Antidepresszánsok

Antidepresszánsok - csoport pszichotróp gyógyszerek, beleértve a vényköteles különböző kémiai szerkezetű, és készítmények, amelyek a természetes eredetű (például, származékai Hypericum).

Az antidepresszánsoknak csaknem fél évszázada történő klinikai felhasználására szisztematizálódásuk során különböző módszertani megközelítéseket alkalmaztak.

[1], [2],

Farmakodinamikai osztályozás

Ez olyan gondolatokra épül, amelyek az antidepresszánsok különböző neurotranszmitter rendszerekre gyakorolt hatását tükrözik. A cselekvés fő mechanizmusa szerint a gyógyszerek a következő csoportokra oszthatók:

1. A neurotranszmitterek preszinaptikus befogásának inhibitorai.
2. A neuroaminek anyagcsere-romlásának útvesztői.
3. A szerotonin újrafelvétel aktivátorai.
4. Antidepresszánsok egy receptormechanizmussal.

Ez a felosztás viszonylag önkényes, mivel csak az antidepresszáns elsődleges farmakológiai hatását tükrözi. A gyakorlati munka szempontjából a készítmény farmakológiai profiljának átfogó értékelése fontos, beleértve mind az alkalmazás elsődleges pontját, mind a többi receptorra kifejtett hatás természetét.

Az alábbiakban az antidepresszánsok csoportjainak leírását nem csak az Orosz Föderációban, hanem a külföldi klinikákban is használják. Ez utóbbi leírását azért hozták létre, hogy tájékoztassák a gyakorló orvosokat arról, hogy az antidepresszánsok modern arzenálját illetően ez a gyógyszer mennyire megalapozott.

Az antidepresszánsok vegyes osztályozása

A besorolást a múlt század közepén hozták létre, és lehetővé tette a gyógyszerek két fő csoportba sorolását: irreverzibilis MAO és TA inhibitorok. Volt egy bizonyos klinikai jelentősége, mert ezen a fejlődési szakaszban a pszichiátria azt mutatták, hogy a súlyos endogén depresszió jobban reagálnak a kezelésre, tiazid diuretikumok, és neurotikus depresszió hatékonyabban kinevezését MAO-gátló. Így egyszerre alkalmazták a gyógyszerelkülönítés két elvét, nevezetesen a kémiai szerkezete és a terápiás hatás jellege. Jelenleg nagyobb történelmi jelentőséggel bír, bár kezdetben azonosították, az antidepresszánsok későbbi megkülönböztetésének alapelvei.

Az antidepresszánsok kémiai szerkezet szerinti osztályozása

A klinikai szempontból kevéssé informatív, mivel nem ismerteti az antidepresszáns terápia hatékonyságát vagy mellékhatásait. Az új szerek szintézisének azonban nagyon fontos szerepe van a sztereokémiai tulajdonságaik figyelembevételével. Ilyen például az escitalopram izolálása, amely az R-enantiomerrel együtt a citalopram molekulába kerül. Az R-citalopram eliminációja után az új antidepresszáns hatása a szerotonin újrafelvételére erősebb hatással jár, ami nagyobb klinikai hatékonyságot és jobb tolerálhatóságot eredményez, mint az előd. Ennek a drognak a megteremtése lehetővé tette a kutatók számára, hogy "alloszterikus modulációról" beszéljenek, amely erősíti az antidepresszáns hatásokat, különös antidepresszánsok osztályával - a szerotonin visszavétel alloszterikus inhibitorai.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Neuromediátorok preszinaptikus kötődésének gátlói

Jelenleg ezek az antidepresszánsok a gyakorlatban a legszélesebb körben használatosak. Az első hipotézis, amely megmagyarázza az imipramin antidepresszív hatásának mechanizmusát, mint e csoport őse, megkülönböztette hatását az adrenerg rendszerekre. Ez tovább fejlődött a J. Glowinski, J. Axelrod (1964), akik kimutatták, hogy imnpramin gátolja a norepinefrin újrafelvételének a preszinaptikus idegvégződésekben a szálak, amely növeli a neurotranszmitter mennyiségét a szinaptikus hasadékban. Később azt találták, hogy az imipramin nemcsak a noradrenalin visszavételét gátolja, hanem a szerotonin is.

