A stressz ellen védő gyógyszerek

Számos farmakológiai gyógyszercsoport stresszvédő hatású, azaz különböző mértékben véd a stressztől, de nem mindegyik, különböző okokból, alkalmas sokk esetén profilaktikus és terápiás alkalmazásra, mivel az áldozatnak történő beadásuknak egyidejűleg több problémára is megoldást kell nyújtania:

• a központi idegrendszer védelme a trauma mentális összetevőjének hatásától, beleértve az állapot súlyosságának, a jövőbeli sorsának és egyéb társadalmi tényezőknek az önértékelését, relatív „pszichológiai kényelem” megteremtését az áldozat számára (szorongásoldó és nyugtató hatások, később szükség esetén antidepresszáns hatás);
• a standard adaptív neurovegetatív és neuroendokrin reakciók kifejeződésének korlátozása, amelyek súlyos stressz és pragmatikus bizonytalanság esetén maximális feszültséggel aktiválódnak, ami számos nemkívánatos megnyilvánuláshoz vezet (a szívműködés elégtelen növekedése, az ellenálló erek görcse, csökkent immunitás, a gyomor- és bélnyálkahártya fekélyesedése stb.);
• az izgalom, az eufória megszüntetése, az egyidejűleg vagy egymást követően beadott fájdalomcsillapítók hatásának fokozása.

A mély neurovegetatív blokád (neuroplégia) ötletét a vegetatív és endokrin funkciók szabályozásának különböző szintjein sokk esetén először G. Labori (1970) vetette fel. Célja a szervezet relatív areaktivitásának létrehozása volt „lítikus koktélok” segítségével, amelyek alapját az akkor újonnan felfedezett fenotiazinok csoportjából származó erős neuroleptikum (klórpromazin vagy largaktil, aminozin) képezte. Erős központi pszichoszedatív hatását adrenolitikus hatás egészítette ki a periférián; a „koktél” tartalmazott egy antihisztamint (diprazin vagy difenhidramin) és m-antikolinerg szert is. Az elképzelés az volt, hogy neuroplégia segítségével kikapcsolják a traumára adott összes nemkívánatos túlzott centrogén és reflex választ, csökkentik az anyagcsere-folyamatok szintjét, a testhőmérsékletet, az oxigénfogyasztást, és ezáltal a szervezetet alacsony energiaszintű működésre és reakcióképességre helyezik át.

A „mély neuroplegia” azonban jelentős negatív hatásokkal járt, beleértve a keringési zavarok súlyosbodását. Ebben a formában a neurovegetatív blokád módszere sokkot okozó traumák esetén nem igazolta magát. A módszer iránti szélsőséges lelkesedés és az erős fenotiazin neuroleptikumok (klórpromazin, tizercin stb.) alapvető hiányosságai, amelyek kifejezett és kontrollálatlan perifériás alfa-adrenolitikus hatást fejtenek ki, és veszélyes artériás hipotenzióhoz vezetnek a keringő vértérfogat (CBV) hiányának és tachycardiának a hátterében, aláásták az elképzelést. Ezt követően a klórpromazint minimális dózisban (0,1-0,15 mg/kg) néha alkalmazták az érgörcs és a mikrokeringési zavarok leküzdésére a CBV-hiány pótlása után.

A neuroleptikumok pszichoszedatívként való alkalmazása az 1970-es évek elején folytatódott a buterofenon-származékok, különösen a droperidol klinikai gyakorlatba való bevezetésével. 1959-1969 között vezették be az aneszteziológiai gyakorlatba egy nagyon erős fájdalomcsillapítóval, a fentanillal kombinálva, a "neuroleptanalgézia" módszer formájában. Ez a módszer alapvetően két tulajdonságban különbözik a neuroplegiától: a neuroleptanalgézia nem az életfolyamatok csökkentésére irányul; olyan farmakológiai gyógyszerek okozzák, amelyeknek nincsenek olyan kifejezett mellékhatásaik, mint az aminazinnak és a "lítikus koktéloknak". Ez a módszer széles körben elterjedt, és ma is a felületes érzéstelenítés alapjaként használják, különösen a sokkot okozó sérülések sürgősségi beavatkozásainak biztosítására. A neuroleptanalgéziát az aneszteziológusok és az újraélesztők részletesen tanulmányozták, és összetevőit, a droperidolt és a fentanilt, kifejezetten klinikákon és (ritkábban) a kórház előtti szakaszban kezdték alkalmazni traumák, égési sérülések és miokardiális infarktusban szenvedő betegek megsegítésére.

