Yondelist

A természetes eredetű kemoterápiás monopreparáció, amely megakadályozza a neoplazmák növekedési folyamatát és fejlődését. A hatóanyag a trabektidin (az ascidia tengeri vízi szervezetéből extrahált triszte-ro-izokinolin alkaloid).

Kiegészítő összetevők: nádcukor, kálium-dihidroortofoszfát, 0,1H foszforsavoldat, 0,1 M kálium-hidroxid oldat.

Jelzések Yondelist

A petefészkek rosszindulatú daganatának megismétlése carboplatinnal vagy ciszplatinnal végzett kemoterápia után. A Yondelis-t a doxil kombinációjával írják fel.

A lágy szövetek liposarkóma és leiomyoszarkóma intoleranciával az Ifosz-hoz és az antraciklin-készítmények készítményeihez vagy inefficiencia esetén. 

[1], [2], [3]

Kiadási űrlap

Liofilizált por intravénás infúziókhoz, üvegcsékbe csomagolva, amely 1 mg hatóanyagot tartalmaz.

Gyógyszerhatástani

Trabektedin gátolja átviteli folyamat onkogeneticheskogo kódot dezoxiribonukleáz ribonukleáz daganatos sejtekben, hogy ad ennek eredményeként a körkörös folyamat a rákos sejtek. Ez a sejtek neoplasztikus módosításának normalizálásához és a neoplazma növekedésének lelassulásához vezet. 

Vizsgálatok in vitro és in vivo az trabectedin megakadályozza a növekedését bizonyos tumor sejtek a humán tumorok, beleértve a szarkóma, melanoma, tüdőrák, rosszindulatú daganata emlő- és petefészekrák.

A doxil kombináció alkalmazása jelentősen javítja a gyógyszerek hatékonyságát. 

[4], [5], [6], [7]

Farmakokinetikája

A folyamatos infúziós módszerrel beadott trabaktidin egy részének észrevehető hatásának időtartama arányos a hatóanyag beadott mennyiségével (legfeljebb 1,8 mg / m2). A farmakokinetikai paraméterek megegyeznek az elosztás többnemzeti modelljével, amelynek felezési ideje 175 óra. Az alkalmazás háromhetente egyszer nem okoz felhalmozódást a vérplazmában.

A Yondelis-et jelentős mennyiségű eloszlás jellemzi (több mint 5000 liter), ami a perifériás szövetek nagy eloszlási területeinek felel meg. A gyógyszer jól kötődik az albuminhoz; 10 és 100 ng / ml vérplazmában, a fehérjével nem kötődő fehérje 2,23% és 2,72%.

Az anyagcsere folyamata intenzív. Amikor klinikailag szignifikáns plazma sűrűsége a hatóanyag oxidáljuk elsősorban a CYP3A4 izoenzim, nem kizárt a bevonása más enzimek a P450 család metabolizmusát. A trabektidin második metabolikus fázisának aktív reakcióját nem lehet követni.

A hatóanyag kiválasztása elsősorban a bélrendszeren keresztül történik, tízszer kevesebb a vesén keresztül, változatlanul - kevesebb, mint 1%. A teljes vérben a tisztítási együttható kb. 35 liter / óra (a máj véráramlása 1/2) - ezért a máj mérsékelt mennyiségű gyógyszert kap. A vérplazma tisztítási sebessége 28% és 49% között van. Nem a beteg súlya, a test felszíne, kora és neme miatt következik be.

A klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a veseelégtelenségnek szinte nincs hatása a gyógyszer és a metabolizmus termékeinek kiválasztására.

A májműködési zavar jelenléte csökkentheti a trabektidin kiválasztódási sebességét, és ezzel növelheti sűrűségét a vérplazmában.

[8], [9], [10], [11], [12]

Adagolás és beadás

A készítmény elkészítése

Az injekciós üveg porát 20 ml injekcióhoz való vízzel tölti fel, majd rázatással feloldja a tartalmat. A kapott homogén keverék koncentrációja 50 g / ml, nem lehet zavaros, színtelen vagy sárgásbarna színű, üledék nélkül. Ezután az elegyet hígítani kell.

