Scleroderma és vesekárosodás - Okok

A szkleroderma okait nem vizsgálták kellőképpen. Jelenleg jelentős jelentőséget tulajdonítanak a környezeti tényezőknek a betegség kialakulásában. A kedvezőtlen exogén és endogén hatások (fertőzések, lehűlés, gyógyszerek, ipari és háztartási vegyi anyagok, rezgés, stressz, endokrin rendellenességek) nyilvánvalóan kiváltó szerepet játszanak a betegség kialakulásában genetikai hajlamú egyéneknél. Ez utóbbit bizonyos hisztokompatibilitási antigének – HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A és mások – kimutatása igazolta szklerodermás betegeknél.

A szkleroderma patogenezise három fő láncszemet foglal magában: a károsodott immunitást, a mikrokeringést és a fibrózist. A kollagénben gazdag extracelluláris mátrix túlzott felhalmozódása a bőrben és a belső szervekben a szisztémás szklerodermában egy összetett patogenetikai folyamat utolsó szakasza, amely ötvözi az immun-, érrendszeri és fibrózismechanizmusokat. Ezen mechanizmusok kölcsönhatását citokinek, növekedési faktorok és más mediátorok biztosítják, amelyeket limfociták, monociták, vérlemezkék, endotélsejtek és fibroblasztok termelnek. Az utóbbi években megállapították az immunrendszeri rendellenességek szerepét az érrendszeri károsodás és a fibrózis kialakulásában a szisztémás szklerodermában.

• Immunrendszeri diszfunkció. A szisztémás szkleroderma különböző klinikai formáiban szenvedő betegeknél nagy gyakorisággal észlelhetők különféle autoantitestek, beleértve a specifikusakat is - angiogenezis, antitopoizomeráz (korábban aHm-Scl-70 néven ismert), anti-RNS polimeráz, valamint ANCA, antiendotheliális stb. A szisztémás szklerodermára specifikus autoantitestek, a betegség klinikai tünetei és genetikai markerei között felfedezett összefüggések arra utalnak, hogy bizonyos HLA antigének hordozása összefügg a különböző antitestek szintézisével és a betegség különböző altípusainak kialakulásával. Így megállapították, hogy a diffúz bőrformájú szisztémás szkleroderma anti-RNS polimeráz autoantitestjei a vesekárosodás magas gyakoriságával és a kedvezőtlen prognózissal járhatnak, és az ANCA-t gyakrabban észlelik krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.
• Mikrokeringési zavarok. A mikrokeringési zavarok fontos szerepet játszanak a szisztémás szkleroderma patogenezisében. Alapjuk a kis artériák endotéliumának károsodása, ami érgörcshöz, vérlemezke-aktivációhoz, intravaszkuláris véralvadás kialakulásához és a myointimális sejtek proliferációjához vezet. Ezen folyamatok végeredménye érszűkület és szöveti ischaemia. Az endothelsejtek aktivációjának oka lehet mind immunközvetített károsodás (citokinek, antitestek), mind nem immunfaktorok (keringő proteázok, oxidált lipoproteinek stb.) hatása.
• Károsodott fibroképződés. Az érrendszeri rendellenességek megelőzik a fibrózist. A sérülésre válaszul az endothelsejtek mediátorokat szabadítanak fel, amelyek aktiválhatják a perivaszkuláris fibroblasztokat. A szisztémás szklerózisban szenvedő betegek fibroblasztjai túlzott mennyiségű fibronektint, proteoglikánokat és különösen az I. és III. típusú kollagént szintetizálnak, ami fibrózishoz vezet. Az endothel sérülés helyén aktiválódó vérlemezkék olyan növekedési faktorokat szabadítanak fel, amelyek fokozzák a fibrózist. Így a szisztémás szklerózisban a túlzott fibroképződés nem elsődleges rendellenesség, hanem a citokinek és más mediátorok artériás endothel- és miointimális sejtekre, valamint fibroblasztokra gyakorolt együttes hatásának eredménye. A fibrózist fokozza az endothel sérülésből, az intravaszkuláris koagulációból és az érgörcsből eredő szöveti ischaemia. A szisztémás scleroderma mikrokeringési rendszerének szerkezeti változásai szervi manifesztációk hátterében állnak: a bőr, a szív, a tüdő, a gyomor-bél traktus, a vesék elváltozásai, amelyek a legtöbb esetben meghatározzák a betegség prognózisát.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

A szisztémás szkleroderma patomorfológiája

A szisztémás szkleroderma vesepatológiájának alapja a közepes és kis kaliberű veseartériák károsodása. A morfológiai változások az érrendszeri lézió súlyosságától és súlyosságától függően változnak.

Akut szkleroderma nephropathia esetén makroszkóposan normális veseméret és sima felsület figyelhető meg. Krónikus károsodás hátterében kialakuló akut veseelégtelenség esetén a vesék felszíne szemcsés lehet, vérzéses foltokkal és többszörös infarktusokkal. Mikroszkóposan kétféle akut érkárosodást észlelnek:

• ödéma, nyálkás duzzanat és az intimális sejtek proliferációja, főként az interlobuláris és kisebb mértékben az íves artériákban;
• az arteriolák fibrinoid nekrózisa, beleértve az afferens és efferens arteriolákat, valamint a glomeruláris kapillárisokat, amelyek megkülönböztethetetlenek a rosszindulatú artériás hipertónia során bekövetkező változásoktól.

Mindkét típusú károsodás következtében az érintett ér lumenje jelentősen szűkül, amit az eritrociták aggregációja és fragmentációja is elősegít, tükrözve a trombotikus mikroangiopátia folyamatait. Az erek éles szűkülete a perfundált szövet ischaemiájához vezet. A krónikus érrendszeri változásokat az artériás intima fibroelasztózisa, az adventitia rostos megvastagodása és az arterioloszklerózis képviseli.