A fenotiazinokhoz hasonlóan a droperidol központi neuroleptikus és antipszichotikus hatása a dopaminolitikus alfa-adrenolitikus tulajdonsággal társul, továbbá a droperidol mérsékelt antiszerotonin hatással rendelkezik, de gyakorlatilag mentes a fenotiazin-származékokban bizonyos mértékig rejlő központi antihisztamin és m-antikolinerg hatástól. A droperidol tulajdonságainak összege egy nagyon erős "totális" pszichoszedatív hatásban, az önmagunkkal és a környezetünkkel szembeni teljes közömbösség állapotában, a tudatosság és a kritikai hozzáállás megőrzése mellett, a kezdeményezőkészség és a motiváció elvesztésében nyilvánul meg. Más szóval, a droperidol központi hatása megfelelő dózisban nagyon hasonló a szedatív csoportú fenotiazinokéhoz. A droperidol számos tulajdonságban felülmúlja az aminazint, de talán a legfontosabb különbség az érfalra gyakorolt "lágy" alfa-adrenolitikus hatás. Ezért hipovolémia hiányában nem okoz súlyos hipotenziót, és a reaktív érgörcs enyhítése, valamint a teljes perifériás érrezisztencia (TPR) mérsékelt csökkenése előnyös.

Különböző csoportokba tartozó stresszoldó gyógyszerek, amelyeket a sokk megelőzésére és kezelésére használnak

Tevékenység jellege	Aminazin, tizercin és más fetiazinok	Droperidol és más butirofenonok	Sibazon (seduxen) és más benzodiazepinek	Nátrium-oxibutirát (szubnarkotikus dózisok)
Általános nyugtató hatás	+++	++++	++	++
Specifikus szorongáspolitikai (stresszvédő) hajlam			+++	+
Anterográd amnézia	-	-	+	-
Az anesztézia fokozása	+++	++++	++	++
Fájdalomcsillapítás fokozása	+++	++++	+	+
A légzésdepresszió fokozása fájdalomcsillapítókkal	+++	+++	+	+
Saját hipnotikus (általános érzéstelenítő) hatás			++	+++
A szív- és érrendszer védelme a műtéti stressztől	+	+	+++	+
Artériás hipotenzió csökkent keringő vérmennyiséggel, ájulásveszély	++++	++	+	+
Hányáscsillapító hatás	++	+++	-	-
Védőhatás az állatok traumás sokkjának modellezésében	+	++	+++	++
A stressz okozta szövetkárosodás megelőzése			+++	+

A hatóanyag tartalma 1 ml oldatban különböző neuroleptanalgéziás gyógyszerek esetében (TM Darbinyan, 1969 szerint)

Készítmény	Hatóanyag, mg/ml
Fentanil	0,05
Droperidol	2.5
Thalamonal	0,05 (fentanil) + 2,5 (droperidol)
Innovan (innovar)	0,02 (fentanil) + 1,0 (droperidol)

A neuroleptanalgézia megvalósításához neuroplegikus és fájdalomcsillapító gyógyszerekből álló keverékeket is javasoltak.

Tanulmányok kimutatták, hogy a fentanil és a droperidol 1:50 arányú keveréke fokozza a fentanil fájdalomcsillapító hatását és csökkenti mellékhatásait (hányás, fokozott izomtónus és számos egyéb kolinerg reakció). Azonban a talamonalhoz vagy az innovához hasonló gyógyszerek traumában és sokkban történő alkalmazása nem rendelkezik különösebb előnnyel ezen farmakológiai szerek külön történő alkalmazásával szemben, mivel ezeknek a gyógyszereknek a farmakokinetikája eltérő.

A neuroleptikumok gyakori hátránya a szelektív szorongásoldó hatás hiánya (vagy alacsony intenzitása), aminek következtében nem nyomják el a félelem, a szorongás és a negatív érzelmek kóros „magját”. Az érzelmi és általában neurogén szomatikus válaszok elnyomása másodlagos a „teljes” pszichoszedatív hatásukhoz képest. A sokk, valamint a neuroleptanalgézia esetén ténylegesen alkalmazott dózisokban, ha azt nem egészítik ki érzéstelenítéssel, a neuroleptikumok nem hoznak létre megbízható anterográd amnéziát, és az intenzív osztályon és a műtét során átélt epizódok megmaradnak a beteg emlékezetében.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Benzodiazepinek, mint progresszív stresszoldó szerek

Egy viszonylag új és talán a legprogresszívebb megközelítés a szervezet stresszel és annak következményeivel szembeni védelmére traumák, miokardiális infarktus és más sokkot okozó helyzetek esetén a benzodiazepin anxiolitikumok alkalmazása. E nagy csoport (ma több mint 20 benzodiazepint használnak a világon) első képviselőit 1960-1963-ban vezették be a klinikai gyakorlatba (Librium, Valium). Később számos szerző kísérleteiben kimutatták a benzodiazepin származékok védő hatását súlyos stressz és sokkot okozó trauma esetén (Bazarevich G. Ya. et al., 1984).

