A tímuszmirigy (thymus) élettana

A csecsemőmirigyet régóta endokrin szervnek tekintik, bár számos megfigyelés kimutatta, hogy inkább hormonális hatások tárgya, mint specifikus hormonok forrása. Az utóbbi években azonban számos olyan hatóanyagot izoláltak a csecsemőmirigyből, amelyek elsősorban a szervezet immunfolyamataira hatnak.

Emberben a csecsemőmirigy a szegycsont mögött található, alulról éri el az aortaívet. Két, szorosan egymás melletti lebenyből áll, amelyeket kötőszöveti tok borít, amelyekből válaszfalak nyúlnak ki, a szervet különálló lebenyekre osztva. Mindegyikben megkülönböztethető a kéreg és a velő. Születéskor a csecsemőmirigy tömege 10-15 g. Ezt követően növekszik, a pubertáskor kezdetén éri el a maximumát (30-40 g), majd csökken (a csecsemőmirigy életkorral összefüggő involúciója). Számos hirtelen halálesetben boncoláskor nagy csecsemőmirigyet találtak. Ennek a laza ("nyirok") testalkattal való kombinációja régóta okot ad arra, hogy egy speciális tímusz-nyirokrendszeri állapot létezéséről beszéljünk, amely állítólag a szervezet rendkívül nagy érzékenységét okozza a káros hatásokkal szemben. Jelenleg a tímusz-nyirokrendszeri állapotnak nem tulajdonítanak akkora jelentőséget, sőt kétségek merülnek fel a létezésével kapcsolatban is. Valójában erőszakos halálesetek esetén a csecsemőmirigy mérete általában akkora, mint a feltételezett tímusz-nyirokrendszeri állapot esetében. Másrészt a csecsemőmirigy nyilvánvaló hiperpláziája, amely például rosszindulatú myasthenia esetén fordul elő, általában nem vezet hirtelen halálhoz. A mirigy fiziológiai involúciója a jellegzetes sejtes elemek fokozatos eltűnésében áll, helyüket zsírsejtek és rostos szövetek váltják fel. A csecsemőmirigy akut involúciója is megfigyelhető, amely általában stresszel jár.

A csecsemőmirigy kérgét kis limfociták és kis számú retikuloendoteliális sejt képviseli. Ezen elemek aránya körülbelül 100:1. A velőben találhatók az úgynevezett Hassall-korpuszkulák - a limfocitákat és eozinofileket körülvevő hámsejtek csoportjai. Az előbbiek azonban körülbelül 20-szor kevesebben vannak a velőben, mint az utóbbiak. Az utóbbiak bélbolyhokkal rendelkeznek, és PAS-pozitív anyagot tartalmaznak, amely pajzsmirigy kolloidra hasonlít. Az elektronmikroszkópos vizsgálatok ezekben a sejtekben durva endoplazmatikus retikulumot, jól fejlett lemezes komplexet (Golgi-készülék) és granulátumokat mutatnak ki, amelyek tartalma hormonális aktivitással rendelkezhet. Nincs egyetértés a csecsemőmirigy érfalainak szerkezetét illetően (azaz a hisztohematikus gát jelenlétét illetően ebben a szervben). Az artériák csak a csecsemőmirigy kéregében, míg a vénák a velőben haladnak. A mitózisok szinte kizárólag a csecsemőmirigy kéregének limfocitáiban találhatók.

E szerv szerkezeti jellemzői alapján úgy vélik, hogy fontos limfocitaforrásként szolgál a szervezetben, de más hasonló struktúrákkal ellentétben nem vesz részt közvetlenül az immunreakciókban. A csecsemőmirigyben jelen lévő cisztás képződmények, amelyek falainak sejtjei szekréciós tulajdonságokkal rendelkeznek, tükrözhetik a szerv endokrin funkcióját.

A filo- és ontogenezisben egyértelmű összefüggés mutatható ki a csecsemőmirigy megjelenése és fejlődése, valamint a szervezet immunológiai reaktivitásának kialakulása között. Ezért a csecsemőmirigy fő szerepe az immunológiai folyamatok szabályozásában mutatkozik meg. E szerv limfopoietikus aktivitása szorosan összefügg ezzel a funkcióval. A csecsemőmirigyben a T-limfociták különböző alpopulációinak differenciálódása történik, amelyek segítő, szuppresszor és killer hatásokkal rendelkeznek. Az utóbbi években kimutatták, hogy a csecsemőmirigy immunszabályozó és limfopoietikus funkcióit humorális faktorok szekréciója biztosítja. A velő hámsejtjei nyilvánvalóan szekréciós aktivitással rendelkeznek. A csecsemőmirigy szerepe a szervezetben jól látható az olyan kóros állapotok példájában, amelyek funkcióinak elégtelenségével vagy hiányában alakulnak ki.

