X-hez kötött limfoproliferatív szindróma: tünetek, diagnózis, kezelés

Az X-hez kötött limfoproliferatív szindróma (XLP) egy ritka örökletes betegség, amelyet az Epstein-Barr vírusra (EBV) adott immunválasz zavara jellemez. Az XLP-t először 1969-ben azonosította David T. Purtilo és munkatársai, akik egy olyan családot figyeltek meg, amelyben fiúk haltak meg fertőző mononukleózisban. A betegséget "Duncan-szindrómának" nevezték - a család vezetékneve után. Egy idő után ezt az immunhiányos állapotot az irodalomban X-hez kötött limfoproliferatív szindrómának kezdték nevezni, és 1998-ban azonosították azt a gént, amelynek károsodása Duncan-betegséghez vezet - az SH2D1A (SAP, DSHP).

Az X-hez kötött limfoproliferatív szindróma patogenezise

Az EBV az emberi herpeszvírusok családjába tartozik, a gazdasejtekben az élet során fennmarad. Az EBV szervezetbe jutása különféle állapotok kialakulásához vezet, az aszimptomatikus hordozástól a súlyos EBV-fertőzések, limfoproliferatív és onkológiai betegségek kialakulásáig.

A vírusrészecske egy membránból - szuperkapszidból - áll, amely kapszidgéneket (víruskapszid antigén - VCA és korai antigén - EA) és felszíni glikoproteineket hordoz, amelyek megkönnyítik a vírus bejutását a sejtbe; egy jelölőből, amely magában foglalja a vírusreplikációhoz szükséges fehérjéket; egy membránba zárt, vírus DNS-t tartalmazó magból - nukleokapszidból. Ezen fehérjék egy része felelős a vírus célsejtekbe történő bejuttatásáért és replikációjáért. Más vírusfehérjék hatása az EBV kimutatásának csökkentésére irányul a gazdaszervezet immunrendszere által a látens perzisztencia során. A vírusgenom egy kétszálú DNS, amely körülbelül 172 ezer nukleotidpárból áll, és körülbelül 100 fehérjét kódol.

Az EBV-fertőzés aránya a lakosság körében átlagosan 90%. Az esetek 70%-ában a fertőzés 3 éves kor előtt következik be. 50 éves korra az EBV-fertőzés eléri a 100%-ot. A legtöbb ember szubklinikailag vagy enyhe hurutos szindrómaként hordozza a fertőzést gyermekkorban és serdülőkorban. A klinikailag kifejezett primer fertőzés főként fertőző mononukleózis formájában jelentkezik 5-15 éves korban. A primer EBV-fertőzés után a vírus egész életen át perzisztál a memória B-sejtekben.

Az E8V bevezetése az immunrendszer sejtjeibe a vírusfehérjék és a sejtfehérjék komplex kölcsönhatásainak láncolatának megvalósításához vezet, amelynek eredményeként a vírus által transzformált limfociták poliklonális aktiválódnak.

Normális esetben a produktív (akut vagy látens reaktiválódású) EBV-fertőzésre adott immunválasz a vírussal fertőzött B-sejtek citotaktikus T-limfociták (főként CD8+) és NK-sejtek általi eliminációján, valamint neutralizáló antitestek hatásán keresztül valósul meg, amelyek gátolják a vírus terjedését a célsejtek között.

A T- és NK-sejtek aktiválódását a fertőzött B-limfocita ligandjainak kölcsönhatása indítja el a CD2-vel homológ immunglobulin szupercsaládba tartozó felszíni molekulákkal: jelátviteli limfocita aktivációs molekula - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. A SLAM és a SLAM-asszociált fehérje (SAP) kapcsolódásának eredményeként a T-sejt citoplazmájában átadódik a limfocita aktivációs jel. A SAP a 2B4 aktivációs jelének NK-sejteken történő átviteléhez is szükséges.

Amikor az SAP gén hibás működését mutató egyéneket EBV-vel fertőznek meg, az X-kromoszómához kötött limfoproliferatív szindróma fenotípusa alakul ki. Az ilyen betegekre jellemző a CD8+ és NK sejtek károsodott aktivációja és csökkent citotoxicitása, valamint a gyulladáskeltő és szabályozó citokinek szintézisének csökkenése.