A neuroleptanalgéziára használt gyógyszerek hatástartama (percben) (TM Darbinyan, 1969 szerint)

Készítmény	A cselekvés kezdete		Maximális		Időtartam
	V/m	I/V	V/m	I/V	V/m	I/V
Fentanil	5	0,5	15	2	45	30
Droperidol	15	5	40	20	480	360 fok

A benzodiazepinek fontos jellemzője a szelektív szorongásoldó hatásuk, amely gyakorlatilag hiányzik a neuroleptikumokban, és növekvő dózisokkal - általános nyugtató, görcsoldó, fájdalomcsillapító hatásfokozó és hipnotikus (altatótól az általános érzéstelenítőig) hatások. Ezek a tulajdonságok speciális benzodiazepin receptorok (BR) aktiválódásának köszönhetők, amelyek elősegítik a fiziológiai korlátozó hatások átvitelét (a C1 ionok membráncsatornáinak megnyitásával) a gátló GABA-ergikus szinapszisokban. Ezen receptorok endogén ligandját nem határozták meg pontosan; lehet, hogy egy moduláló peptid, amelyet a GABA-ergikus végződések egyidejűleg szabadítanak fel a mediátorral. A peptid (vagy benzodiazepinek) GABA-receptor komplexre gyakorolt moduláló hatása eredményeként a gátló jelek átvitele a központi idegrendszeri szinapszisokban jelentősen megkönnyítődik és fokozódik. Így mérsékelt dózisokban a benzodiazepinek fokozzák a gátló transzmisszió hatékonyságát az agyban, ahol az fiziológiailag szükséges, és egy adott helyen és egy adott pillanatban szerepel. Neurokémikusok kutatásai kimutatták, hogy ezek elsősorban a központi idegrendszer különböző szintjein (elsősorban a limbikus emotiogén rendszerben, az agykéregben és a kisagyban) található, visszacsatoláson alapuló, limitáló rövid axonos interneuronok; úgy vélik, hogy az összes agyi szinapszis 30-50%-a gátló GABA-erg. Ha figyelembe vesszük az agy eltérő átvitelű gátló szinapszisait (peptiderg, purinerg, szerotonin stb.), ez a százalékos arány jelentősen megnő. Más szóval, a központi idegrendszerben különböző szinteken egy erőteljes és elágazó (rövid és hosszú axonos) gátló rendszer működik, amelynek célja a túlzott serkentő jelek korlátozása, a jelentős jelek megkülönböztetése és azonosítása. Pontosan az afferens rendszerek extrém aktiválásában való alkalmazása sokk okozta trauma esetén jelent valódi farmakológiai módot az agy és a test egészének védelmére.

Farmakológiai elemzés alapján jelenleg legalább kétféle BR-t különböztetnek meg. Az I. típusú receptorok főként a limbikus rendszerben és látszólag az agykéregben lokalizálódnak. Aktivációjuk anxiolitikus és görcsoldó hatással jár, míg a II. típusú BR-ek nyugtató és hipnotikus tulajdonságokért felelősek, látszólag nem rendelkeznek ilyen szelektív funkcióval, és kölcsönhatásba léphetnek a barbiturátokkal. Okkal feltételezhető, hogy a fájdalomcsillapítás és az anesztézia fokozódása, valamint a légzőközpont néha megfigyelhető depressziója szintén a gyógyszerek és a II. típusú receptorok kölcsönhatásának köszönhető. A benzodiazepinek ezen tulajdonságai (a légzésdepresszió kivételével) nem túlzottak sokkogén traumák esetén, és mérsékelt tünetek esetén hasznosak. A benzodiazepin gyógyszerek farmakológiai aktivitási spektrumukban némileg eltérnek egymástól. Fontos előnyük, hogy egyszerre nemcsak a sokk megelőzésére szolgálhatnak a kórház előtti ellátás szakaszában, hanem szedációra és akár anesztéziára is a klinikán. A benzodiazepinek ezen tulajdonságaira (leggyakrabban sibazon - seduxen, diazepam) épül a "kiegyensúlyozott anesztézia" (trankviloanalgézia, ataranalgézia) egyik modern változata. Lényegében ez a módszer csak abban különbözik a neuroleptanalgéziától, hogy a neuroleptikumot szorongásoldóval helyettesíti. Azonban nemcsak a biztonságban biztosít bizonyos előnyt, hanem számos további hasznos tulajdonsággal is rendelkezik: alacsonyabb a hipotenzió kockázata (nincsenek perifériás alfa-adrenolitikus hatások). A sibazon (valamint a droperidol) alapján azonban nem lehet teljes sebészeti anesztéziát létrehozni: hipnotikus tulajdonságai nem eléggé kifejezettek. A fenazepám erre sem alkalmas.

