Fotodinamikus terápia a rák kezelésére

Az utóbbi években az onkológiai betegségek kezelésében egyre nagyobb figyelmet fordítanak olyan módszerek fejlesztésére, mint a fotodinamikus rákterápia. A módszer lényege, hogy intravénás vagy helyi beadás után egy fotoszenzibilizátor szelektív felhalmozódását követően a daganatot lézer vagy nem lézer fényforrással besugározzák, amelynek hullámhossza megfelel a szenzibilizátor abszorpciós spektrumának. A szövetekben oldott oxigén jelenlétében fotokémiai reakció játszódik le szingulett oxigén keletkezésével, amely károsítja a tumorsejtek membránjait és organellumait, és azok pusztulását okozza.

A rák fotodinamikus terápiája a tumorsejtekre gyakorolt közvetlen fototoxikus hatás mellett a tumorszövet vérellátását is megzavarja a fény expozíciójának területén lévő erek endotéliumának károsodása, a tumor nekrózis faktor termelésének stimulációja által okozott citokinreakciók, a makrofágok, leukociták és limfociták aktiválódása miatt.

A fotodinamikus rákterápia előnyben van a hagyományos kezelési módszerekkel szemben a rosszindulatú daganatok szelektív elpusztítása, a többszöri kezelés lehetősége, a toxikus reakciók hiánya, az immunszuppresszív hatások, a helyi és szisztémás szövődmények, valamint a járóbeteg-ellátás lehetősége miatt.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Hogyan történik a fotodinamikus terápia rák esetén?

A fotodinamikus rákterápiát szenzibilizátorok alkalmazásával végzik, amelyek a nagy hatékonyság mellett egyéb jellemzőkkel is rendelkeznek: megfelelő spektrális tartomány és a szenzibilizátor magas abszorpciós együtthatója, fluoreszcens tulajdonságok, fotostabilitás a sugárzás hatásaival szemben, amelyet egy ilyen kezelési módszer, például a fotodinamikus rákterápia végrehajtásához használnak.

A spektrális tartomány megválasztása összefügg a daganatra gyakorolt terápiás hatás mélységével. A legnagyobb hatásmélységet a 770 nm-nél nagyobb spektrális maximum hullámhosszúságú szenzibilizátorok biztosíthatják. A szenzibilizátor fluoreszcens tulajdonságai fontos szerepet játszanak a kezelési taktikák kidolgozásában, a gyógyszer bioeloszlásának felmérésében és az eredmények monitorozásában.

A fényérzékenyítőkkel szembeni főbb követelmények a következőképpen fogalmazhatók meg:

• magas szelektivitás a rákos sejtekkel szemben és gyenge retenció a normál szövetekben;
• alacsony toxicitás és könnyű eltávolítás a szervezetből;
• gyenge felhalmozódás a bőrben;
• stabilitás tárolás és a szervezetbe történő beadás során;
• jó lumineszcencia a megbízható tumordiagnosztikához;
• a triplet állapot magas kvantumhozama legalább 94 kJ/mol energiával;
• intenzív abszorpciós maximum 660-900 nm tartományban.

Az onkológiában a PDT leggyakoribb gyógyszerei az első generációs hematoporfirin osztályba tartozó fotoszenzibilizátorok (fotofrin-1, fotofrin-2, fotohem stb.). Az orvosi gyakorlatban világszerte széles körben alkalmazzák a hematoporfirin származékokat, amelyeket az USA-ban és Kanadában fotofrinnek, Németországban fotosannak, Kínában NrD-nek, Oroszországban pedig fotohemnek neveznek.

A fotodinámiás rákterápia hatékony ezen gyógyszerek alkalmazásával a következő nozológiai formákban: a nyelőcső obstruktív rosszindulatú daganata, hólyagdaganatok, tüdődaganatok korai stádiumában, Barrett-nyelőcső. Kielégítő eredményekről számoltak be a fej-nyaki régió, különösen a gége, a száj- és orrüreg, valamint az orrgarat rosszindulatú daganatainak korai stádiumának kezelésében. A Photofrinnek azonban számos hátránya is van: a fényenergia citotoxikus termékekké történő nem hatékony átalakítása; a daganatokban való felhalmozódás elégtelen szelektivitása; a szükséges hullámhosszú fény nem hatol be túl mélyen a szövetekbe (maximum 1 cm); általában bőrfény-érzékenység figyelhető meg, amely több hétig is eltarthat.