Az X-hez kötött limfoproliferatív szindróma tünetei

Az EBV-transzformált B-limfociták kontrollálatlan proliferációjához és az új célsejtek vírussal való fertőzéséhez vezető immunválaszzavar következtében megjelennek az XLP klinikai és immunológiai tünetei. Az XLP négy leggyakoribb fenotípusát írták le: súlyos és gyakran halálos kimenetelű fertőző mononukleózis, malignus limfoproliferatív állapotok (limfómák, leukémiák - főként B-sejtesek), vérszegénység vagy pancitopénia, beleértve a vírus által kiváltott hemofagocita szindróma és a diszgammaglobulinémia okozta vérszegénységet is. Szisztémás nekrotizáló limfoid vaszkulitisz kialakulását chorioretinitissel is leírták. Az egyik vagy másik XLP fenotípus kialakulásának okait nem vizsgálták kellőképpen. Valószínűleg genetikai és külső tényezők kombinációja határozza meg a különböző klinikai tüneteket.

A külső tényezők közül bizonyos klinikai tünetek kialakulásában a legjelentősebb az XLP-beteg EBV-vel való érintkezése. A vírussal való fertőzés kiváltó mechanizmus a legsúlyosabb, leggyorsabban progrediáló és halálos betegségek, például a fulmináns fertőző mononukleózis és a hemofagocita szindróma kialakulásához. Az esetek 10%-ában az XLP fenotípus az EBV-fertőzés előtt jelenik meg. Általában ebben az esetben diszgammaglobulinémia és limfómák alakulnak ki.

Az XLP legsúlyosabb megnyilvánulása a fulmináns fertőző mononukleózis, amely a betegek 58%-ánál halálos kimenetelű. A betegeknél lázas epizódok jelentkeznek leukocitózissal, valamint atípusos mononukleáris sejtek megjelenésével, nyirokcsomó-megnagyobbodással és hepatosplenomegaliával a limfocitás infiltráció következtében. Makulopapuláris kiütés, hurutos tünetek és súlyos mandulagyulladás figyelhető meg. A lefolyás súlyosságát a hepatociták progresszív károsodása határozza meg, kiterjedt nekrózis kialakulásával. A májsejtek és az erek károsodása a keringésből migráló citotoxikus T-limfociták által termelt citokinek hatására következik be. Az akut, gyorsan progresszív májelégtelenség a leggyakoribb halálok azoknál az XLP-s betegeknél, akiknél fertőző mononukleózis alakult ki.

XLP-s betegeknél akut állapotként jelentkező citopéniák ritkábban alakulnak ki. Ez lehet izolált vörösvérsejt-vérszegénység, aplasztikus vagy autoimmun anémia. A legsúlyosabb citopéniákat a vírussal összefüggő hemofagocitás limfohisztiocitózis (HLH) kialakulása miatt figyelik meg, amely a csontvelő B-sejtes expanziójának, a T-sejt citotoxicitásának és a citokinémiának az eredménye. A vírussal összefüggő HLH klinikája súlyos fertőző mononukleózis hátterében és attól függetlenül is kialakulhat. Fő tünetei a progresszív citopénia egy vagy több hematopoietikus csíra károsodásával, limfohisztiocitás hiperplázia és a vérsejtek fagocitózisa a csontvelőben, ritkábban más szervekben. Kezelés nélkül a limfohisztiocitás aktiváció az esetek közel 100%-ában halálos kimenetelű szövődmények (súlyos fertőzések, vérzés, kardiopulmonális elégtelenség) miatt.

A fent említett diszgammaglobulinémia mind EBV-pozitív, mind EBV-negatív XLP-s betegeknél kialakulhat. A hipogammaglobulinémia leggyakoribb típusai: az összes immunglobulin szintjének csökkenése, szelektív IgA-hiány, IgA- és IgG-hiány normális vagy emelkedett IgM-szinttel. A hipergammaglobulinémia ritkább. Az XLP-s betegeknél az immunhiány kombinált, ami nemcsak súlyos bakteriális, hanem gombás, vírusos és opportunista fertőzések kialakulásához is vezet.

Az XLP-s betegek 30%-ánál a kontrollálatlan poli- és oligoklonális limfoproliferáció limfómák kialakulásához vezet. Leggyakrabban ezek B-sejtes non-Hodgkin vagy Hodgkin limfómák, beleértve az immunoblasztikus szarkómákat is, ritkábban fordulnak elő T- és NK-sejtes limfómák, orrgarati és gasztrointesztinális karcinómák, simaizomdaganatok. Lokalizációjuk a legtöbb esetben extranodális, körülbelül 80%-uk az ileocecális szögletben fejlődik ki.