Súlyos akut szkleroderma nephropathia kialakulása során nemcsak az erekben, hanem a glomerulusokban is változások alakulnak ki. Fibrintrombusok figyelhetők meg a glomerulus hilumában vagy a kapillárisok lumenében, fokális vagy diffúz módon, mezangiolízis és a JGA sejtek hiperpláziája figyelhető meg.

A glomerulusok krónikus változásait a glomeruloszklerózis képviseli, hasonlóan a vér intravaszkuláris koagulációjával és a glomerulusok ischaemiájával - hemolitikus urémiás szindrómával és rosszindulatú artériás hipertóniával - előforduló betegségekhez.

A szisztémás szkleroderma vaszkuláris és glomeruláris változásai mellett tubulointerstitialis változások is megfigyelhetők. Súlyos akut szkleroderma nephropathia esetén ezek kérgi infarktusok parenchyma-nekrózissal, enyhébb esetekben pedig kis tubuluscsoportok infarktusai. A krónikus tubulointerstitialis károsodást tubuláris atrófia, fibrózis és az interstitium limfocitás infiltrációja jelenti.

A vesekárosodás klinikai változatai és patogenezise szisztémás szklerodermában

A szkleroderma nephropathia a vesék érrendszeri patológiája, amelyet a vesében lévő erek elzáródásos károsodása okoz, ami szervi ischaemiához vezet, és artériás magas vérnyomásban és változó súlyosságú veseműködési zavarban nyilvánul meg. A szisztémás szklerodermában a vesekárosodásnak két formája van - akut és krónikus.

• Az akut szkleroderma nephropathia (szin. - valódi szkleroderma vese, szkleroderma veseválság) akut veseelégtelenség, amely szisztémás szklerodermában szenvedő betegeknél alakul ki a nephropathia egyéb okainak hiányában, és a legtöbb esetben súlyos, néha rosszindulatú artériás magas vérnyomással jár.
• A krónikus szkleroderma nephropathia egy enyhe tünetekkel járó patológia, amely a vese véráramlásának csökkenésén alapul, majd az SCF csökkenésében. A betegség korai szakaszában ezt endogén kreatinin-clearance-szel (Reberg-teszt) vagy izotópmódszerekkel határozzák meg. Általában az SCF csökkenését minimális vagy közepes proteinuria, artériás magas vérnyomás és a krónikus veseelégtelenség kezdeti jelei kísérik.

A szkleroderma nefropátia mindkét formájának patogenezisében a főszerepet az érrendszeri rendellenességek játsszák, mind strukturális, mind funkcionálisan. Akut patomorfológiai változások (az artériás intima mucoid duzzanata, az arteriolák fibrinoid nekrózisa, intrakapilláris glomeruláris trombózis, veseinfarktusok), amelyek kifejezett diffúz jellegűek, folyamatosan megfigyelhetők valódi szkleroderma vesében szenvedő betegeknél, beleértve a súlyos artériás hipertónia hiányát is. Fókuszos akut változások bizonyos esetekben kimutathatók közepesen súlyos veseelégtelenségben, artériás hipertóniában vagy proteinuriaban szenvedő betegeknél. A lassan progresszív szkleroderma nefropátiában szenvedő betegekre jellemzőek az artériás intima szklerózis, arterioloszklerózis, glomeruloszklerózis, tubuláris atrófia és intersticiális fibrózis formájában jelentkező krónikus változások, amelyek klinikailag stabil veseelégtelenségben, mérsékelt proteinuriaban, artériás hipertóniával vagy anélkül jelentkeznek. Hasonló változások figyelhetők meg azoknál a betegeknél, akiknél akut szkleroderma nefropátia alakult ki, amely után a vesefunkció nem állt helyre teljesen.

Az erek lumenének szűküléséhez vezető szerkezeti változások mellett a kis veseartériák görcse is hozzájárul a vese iszkémia kialakulásához, fokozva a vesében lévő véráramlás zavarait. Szkleroderma nephropathiában szenvedő betegeknél az intraorganikus erek funkcionális érszűkületét a generalizált Raynaud-szindróma lokális vese megfelelőjének tekintik. A jelenség mechanizmusa nem teljesen ismert, de a vesében kialakuló Raynaud-szindróma hideg hatására kialakulása, amelyet számos tanulmány bizonyított, a szimpatikus idegrendszer fontos szerepére utal.

A RAAS aktiválódása nagy jelentőséggel bír a szisztémás szkleroderma vesebetegség kialakulásában. Már a folyamat kezdetén megnövekedett plazma reninszint figyelhető meg valódi szkleroderma vesében szenvedő betegeknél, valamint krónikus szkleroderma nephropathia esetén mérsékelt artériás hipertónia esetén. Ez a tény, kombinálva az ACE-gátlók szisztémás szklerodermában mutatott egyértelmű pozitív hatásával, megerősíti a RAAS részvételének hipotézisét a vese véráramlásának zavarában. Ennek a hatásnak a mechanizmusa a következőképpen írható le. A veseerek funkcionális vazokonstrikciója rárakódik azok szerkezeti változásaira, ami a vese perfúziójának károsodásához vezet. A JGA ebből eredő ischaemiáját fokozott reninszekréció, túlzott angiotenzin II képződése kíséri, ami viszont általános és lokális vese érösszehúzódást okoz, súlyosbítva a meglévő rendellenességeket. Így a RAAS aktiválódása szkleroderma nephropathia esetén másodlagos jelenség, amely azonban jelentősen hozzájárul a vesebetegség mögött meghúzódó vazokonstrikció és érrendszeri károsodás ördögi körének kialakulásához.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]