Ha ömlött a keveréket egy centrális vénába (egy vénás katéter), tovább hígul a következőképpen: - egy fecskendőt töltve a szükséges kapacitás a kapott elegyet, és átszúrják a gumidugót a palack cseppentő elegyet injektáltunk bele. További hígítás esetén a Yondelis 5% -os d-glükóz oldatot tartalmazó sóoldat vagy izotóniás oldat legalább 0,5 literes kapacitással (más oldatok nem hígíthatják ezt a gyógyszert).

Abban az esetben, ha nem lehet infúzió a központi vénába - a keveréket a perifériára öntjük. Ebben az esetben legalább 1 liter sóoldatot vagy 5% glükóz izotóniás oldatot kell hígítani.

Ha végzett átfogó terápia doksilom, mielőtt ezt az eljárást cseppentő rendszerét jól kell öblíteni izotóniás oldattal d-glükóz 5%, mint Doxa maradékok nem keverhető sóoldattal.

A csepegtető felhelyezése előtt gondosan ellenőrizni kell az elkészített keverékeket, hogy ne legyen üledék és elszíneződés. A kész keveréket 30 ° C-on 25 ° C-os levegő hőmérsékleten lehet tárolni (azonban jobb, ha azonnal használjuk). Több mint 30 óra elteltével a keveréket el kell távolítani.

A Yondelis teljesen kompatibilis a rendszer polimer anyagaival intravénás infúziók, valamint titán vénás katéterek esetén.

Yondelis adagolása

A kötőszöveti sarcoma - háromhetente, 24 órás intravénásan, 1,5 mg / testtömeg-1 dózisban.

Malignus petefészek-tumor relapszusokkal - A Yondelist a doxilummal együtt három hét intervallummal együtt alkalmazzák. A hatóanyagot intravénásan adják be 1,1 mg / m² dózisban a doxil infúzióját követő 30 óráig (30 mg / m2 egy óra alatt).

Minden olyan beteg, aki megakadályozza a májelégtelenség kialakulását, az első intravénás glükokortikoszteroidok fél órával az egyes Yondelis infúziók előtt, ezenkívül antiemetikumot is jelölhet. Az adagolás egyénileg kijelöli az orvost.

Kemoterápia A Jondelist csak a vizsgálatok megfelelő eredményével lehet elvégezni:

• a neutrofilek (AFN) abszolút száma nem kevesebb, mint 1,5 × 10 3 sejt / μl;
• a vérlemezkék száma nem kevesebb, mint 100 × 10 sejt / μl;
• a hemoglobin értéke nem kevesebb, mint 90 g / l;
• a közvetlen bilirubin tartalma nem haladja meg az 5,1 mkmol / l-t;
• a foszfatázok aktivitási indexe nem haladja meg a normál maximális értékét 2,5-szer, (ennek nagyobb eltérése esetén a kezelőorvos további vizsgálatokat írhat elő);
• az aminotranszferázok aktivitási indexe nem haladja meg a norma maximális értékének 2,5-szeresét;
• az albumin értéke nem kevesebb, mint 25 g / l;

Komplex kezelést végeznek legalább 60 ml / perc kreatininnel végzett vérpótlással és kreatin-kináz aktivitási indexrel, amely nem haladja meg a 2,5-szeres maximumot.

Ismételje meg a gyógyszer infúzióját, és tartsa be a fenti feltételeket. Egyébként a kemoterápiát legfeljebb három hétig késleltetik, amíg az elemzések eredményei a kívánt határokon belül stabilizálódnak. A dózis infúziók ugyanazok, feltéve, hogy a Yondelis nem kívánatos hatással van a III-IVst organizmus egyéb rendszereire. Súlyossága (az Egyesült Államok Nemzeti Rákkutató Intézetének osztályozása szerint).

Ha a mérgezés nem haladja meg a három hetet, akkor elemezni kell a gyógyszer szedésének valószínűségét.

Az adagolás korrekciója a kemoterápia során

A két első három hetes a kábítószer-ellenőrzési mutatók foszfatáz aktivitást kreatinfoskinazy, transzamináz és bilirubin sűrűsége minden héten, és a következő tanfolyamokat legalább egyszer a két beadás között.

