressziója esetén a kezelés folytatása esetén rendszeres vizsgálat szükséges. A prosztatarák hormonterápiájának megfigyelési rendszere nincs szabályozva.

A PSA-szint kényelmes marker az áttétes daganatok lefolyásának felmérésére, megbízhatóbb, mint a savas foszfatáz aktivitás. Számos tanulmány foglalkozik a kezdeti szint prognosztikai értékével és a PSA-tartalom csökkenésének ütemével. A kezdeti szint tükrözi a folyamat prevalenciáját, de alacsony differenciáltság esetén a daganat néha nem termel PSA-t. A remisszió időtartamát nem szabad ezen mutató alapján megítélni.

A PSA-szint változásainak dinamikájának monitorozása (abszolút értékek 3 és 6 hónap után, a csökkenés üteme és a minimum szint) lehetővé teszi a hormonterápia hatékonyságának értékelését prosztatarák esetén. A 3 és 6 hónap utáni PSA-szint tükrözi a prognózist, bár nem tekinthető abszolút kritériumnak. A nulla PSA-szinttel rendelkező betegeknek van a legnagyobb esélyük a stabil remisszióra a hormonterápia hátterében.

A remisszió elérése után rendszeres monitorozás javasolt a progresszió tüneteinek észlelésére: távoli áttétek esetén átlagosan 12-18 hónap után jelentkeznek. A PSA-koncentráció szisztematikus meghatározása lehetővé teszi a folyamat progressziójának korai jeleinek észlelését: a PSA-szint általában több hónappal a tünetek megjelenése előtt emelkedik. A PSA-tartalom azonban nem tükrözi teljes mértékben a daganat állapotát. A betegek 15-34%-ánál normális PSA-szint mellett is egyértelmű progresszió figyelhető meg. Ez azzal magyarázható, hogy a PSA-szint csökkenése a kezelés során nem mindig arányos a daganat tömegének csökkenésével. Ezenkívül a prosztatarák hormonterápiája növeli a rosszul differenciált sejtek arányát, amelyek kevesebb PSA-t termelnek.

A kreatininszint meghatározása lehetővé teszi a húgyúti elzáródás kimutatását, amely nephrostomia vagy stent behelyezését teszi szükségessé. A hemoglobin-koncentráció csökkenése és a májenzim-aktivitás növekedése a folyamat progressziójára vagy mellékhatások előfordulására utalhat, amelyek a kezelés megszakítását teszik szükségessé (a májkárosodást nem szteroid antiandrogén gyógyszerek okozzák).

Figyelembe kell venni, hogy a prosztatarák hormonterápiája átlagosan 20%-kal csökkenti a hemoglobinszintet.

Az alkalikus foszfatáz és csontizoenzimjének aktivitásának vizsgálata felhasználható a csontáttétek kimutatására, mivel a hormonterápia nem befolyásolja ezeket a mutatókat. Figyelembe kell venni, hogy az alkalikus foszfatáz aktivitásának növekedése összefüggésben állhat az androgénhiány hátterében fellépő csontritkulással. Ilyen esetekben meg kell határozni a csont alkalikus foszfatáz aktivitását.

Csontszcintigráfia nem javasolt, ha a PSA-szint változatlan és nincsenek csontkárosodásra utaló tünetek, mivel a PSA emelkedése a progresszió megbízhatóbb jele. Ezenkívül a szcintigráfia eredményeinek értelmezése nehézkes lehet, és új gócok megjelenése vagy a régiek növekedése tünetek hiányában nem lehet a kezelés megváltoztatásának alapja.

Ha a klinikai vagy laboratóriumi adatok a betegség progresszióját jelzik, mellkasröntgen, máj-, vese-ultrahang és TRUS vizsgálat ajánlott. Tünetek hiányában ezeket a vizsgálatokat nem végzik el. Prosztatarák hormonterápiával szembeni rezisztencia esetén a vizsgálati sémát egyénileg választják ki.

A vizsgálatot a hormonterápia megkezdése után 3 és 6 hónappal végzik el:

• távoli áttétek jelenlétében vagy hiányában;
• Rezisztencia a prosztatarák hormonterápiájával szemben.

Ha a kezelés hatékony (a tünetek csökkenése, kielégítő érzelmi állapot, a kezelés jó tolerálhatósága és a PSA-szint 4 ng/md alá csökkenése), akkor 3-6 havonta vizsgálatokat végeznek.

Antiandrogén gyógyszerekkel történő monoterápia esetén gyakoribb vizsgálat indokolt, mivel a folyamat előrehaladtával a lemondásuk javíthatja a beteg állapotát.

Ha a betegség előrehalad, és a terápia nem hatásos, egyéni vizsgálati tervet kell készíteni.

Klinikai irányelvek a hormonterápia során történő monitorozáshoz

A prosztatarák hormonterápiájának megkezdése után 3 és 6 hónappal kontrollvizsgálatot végeznek. Ez magában foglalja a PSA-szint, a DRE mérését, valamint a tünetek alapos elemzését a kezelés hatékonyságának és mellékhatásainak meghatározása érdekében. A vizsgálat kiegészíthető a hemoglobin, a kreatinin és az alkalikus foszfatáz aktivitásának meghatározásával.

A vizsgálati tervet egyénileg határozzák meg (figyelembe véve a tüneteket, a prognózist és a kezelés típusát).

Ha nincsenek áttétek és a kezelés hatékony, a vizsgálatot 6 havonta egyszer végzik.

A betegség progressziója és a hatás hiánya egyéni vizsgálati tervet igényel.

A röntgenvizsgálat nem javasolt a folyamat progressziójának tüneteinek hiányában.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]