A táblázat a klinikai szindrómák néhány hipotetikus függőségét mutatja be a csecsemőmirigy aktivitásától, de számos más bizonyított funkciójára nem utal. Azonban még ebben a formában is képet ad a csecsemőmirigy fiziológiai aktivitásának sokszínűségéről és fontosságáról.

A csecsemőmirigy funkciói és azok zavara által okozott szindrómák

Funkciók	Szindrómák
Immunkompetencia kialakulása Az immunkompetencia helyreállítása Az immunkompetencia fenntartása A perifériás nyirokrendszer szabályozása Csontvelő-stimuláló faktor termelése Hipoglikémiás faktor termelése Permeabilitási tényező termelése Neuromuszkuláris transzmissziót gátló faktor termelése	Immunhiányos szindróma Autoimmun betegségek Neoplázia Nyirokcsomó-proliferáció Thymoma, agammaglobulinémia eritrocita apláziával Hipoglikémia leukémiában Késleltetett túlérzékenység Malignus myasthenia

Az állatok (különösen a rágcsálók) újszülöttkori timektómiája az úgynevezett sorvadásos szindróma kialakulásához vezet - növekedési retardáció, a nyirokszövet kimerülése, hipogammaglobulinémia, a bőr disztrófiás elváltozásai szőrhullással, a bőr alatti zsírszövet sorvadása és végül korai halál. A szindróma tisztán immunológiai okai mellett a kialakulásában szerepet játszhat egyes tímusz faktorok és az agyalapi mirigy szomatotrop funkciójának kölcsönhatásának zavara is. Hasonló változások alakulnak ki a beltenyésztéssel tenyésztett mutáns rágcsálóvonalakban is, amelyekben a tímuszmirigy veleszületett hiánya (mutáns atimia) áll fenn. Az ilyen állatokban teljesen hiányozhatnak a T-limfociták, a sejtközvetített immunitás nem manifesztálódik, és sokkal korábban pusztulnak el, mint az adott faj egészséges egyedei. Az emberekben a tímusz veleszületett hipoplaziáját és apláziáját a generalizált nyirokszövet-kimerülés és a perifériás nyirokstruktúrák hipertrófiája jellemzi. Az immunglobulinok szintézise és a sejtes immunitás elnyomódik. Az ilyen patológiában szenvedő gyermekek általában nem élik meg az 1 évet. A normális csecsemőmirigy-készítményrel (timozinnal) kezelt betegek kezelése javítja állapotukat, amit a vérben lévő T-limfociták számának növekedése kísér.

A csecsemőmirigy eltávolításának következményei felnőtteknél sokkal kevésbé demonstratívak, és ezek a következmények meglehetősen hosszú idő után válnak nyilvánvalóvá. Műtétes egerekben a "graft versus host" reakció csökken. Az immunhiány ilyen körülmények között csak a hosszú életű immunkompetens sejtek populációjának helyreállításának lassulásával figyelhető meg, amelyet például röntgenbesugárzással lehet csökkenteni.

Számos autoimmun betegség, amelyekben a szervezet saját szöveteinek antigénjei elleni antitestek jelennek meg a vérben, összefüggésben állnak a csecsemőmirigy által termelt faktorokkal. Az ilyen betegségek közül a legnagyobb figyelmet a malignus myasthenia kapja, amelyet a csecsemőmirigy kifejezett változásai kísérnek (autoimmun timitisz). A normál csecsemőmirigyből izoláltak egy faktort (timint), amely lassítja az idegimpulzusok izomsejtekbe történő továbbítását. Ennek a faktornak a hiperszekréciója állhat a malignus myasthenia kialakulásának hátterében. Ezenkívül a csecsemőmirigy faktorai (vagy azok hiánya) az immunkompetens sejtek befolyásolásával elősegíthetik az acetilkolin receptorok és az izomsejtek más antigénjei ellen irányuló "klón-tiltott" limfocita antitestek termelődését.

Más adatok is utalnak a csecsemőmirigy hormonális aktivitására. A csecsemőmirigy méretének életkorral összefüggő dinamikája régóta utal a szervezet növekedésének szabályozásában való részvételére. Bár a növekedést befolyásoló anyagokat izolálták a csecsemőmirigy szövetéből, jelenlétüket más szövetekben is kimutatták. Mindazonáltal kimutatták, hogy timektómia után a szomatotrop hormon növekedési hatásai jelentősen gyengülnek. A tímusz faktorok szisztémás termelődésének közvetlen bizonyítékát a csecsemőmirigy finompórusú diffúziós kamrákba zárt átültetésével végzett kísérletek szolgáltatták. Ez a műtét hozzájárult a timektómia tüneteinek megszüntetéséhez vagy enyhítéséhez.