Ugyanebben az évben megpróbálták feltárni az első antidepresszánsok klinikai hatásainak és farmakológiai profiljának kapcsolatát. Azt javasolták, hogy blokád a szerotonin újrafelvételét, saját felhalmozódása javulásához vezet a hangulat és a noradrenalin újrafelvétel blokád korrelál a megnövekedett aktivitást. Alapján azonban a kezdeti hipotézis azt már nehéz megmagyarázni azt a tényt, hogy a farmakológiai hatás (fokozott neurotranszmitter-szintje) antidepresszánsok előfordul szinte azonnal, és a terápiás hatás nyilvánul csak 2-3 hét. Később kiderült, hogy a terápiás hatás antidepresszánsok jár nem annyira a visszavétel neurotranszmitterek fékezés jelenség, de a változás érzékenység neki szinaptikus receptorok. Ez jelezte az antidepresszánsok terápiás hatásának adaptív hipotézisének fejlődésének kezdetét. Tanulmányok kimutatták, hogy a krónikus használata a legtöbb antidepresszáns okoz számos változások a posztszinaptikus membrán, mint például egy sűrűségének csökkenéséhez a szerotonin 5-NT2- és a2-adrenerg receptorok, számának növelése a GABA-erg receptorokat és mások. Az egyik új fogalmak azt feltételezi, hogy a depresszió eredményeket az ideghálózatok munkájának megzavarása és az antidepresszánsok munkája az információs folyamatok javítása a sérült hálózatokban. A hálózatok károsodásának középpontjában a neuroplasztika folyamatainak megsértése áll. Úgy tűnik tehát, hogy a hosszú vétel antidepresszánsok növeli az új neuronok a hippocampus és más limbikus rendszer az agy. Ezek a megfigyelések különösen fontos, hogy megértsük az okokat sajátos antidepresszánsok hatásának rendeltetési helyükre, függetlenül attól, hogy milyen típusú készítmény sejtes válasz késik az idő függvényében, ami magyarázza az oka a késleltetett válasz antidepresszáns kezelés.

Az imipramin felfedezését követően az új gyógyszerek szintézise a közelgő kémiai szerkezetű gyógyszerek előállítása volt, amelyek még mindig hagyományosan triciklikus antidepresszánsok.

Az angol és az orosz irodalomban különböznek a terminológia. Így, a szovjet irodalom által a „triciklusos antidepresszánsok” (TA) csak azt jelenti, antidepresszáns triciklusos szerkezet, míg angol irodalomban TA csoport tartalmazza gyógyszerek, mint a triciklusos vagy tetraciklusos szerkezet. Ez a megközelítés bizonyos mértékig mesterséges, mivel a tri- és tetraciklusos szerkezetű készítmények nemcsak a kémiai szerkezetben, hanem a cselekvési mechanizmusban is különböznek egymástól. Például, a tetraciklusos antidepresszáns mianszerin van egy egyedi hatásmechanizmusa, amellyel növeli a noradrenalin kibocsátását miatt blokádja preszinaptikus a2-adrenerg receptorok.

A jövőben a klinikai alkalmazás során szerzett tapasztalatok felhalmozódásával a gyógyszerek kifejlesztése figyelembe vette szelektivitását, azaz a szelektivitást. Bizonyos receptorok szelektív befolyásolására. A neurotranszmitter újrafelvételének nem szelektív inhibitorai.

A klasszikus triciklusos antidepresszánsok, számától függően a metilcsoportok a nitrogénatomon oldalán - az oldallánc, vannak osztva szekunder és tercier aminok. A tercier aminok közé tartoznak az amitriptilin, az imipramin és a klomipramin; másodlagos - nortriptilin, dezipramin. Úgy tartják, hogy a tercier aminok még nagyobb affinitást mutatnak a szerotonin receptorok, míg a szekunder aminok - a noradrenerg. A szerotonin újrahasznosításának legnagyobb hatását a klasszikus TA csoportból a klomipramin biztosítja. A tercier aminokkal kapcsolatos összes készítmény közel azonos hatást fejt ki a noradrenalin újrafelvételére. Néhány szerző úgy megfelelő szelekciós TA túlnyomórészt szerotonerg (C-TA), noradrenalin (H-TA) hatást. A S.N. Mosolov (1995), a klinikai jelentősége ez az elkülönítés megkérdőjelezhető, és összefüggésben nem csak az a tény, hogy a noradrenerg és szerotoninerg rendszerek szorosan kapcsolódnak, hanem az a tény, hogy a legtöbb TA nem szelektívek, és blokkolt majdnem egyenlő preszinaptikus befogása noradrenalin és szerotonin. Ennek megerősítése és az a tény, hogy a tercier aminok a szervezetben másodlagos aminokká metabolizálódnak. Aktív metabolitok ezek a gyógyszerek - dezipramin, nortriptilin és dezmetilklomipramin érintő norepinefrin átvitel, - részt vesz a holisztikus hatása antidepresszáns gyógyszert. Így a legtöbb hagyományos TA olyan gyógyszerek, amelyek mind a szerotonin, mind a noradrenalin visszavételére hatással vannak. Az antidepresszánsok ezen csoportjának valamennyi képviselője nagyon kevés hatással van a dopamin újrafelvételére. Ezzel párhuzamosan kiterjedt neurokémiai profilú vegyületek és számos másodlagos farmakodinámiás hatás kiváltására képesek. Ezek nem csupán a rögzítés monoamin, hanem a központi és perifériás kolinerg muszkarin típus a2-adrenerg receptorok és a hisztamin receptorok, mi okozta a legtöbb mellékhatás a kezelés.