Az XLP diagnózisa gyakran nehéz a klinikai kép polimorfizmusa és a betegség ritkasága miatt. A betegség prognózisa azonban néha a korai és helyes diagnózistól függ.

Az XLP diagnózis végső megerősítése az SH2D1A génmutáció molekuláris genetikai analízissel történő kimutatása. A SAP génmutációkat azonban csak a tipikus XLP klinikai jellemzőkkel és pozitív családi kórtörténettel rendelkező betegek 60-70%-ánál észlelik. A mutáció hiánya a genetikai elemzés során nem zárja ki az XLP diagnózisát. Az XLP fenotípusú, mutáció nélküli betegek és a genetikailag igazolt diagnózissal rendelkező betegek SAP expressziójának vizsgálatakor mindkét esetben alacsony volt vagy hiányzott. Ezért az SH2D1A genetikai analízis és a SAP expresszió mérésének kombinációja ajánlott a betegség diagnosztizálására tipikus és atípusos XLP fenotípusú betegeknél.

Az XLP diagnózisát bonyolítja a betegség atipikus lefolyása, amely más primer immunhiányosságok, primer HLH, hemoblasztózisok és más rosszindulatú daganatok álarca alatt rejtőzhet. Leggyakrabban egy vagy több immunglobulin frakció szintjének csökkenésével, amely fertőző szövődményekkel, autoimmun betegségekkel (immuncitopéniákkal, hemofagocitás szindrómával, a gyomor-bél traktus autoimmun-gyulladásos betegségeivel), rosszindulatú folyamatokkal jár, és az antitesttermelés hibásságával járó egyéb immunhiányosságok kizárásával diagnosztizálnak közös variábilis immunhiányt (CVID). Genetikai vizsgálatokkal több CVID-ben szenvedő és családi kórtörténetben szenvedő betegnél diagnosztizáltak XLP-t. Ezért az 5H2D1A génanalízist minden CVID-képet mutató férfi betegnél el kell végezni, különösen akkor, ha a családban egynél több CVID-eset fordul elő férfiaknál.

X-hez kötött limfoproliferatív szindróma kezelése

Az XLP-ben szenvedő betegek kezelésére nincsenek egységes megközelítések. Különböző profilaktikus kezelések alkalmazhatók, ha a hibát az XLP preklinikai stádiumában észlelik. Először is, a betegség feltételezhető olyan fiúknál, akiknél jellemző családi kórtörténet szerepel, és akik szerológiai vagy PCR-negatívak az EBV-re. Az aciklovir profilaktikus szerként alkalmazható. Korai alkalmazása kimutathatóan gátolja a vírus replikációját a oropharynxban. Profilaktikus célból egyes szerzők IVIG terápiát javasolnak. Azonban sem az aciklovir, sem az intravénás immunglobulin nem akadályozza meg az EBV-fertőzést.

Az XLP fenotípusok valamelyikének kialakult klinikai képe esetén specifikus terápia szükséges. Hipogammaglobulinémia esetén havonta intravénás immunglobulint javasolt fenntartó dózisban, valamint antibakteriális terápiát is alkalmazni.

A fulmináns fertőző mononukleózis kezelésére nagy dózisú aciklovir - 500 mg/m2 - ^és metilprednizolon (legfeljebb 5-6 mg/kg/nap) kombinációját, nagy dózisú, magas EBV-ellenes antitest titerű IVIG-terápiát és nagy dózisú IVIG-terápia és interferon-alfa kombinációját alkalmazták, azonban mindkét terápiás kezelési mód alkalmazásakor csak rövid távú pozitív hatást értek el.

Hemofagocitás szindróma kialakulása esetén a HLH-94 protokoll szerinti kezelés ajánlott - nagy dózisú dexametazon és etopozid (VP-16) kombinációja 15 hónapon keresztül, vagy az N. Jabado által javasolt immunszuppressziós protokoll szerint. Mindkét protokoll lehetővé teszi a limfocita-makrofág aktiváció monitorozását az XLP keretében, és ezt követően HSCT elvégzését.

Az XLP összefüggésében kialakuló rosszindulatú daganatok kezelésére megfelelő standard antineoplasztikus terápiás protokollokat alkalmaznak.

Előrejelzés

A betegség rossz prognózisa miatt az XLP kezelésének radikális módszere a HSCT az EBV-fertőzés előtt, de a transzplantációval kapcsolatos tapasztalatok nagyon korlátozottak.