Jelenleg számos (több mint 20) olyan anyagot izoláltak a csecsemőmirigy szövetéből, amelyek különböző tesztrendszerekben biológiai aktivitást mutatnak. Legtöbbjüket nem vizsgálták kellőképpen. Egyes esetekben az sem ismert, hogy valóban különböző vegyületekről van-e szó, vagy csak az extrakciós módszerben különböznek. A csecsemőmirigyben termelődő anyagok közé tartoznak a 900-14 000 dalton molekulatömegű polipeptidek (timozin frakció-5, timopoietin, a vér csecsemőmirigy-faktora, aktív csecsemőmirigy-faktor - AFT-6, timarin), valamint más faktorok, amelyek eltérő aktivitást mutatnak a T-sejt markerek expressziójával, a sorvadásos szindróma megszüntetésével, a T-limfocita populáció helyreállításával atímiás egerekben, a DNS-szintézis stimulálásával, a tumornövekedéssel és más jelenségekkel kapcsolatban. Számos esetben megállapították az ilyen faktorok aminosav-szekvenciáját (például a vér csecsemőmirigy-faktorát), a molekula aktív részének lokalizációját, sőt hatásmechanizmusukat (cAMP és prosztaglandinok révén) is. A timopoietin tehát egy egyláncú peptid, amely 49 aminosavmaradékból áll. A protomiociták differenciálódását indukálja immunológiailag kompetens T-sejtekké, a felszíni antigének teljes expressziójával. A natív timopoietin molekula hatását egy szintetikus pentapeptid reprodukálja, amely a 32. és 36. aminosav-szekvenciát tartalmazza. Intravénás adagolás esetén enyhítheti a reumatoid artritisz tüneteit.

Az alfa1-timozin, amelyet szarvasmarha-csecsemőmirigy kivonatból izolálnak, 28 aminosavmaradékot tartalmaz. Jelenleg géntechnológiával állítják elő. Atímiás törpeegerekbe injektálva limfocita-proliferációt figyeltek meg, a test növekedési üteme megnőtt, és helyreállt az allograftok kilökődésének képessége. Klinikai szempontból érdekesek azok az adatok, amelyek a timozin injekciók jótékony hatásáról számolnak be örökletes immunhiányos formákban szenvedő gyermekeknél, valamint rosszindulatú daganatok sugár- vagy kemoterápiás kezelése után limfopeniában szenvedő betegeknél.

A releváns tényezők részletesebb leírását az immunológiai kézikönyvek tartalmazzák, mivel ezek főként az immunológiai reakciókat szabályozzák. Ugyanakkor vannak olyan adatok is, amelyek lehetővé teszik a csecsemőmirigy bevonását a szervezet endokrin szabályozásának hagyományosabb rendszerébe. Ezek az adatok a csecsemőmirigy és más endokrin mirigyek aktivitása közötti összefüggésre utalnak. Így az agyalapi mirigy szövete elleni antiszérum csecsemőmirigy-atrófiát okoz újszülött egerekben. Ezzel szemben az antilimfocita szérum az elülső agyalapi mirigy acidofil sejtjeinek degranulációját okozza, amelyekben a növekedési hormon szintetizálódik. Az újszülöttkori timektómia is hasonló változásokhoz vezet az agyalapi mirigyben. Felnőtt patkányoknál a mirigy eltávolítása a vér növekedési hormon szintjének emelkedéséhez vezet. A TSH-tartalom is emelkedik. A timektómia a mellékvesék tömegének növekedését okozza, az aszkorbinsav és a koleszterin tartalmának csökkenésével, ami a mellékvesekéreg szekréciós aktivitásának növekedésére utal. Timuktomizált állatok vérében a kortikoszteroidok (különösen az aldoszteron) szintjének emelkedését is megfigyelték. Jól ismertek az adatok ezen anyagok (valamint a nemi hormonok) csecsemőmirigy állapotára gyakorolt hatásáról. A csecsemőmirigy-faktorok más endokrin mirigyek működésére gyakorolt hatását illetően a kísérleti vizsgálatok eredményei kevésbé biztosak; a klinikai adatok sem utalnak egyértelműen a megfelelő kölcsönhatások meglétére.

A timektómia és a timozin metabolikus hatásai közül érdemes megjegyezni a timektómián átesett állatok szérumában a trigliceridek szintjének emelkedését, illetve annak normalizálódását a timozin hatására.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]