Ha az alábbi hatások bármelyike az infúziók közötti intervallumban jelentkezik, akkor a következő alkalommal a Yondelis adagja 1,2 mg / m2-re csökken - monoterápiában és 0,9 mg / m2-nél - egy komplex esetében:

• agranulocitózis kevesebb, mint 0,5 × 106 sejt / μl, öt napnál hosszabb időtartamú maradt, vagy bonyolult a hőmérséklet-növekedés vagy a fertőzés;
• a 25 × 10 3 sejt / μl-nél kisebb vérlemezkék számának csökkenése;
• a bilirubin sűrűsége nagyobb, mint a maximális normálérték;
• a maximális értéket meghaladó foszfatázok aktivitási indexe több mint 2,5-szeres (differenciálják a csontrendszer kóros elváltozásainak eltéréseivel);
• a normálértéket meghaladó aminotranszferázok aktivitási indexe több mint 2,5-szeres, és három hét elteltével nem áll be;

Komplex kezeléssel (a dózis adagja 25 mg / m2-re csökken):

• a normálértéket meghaladó aminotranszferázok aktivitási indexe több mint ötszörös, és nem javul három hét alatt;
• a III-IVst bármely nemkívánatos megnyilvánulása. Gravitáció (pl. Álmatlanság, anorexia, myalgia).

A kábítószer következő adagjaiban a mérsékelt dózis miatti korábban csökkentett adag növelése nem ajánlott. Egyidejűleg kedvező klinikai hatással járó kábítószer-intoxikáció esetén az adagolás tovább csökken (monoterápia - 1 mg / m²-ig, komplex kezelés - 0,75 mg / m2-ig).

Ha további dóziscsökkentésre van szükség, meg kell fontolni a gyógyszer abbahagyásának valószínűségét.

A vérkomponensre gyakorolt toxikus hatás kiküszöbölésére a gyógyszer későbbi tápanyagai tartalmaznak kolóniát stimuláló faktorokat.

A különböző lokalizációjú és onkogenezisű neoplazmákban szenvedő idős betegeknél nincs szignifikáns különbség a biztonságossági vagy hatékonysági indexekben. Az a tény, hogy a betegek különböző korcsoportokhoz tartoznak, nem befolyásolja a farmakokinetikát, és nem igényel változást az adagolásban.

A májműködésben szenvedő személyek Yondelis kezelését nem vizsgálták alaposan. A Yondelis kezdeti adagolására vonatkozó pontos előírások erre a betegcsoportra vonatkozóan még nem állnak rendelkezésre, azonban kezelésük során szükség van a dózis módosítására a hepatotoxicitás kockázatának kiküszöbölésére.

A Yondelis nem ajánlott veseelégtelenségben és gyermekkorban szenvedő betegeknél, mert e kategóriákra gyakorolt hatását nem vizsgálták.

[15]

Terhesség Yondelist alatt történő alkalmazás

A terhes és szoptató nőket ellenjavalltatni kell. Ez a gyógyszer hozzájárulhat veleszületett patológiák megjelenéséhez.

A Yondelis kezelésében a termékeny korú személyek a fogamzásgátlókat a kezelés alatt és után (női betegek - három hónap, férfi - 5 hónap) használják.

Terhes nők, a beteg köteles haladéktalanul értesíteni a beavatkozó orvost.

Ellenjavallatok

Érzékenyítés a Yondelis összetevőire, intenzív fertőző folyamat.

Májelégtelenségben és / vagy veseelégtelenségben fokozott óvatossággal, a kreatin-kináz index növekedésével, a csontvelő-rendellenességgel.

[13], [14]

Mellékhatások Yondelist

Nagyon valószínű - agranulocytosis, hányinger, hányás, fokozott aktivitás aszpartát-aminotranszferáz és alanin-aminotranszferáz, vérszegénység, gyengeség, csökkent vérlemezkeszám, a teljes étvágytalanság, hasmenés.

Alkalmanként a mellékhatások kialakulása a betegek halálához vezetett - a Yondelis monoterápiával (az esetek 1,9% -ában), komplex terápiával (0,9%). A halálos kimenetel általában a gyógyszer nemkívánatos hatásainak kombinációjából származik, beleértve a egy éles csökkenés eritrociták, leukociták, vérlemezkék, lázas agranulocitózis (néha - a septicaemia), máj-, vese- vagy többszervi diszfunkció és az izom nekrózis.