Az egyik legígéretesebb gyógyszer, amely segít a sérülteknek az orvosi ellátás minden szakaszában, beleértve a sürgősségi műtéteket is, a Rohypnol (flunitrazepam), amely rendelkezik a szükséges tulajdonságokkal. Mindhárom anyag - a sibazon, a fenazepam és a Rohypnol - azonban jelentős hatástartammal rendelkezik (T0,5 19-60 óra), ami kontrollálhatatlanná teszi a hatásukat, és az érzéstelenítés utáni túlzott vagy reziduális depresszió megszüntetése jelentős nehézségeket okoz. A benzodiazepinek okozta depressziót az adenozin antagonisták (teofillin vagy eufillin) nem specifikusan és csak részben enyhítik. Az elmúlt években egy specifikus benzodiazepin antagonistát (anexát vagy flumazenil) - a benzodiazepin imidazol származékát - állították elő és sikeresen tesztelték a klinikán. A gyógyszer alacsony toxicitású, megbízható és 3-5 órán át eltávolítja a benzodiazepinek összes hatását. Így a benzodiazepinek túlzott pszichodepresszáns hatásának megállításának problémája alapvetően megoldottnak tekinthető.

A diazepam (sibazon) és a rohypnol összehasonlító aktivitása (Bergmann H., 1978 szerint)

Hatások	Diazepam	Rohypnol
Fájdalomcsillapítás	-	-
Fájdalomcsillapítók hatásának fokozása	+	++++
Nyugtató hatás	+	+++
Hipnotikus (általános érzéstelenítő hatású)	-	-n-
Amnézia	+	++
Görcsgátló hatás	+	+++

Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek mérsékelt pszichoszedatív hatása, amelyet nem kísérnek további hemodinamikai zavarok, ellenkezőleg, megvédi a negatív centrogén hatásoktól, hasznos lehet kardiogén sokk esetén, izgatott betegeknél mechanikai sérülések és égési sérülések esetén. A sibazon, a fenazepám és a rohipnol hátrányai közé tartozik a vízben való oldhatatlanság. A propilénglikolt tartalmazó oldatok alkalmazása szöveti irritációval jár, és visszérgyulladást okozhat (3-5%). A midazolám példáján keresztül demonstrálták az irritáló tulajdonságoktól mentes vízoldható benzodiazepinek előállításának lehetőségét, és megnyitották az utat a további kutatások előtt.

Így a hatásmechanizmusuk és farmakológiai tulajdonságaik összessége révén a benzodiazepin-származékok ma már jobban megfelelnek a klinika követelményeinek, mint a komplex sokkmegelőzés szükséges elemei a kórház előtti szakaszban, a korai terápiában az intenzív osztályon, valamint a kiegyensúlyozott anesztézia összetevőjeként a sürgősségi sebészeti beavatkozások során. A benzodiazepinek specifikus antidotumának felfedezése biztonságosabbá teszi használatukat.

A sokk neurotróp szerekkel történő megelőzésének és kezelésének egy másik megközelítése a GABA receptorok közvetlen agonistáinak (nátrium-oxibutirát, fenibut, pantogamma stb.) alkalmazása. Magával a GABA-val ellentétben ezek jól behatolnak a vér-agy gáton (BBB), és létrehozzák a szükséges koncentrációkat az agyban, és a benzodiazepinekkel ellentétben nem okozzák a GABA receptorok "szelektív aktiválódását" ott, ahol az jelenleg fiziológiailag indokolt, hanem széles körű aktiválódásukat, amely arányos a dózissal, helyettesítve a természetes mediátort. Ez a pszichoszedatív hatás eltérő fokú gradációját adja a szedációtól az anesztéziáig; a stresszvédő hatás a szedáció hátterében nyilvánul meg, és kevésbé szelektív, mint a benzodiazepinek bevezetésekor.

A nátrium-oxibutirát sokkellenes hatását jobban tanulmányozták kísérletekben és klinikai vizsgálatokban, mint másokat. Kisebb narkotikus és hasonló dózisokban egyértelműen megnyilvánul. Ezekben a dózisokban a gyógyszer kifejezett antihypoxiás hatással is rendelkezik, mivel a sejtekben redox pár alakul ki az oxibutirát borostyánkősav-szemialdehiddé történő részleges átalakulása miatt. Az oxibutirát antihypoxiás tulajdonságai bizonyos mértékben hozzájárulnak az anti-sokk hatáshoz. Általánosságban elmondható, hogy a nátrium-oxibutirát stresszvédő hatása nem olyan szelektív, mint a benzodiazepineké, és az antisokk és az antihypoxiás tulajdonságok inkább az általános nyugtató és altató tulajdonságokkal korrelálnak.

[ 4 ], [ 5 ]