Oroszországban fejlesztették ki az első hazai szenzibilizátort, a Photohem-et, amely 1992 és 1995 között klinikai vizsgálatokon esett át, és 1996-ban engedélyezték orvosi felhasználásra.

A Photofrin használata során felmerült problémák megkerülésére tett kísérletek a második és harmadik generációs fotoszenzibilizátorok kifejlesztéséhez és tanulmányozásához vezettek.

A második generációs fotoszenzibilizátorok egyik képviselője a ftalocianinok - szintetikus porfirinek, amelyek abszorpciós sávja 670-700 nm tartományban van. Számos fémmel, főként alumíniummal és cinkkel kelátvegyületeket képezhetnek, és ezek a diamágneses fémek fokozzák a fototoxicitást.

A vörös spektrumban a nagyon magas extinkciós együttható miatt a ftalocianinok rendkívül ígéretes fotoszenzibilizátoroknak tűnnek, de alkalmazásuk jelentős hátrányai a bőr fototoxicitásának hosszú ideje (akár 6-9 hónapig), a fényviszonyok szigorú betartásának szükségessége, bizonyos toxicitás jelenléte, valamint a kezelés utáni hosszú távú szövődmények.

1994-ben megkezdődtek a fotoszenz-alumínium-szulfoftalocianin nevű gyógyszer klinikai vizsgálatai, melyet egy, az Orosz Tudományos Akadémia (RAS) levelező tagja, G. N. Vorozscov vezette szerzőcsoport fejlesztett ki. Ez volt a ftalocianinok első olyan kezelési formája, amely fotodinamikus rákterápiához hasonló.

A második generációs szenzibilizátorok képviselői szintén a klorinok és a klórszerű szenzibilizátorok. Szerkezetileg a klorin egy porfirin, de eggyel kevesebb kettős kötéssel rendelkezik. Ez a porfirinekhez képest jelentősen nagyobb abszorpciót eredményez a vörös spektrumba jobban eltolódott hullámhosszakon, ami bizonyos mértékig növeli a fény szövetbe való behatolásának mélységét.

A rák fotodinamikus terápiáját számos klór alkalmazásával végzik. Származékaik közé tartozik egy új szenzibilizátor, a fotolon. Ez a klór E-6 és származékainak trinátrium-sóinak, valamint kis molekulatömegű orvosi polivinil-pirrolidonnak a komplexét tartalmazza. A fotolon szelektíven felhalmozódik a rosszindulatú daganatokban, és lokálisan, 666-670 nm hullámhosszúságú monokromatikus fénynek kitéve fotoszepszilizáló hatást fejt ki, ami a daganatszövet károsodásához vezet.

A Photolon egy rendkívül informatív diagnosztikai eszköz a spektrofluoreszcencia kutatásához is.

A bakterioklorofillid-szerin egy harmadik generációs szenzibilizátor, egyike azon kevés ismert vízoldható szenzibilizátoroknak, amelyek működési hullámhossza meghaladja a 770 nm-t. A bakterioklorofillid-szerin kellően magas szingulett oxigén kvantumhozamot biztosít, és elfogadható kvantumhozamú fluoreszcenciával rendelkezik a közeli infravörös tartományban. Ezzel az anyaggal sikeresen fotodinamikus kezelést végeztek melanoma és néhány más daganatos megbetegedés esetén kísérleti állatokon.

Milyen szövődményei vannak a fotodinamikus rákterápiának?