Az alábbiakban felsoroljuk a mellékhatások listáját, amelyek a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatos valószínűséggel járnak, és az esetek legalább 1% -át figyelték meg.

A mellékhatások gyakoriságának összehasonlítása:

• nagy valószínűséggel (nagyon gyakran) - legalább 0,1% -kal,
• gyakran (gyakran) - legalább 0,01-0,1%
• ritkán - legalább 0,001% -tól 0,01% -ig.

A laboratóriumi vizsgálati indexektől való eltérés: a szérum kreatinin-foszfokináz (III-IV, 4%) fokozott aktivitása, a kreatinin-sűrűség, az albumin sűrűség csökkentése; nagyon gyakran - fogyás; az esetek mintegy egynegyedében a kreatin-kináz szintje különböző mértékben, kevesebb mint 1% -kal nő - izom-nekrózissal kombinálva.

A hematopoiesis funkcióinak normájától való eltérések: az agranulocitózis nagy valószínűsége, a vérlemezkék számának csökkenése, vörösvérsejtek, leukociták, vérszegénység; gyakran - lázas agranulocitózis.

Az agranulocitózis leggyakrabban hematológiai mérgezést mutat, ez a III. És IV. Századi tünet. A Yondelis tanfolyamok 19% -ában és 8% -ában volt megfigyelhető. Az agranulocitózis reverzibilis volt, kevés vagy semmilyen lázzal és / vagy endémával.

A vérlemezkék számának csökkenését a tanfolyamok 3% -ában és kevesebb mint 1% -ában követik nyomon. Az ebből eredő vérzéses megnyilvánulások kevesebb, mint a Yondelis terápiában részesülő betegek 1% -ánál.

A hemoglobin csökkentése - csak Yondelis terápiával és egy komplexben a betegek 93% -ában és 94% -ában. Ez a tünet a III. És IV. A tanfolyamok 3% -ában és 1% -ában volt megfigyelhető.

Eltérést a normális funkcióit az emésztőrendszer: nagy a valószínűsége émelygés (III-IV St.- 6%), hányás (III-IV St.- 6,5%), székrekedés (III-IV Art - kevesebb, mint 1%.); Gyakran - hasmenés (III-IV Art -. Kevesebb, mint 1%), stomatitis (III-IV Art -. Kevesebb, mint 1%), és a gyomortáji hasi fájdalom, emésztési zavar.

Rendellenes hepatobiliáris rendszer funkciói: nagy a valószínűsége, hogy emeljék bilirubin (III V - 1%.), Megnövekedett alanin-aminotranszferáz-aktivitás (III V - 38%, IV V - 3% ..), aszpartát-aminotranszferáz (III St.- 44%, IV St.- 7%), az eltérés a norma az alkalikus foszfatáz és a gamma-glutamil-transzferáz.

A bilirubin index körülbelül egy hétre emelkedett, egy hét múlva elegendő volt a normalizáláshoz. A sárgaság, a máj és a fájdalom fokozott máj- és fájdalom, valamint az elhunyt egy része a betegek májműködésének megsértése miatt nem haladta meg az 1% -ot.

Az alanin-aminotranszferáz és az aszpartát aminotranszferáz III stádiumának időbeli növekedése. A tanfolyamok 12% -ában és 20% -ában, a IV pedig 1% -nál, illetve 2% -nál volt. A legmagasabb index eléréséhez szükséges félidő öt nap volt. A legtöbb esetben ezeknek az enzimeknek a aktivitási indexe kb. Vagy a normálértékig, a ciklusok kevesebb mint 2% -ában - a normalizációs folyamat kissé meghaladta a három hetet. Az infúziók számának növekedése a betegben az enzimaktivitás normalizálódásához vezetett.

Az idegrendszer funkcióitól való eltérés: a fejfájás nagyobb valószínűsége; gyakran - szenzoros polyneuropathia, parrerexia, szédülés, paresztézia, álmatlanság.

Eltérések a szív- és érrendszeri funkciók normájától: nagy valószínűséggel a vérnyomás, vérnyomás.

Eltérések a légzőrendszer működésének normájától: a nagyfokú dyspnea valószínűsége (III-IV. St. - 2%), köhögés.