A rák fotodinamikus terápiáját gyakran bonyolítják a fotodermatózisok. Kialakulását a fotoszenzibilizátor (a daganat mellett) felhalmozódása okozza a bőrben, ami a napfény hatására kóros reakcióhoz vezet. Ezért a PDT után a betegeknek be kell tartaniuk a fényviszonyokat (védőszemüveg, a test nyitott részeit védő ruházat). A fényviszonyok időtartama a fotoszenzibilizátor típusától függ. Első generációs fotoszenzibilizátor (hematoporfirin-származékok) használata esetén ez az időszak akár egy hónap is lehet, második generációs ftalocianinok fotoszenzibilizátora esetén akár hat hónap, klórok esetén akár több nap is.

A bőrön és a nyálkahártyákon kívül a szenzibilizátor felhalmozódhat a magas metabolikus aktivitású szervekben, különösen a vesékben és a májban, ami károsíthatja ezen szervek funkcionális kapacitását. Ez a probléma a szenzibilizátor tumorszövetbe történő helyi (szöveten belüli) bejuttatásával oldható meg. Ez kiküszöböli a gyógyszer felhalmozódását a magas metabolikus aktivitású szervekben, lehetővé teszi a fotoszenzibilizátor koncentrációjának növelését, és mentesíti a betegeket a fényviszonyok betartásának szükségessége alól. A fotoszenzibilizátor helyi adagolásával csökken a gyógyszerfogyasztás és a kezelés költsége.

Alkalmazási kilátások

Jelenleg a fotodinamikus rákterápia széles körben elterjedt az onkológiai gyakorlatban. A tudományos szakirodalomban vannak olyan beszámolók, amikor a fotodinamikus rákterápiát Barrett-kór és a gyomor-bél nyálkahártyájának egyéb rákmegelőző folyamatai esetén alkalmazták. Az endoszkópos vizsgálatok szerint a nyelőcső nyálkahártyájának epiteliális diszpláziájában és Barrett-kórban szenvedő betegeknél a PDT után nem figyeltek meg reziduális elváltozásokat a nyálkahártyában és az alatta lévő szövetekben. A PDT-ben részesülő összes betegnél a daganat teljes ablációját figyelték meg, a daganat növekedése a gyomornyálkahártyára korlátozódott. Ugyanakkor a felületes daganatok PDT-vel történő hatékony kezelése lehetővé tette a lézertechnológia optimalizálását a nyelőcső, az epeutak és a vastagbél patológiájának palliatív kezelésére, valamint a későbbi stent beültetésére ebben a betegcsoportban.

A tudományos szakirodalom pozitív eredményeket ír le a fotoditazin nevű új fotoszenzibilizátor alkalmazásával végzett PDT után. Tüdődaganatok esetén a rák fotodinamikus terápiája válhat a választott módszerré kétoldali hörgőfa-károsodás esetén olyan esetekben, amikor az ellenkező tüdő sebészeti beavatkozása lehetetlen. Jelenleg vizsgálatok folynak a PDT alkalmazásáról a bőr, a lágy szövetek, a gyomor-bél traktus rosszindulatú daganatai, az emlőmirigy rosszindulatú daganatainak áttétei stb. rosszindulatú daganatai esetén. Biztató eredményeket kaptak a PDT intraoperatív alkalmazása a hasüreg daganatai esetén.

Mivel a transzformált sejtek apoptózisának növekedését figyelték meg a PDT során hipertermiával, hiperglikémiával, bioterápiával vagy kemoterápiával kombinálva, indokoltnak tűnik az ilyen kombinált megközelítések szélesebb körű alkalmazása a klinikai onkológiában.

A rák fotodinamikus terápiája lehet a választott módszer súlyos társbetegségben szenvedő betegek, a többszörös elváltozásokkal járó daganatok funkcionális irreszekálhatatlansága, a hagyományos módszerekkel végzett kezelés hatástalansága és a palliatív beavatkozások kezelésében.

A lézeres orvostechnika fejlesztése új fotoszenzibilizátorok és fényáramok szállítására szolgáló eszközök fejlesztésével, valamint a módszerek optimalizálásával javítani fogja a különböző lokalizációjú daganatok PDT-jének eredményeit.