A bőrfunkciók normájától való eltérések: a hajhullás nagy valószínűsége (monoterápiával - 3%).

Eltérések az izomrendszeri funkciók normáitól: gyakori fájdalom a hát alsó részén, valamint az izületi és izomgörcsök.

Az anyagcsere-funkcióktól való eltérés: az étvágyhiány nagy valószínűsége (III-IV. St. - kevesebb, mint 1%); gyakran a dehidráció, a kálium tartalom csökkenése a vérben.

Egyéb mellékhatások: a gyengeség nagy valószínűsége (III-IV. Osztály - 9%), fokozott fáradtság (III-IV fokozat - 1%); gyakran - másodlagos fertőzések, láz, perifériás ödéma hozzáadásával, helyi reakciók a trabetektin adagolásához.

A post-regisztrációs vizsgálatok eredményei szerint a gyógyszer bizonyos részecskéi a necroticizációval és a szövetek sebészeti eltávolításának szükségességével csak néhány epizóddal rendelkeztek.

Alkalmanként az akut májműködési zavar (beleértve a halálos eseteket is) manifesztálódott a trabecadin infúzióval járó súlyos kísérő klinika hátterében.

Kockázati tényezők, amelyek esetleg hozzájárulnak a trabectidin mérgező tulajdonságainak jelentős emelkedéséhez az ilyen helyzetekben:

• a gyógyszer adagja nem felelt meg az ajánlottnak;
• valószínűsíthető a CYP3A4 izoenzim versenyképes biomereivel vagy annak inhibitorokkal való reakciója;
• Nem volt megelőző kezelés (dexamethasone).

Overdose

Információk a Yondelis dózisainak hatásairól, ajánlott túllépés esetén, gyengén. Az ebből várható legfontosabb tünetek az emésztőrendszerre és a májra gyakorolt toxikus hatások, valamint a csontvelő-elnyomás.

Mert a mai napig nem mutatható ki specifikus antidotum a gyógyszerre vonatkozóan, az ajánlott adag túllépése esetén rendszeresen ellenőrizni kell a beteg jólétét, és szükség esetén tüneti segítséget kell nyújtani.

[16], [17]

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Hozzárendelés gyógyszerekkel 450 inaktiváló citokróm izoforma CYP3A4 (fő metabolikus folyamat Yondelis katalizátor) lassíthatja kiválasztódását a hatóanyagot a gyógyszer, és növeli a koncentrációja a vérben. Ha egyidejű használata Yondelist a aprepitantra, flukonazol, ritonavir, a ketokonazol és klaritromicin, és mások. Által szükségessé annak szükségességét, hogy rendszeresen ellenőrzi toxicitás.

A farmakokinetikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a dexametazon együttes alkalmazása esetén a trabaktidin felhalmozódása (19% -kal) nő.

Közös alkalmazás rifampicin, fenobarbitál, tartalmazó készítmények orbáncfű, indukáló izoforma 450 citokróm CYP3A4, növeli tisztító együttható trabectedin.

Az adagolás olyan gyógyszerekkel együtt, amelyek elnyomják a többszörös gyógyszerrezisztencia elleni proteint, például a ciklosporint, befolyásolják a trabektidin eloszlását és / vagy kiválasztódását (ezért ezeket a kombinációkat óvatosan kell alkalmazni).

 A Jondelis hatóanyaga laboratóriumi körülmények között nem mutatott aktiváló vagy retardáló tulajdonságokat a citokróm P450 bázikus izoformáinak tekintetében.

A vizsgálat során a Doxil (30 mg / m²) és a Yondelis (1,1 mg / m²) egyidejű vérplazma farmakokinetikai paraméterei hasonlóak voltak a Doxil monoterápiához.

A fenitoin együttes alkalmazása nem javasolt, mivel fokozott görcsrohamhoz vezethet.

Az élő, gyengített vakcinákkal való együttes alkalmazást nem mutatjuk be.

A kezelés alatt ne igyon alkohol, tk. A máj mérgezés fokozódik. 

[18], [19]

Tárolási feltételek

Tartsa a 2-8 ° C hőmérsékleti rendszert. Tartsa távol gyermekektől. 

Szavatossági idő

Legfeljebb 3 év.