A klasszikus triciklikus antidepresszánsok mellékhatásai változatosak.

Mivel a perifériás antikolinerg társított művelet TA szájszárazság, mydriasis, emelkedett szemnyomás, ccomodation, tachycardia, székrekedés (akár paralitikus ileus), és a vizelet-visszatartás.

Ebben a tekintetben a gyógyszerek ellenjavallták a glaukóma, a prosztata hiperplázia. A perifériás antikolinerg hatások dózisfüggőek és eltűnnek a gyógyszer adagjának csökkenése után.

Ezen antidepresszánsok központi antikolinerg hatásával a delírium és a görcsös görcsrohamok lehetséges kialakulása a befogadással társul. Ezek a mellékhatások dózisfüggő hatással is járnak. Különösen a delírium kialakulásának kockázata emelkedik az amitriptil-amin koncentrációja a vérben, amely meghaladja a 300 ng / ml-t, és nagyobb valószínűséggel fordul elő, ha a koncentráció 450 mikrogramm / ml-es értéket ad meg amitriptitinnel. Az antikolinerg hatások hozzájárulhatnak a tachycardia kialakulásához is.

A nyugtató hatás ezen antidepresszáns hisztamin H1 receptorok blokádjához kapcsolódik. A depresszióhoz kapcsolódó alvászavarok kezelésére alkalmazható, de a nappali álmosság gyakran megnehezíti a terápiát, és a betegek negatív hatással vannak a gyógyszeres kezelésre. A nyugtató hatású készítményeket ajánlatos kiemelt súlyos szorongásban szenvedő betegeket jelölni az első r | a későbbi felesleges szedáció miatt megnehezíti a beteg állapotának megfelelő értékelését.

Klasszikus TA kifejtették kardiotoxicitás, amelyek úgy tűnik, ingerületvezetési zavart az AV csomópont és kamrák a szív (hininopodobnoe akció), aritmiák, csökkent kontraktilitás a szívizomban.

A klasszikus TA hosszú távú bevonásával az étvágy növekedése lehetséges, amelyet a testtömeg emelkedése követ, ami növeli a metabolikus szindróma kialakulásának már nagy kockázatát a depresszióban.

Komoly oka annak, hogy nagyon óvatosnak kell lennünk, amikor a klasszikus TA-t hozzárendeljük a kábítószer túladagolásával járó befejezett öngyilkosságok gyakoriságához. A szakirodalomban közvetlen összefüggés van e jogorvoslatok beadása és az öngyilkossági kísérletek halálos kimenetele között.

A terápia mellékhatásai óvatosságot okoznak a klasszikus TA kiválasztásában. A WHO szakemberei által kidolgozott depresszió terápiájának modern standardjai szerint ezek a gyógyszerek nem elsőrendű gyógyszerek, és használatuk csak két okból ajánlott kórházban. Először is a különböző mellékhatások nagy száma miatt. Másodszor, a klasszikus TA kinevezésével dózis titrálás szükséges. Az ilyen alapok kinevezése előtt a betegeket felmérésnek kell alávetni, hogy kizárják a klinikailag jelentős szomatikus rendellenességeket. Figyelembe véve az expresszált kardiotoxikus hatást, az EKG-t a csoport felírása előtt kell elvégezni. A 450 ms-nál nagyobb QT-intervallumú betegek a kardiovaszkuláris rendszer szövődményei számára kockázati csoportot jelentenek, ezért ezeknek a szereknek a használata nem kívánatos; a prosztata mirigy glaukóma vagy adenoma jelenléte szintén ellenjavallat a klasszikus TA kinevezéséhez.

Az SSRI egy olyan gyógyszercsoport, amely heterogén a kémiai szerkezetben (egy-, kettős- és multiciklusos vegyületek), de közös hatásmechanizmussal rendelkezik. Az SSRI-k antidepresszív hatását számos ellenőrzött vizsgálatban igazolták. SSRI-k széles körben használják nem csak a depresszió kezelésére, hanem a depresszív betegségek a spektrum (rögeszmés-kényszeres, pánik, és fóbiás rendellenességek, szociális fóbia, stb). SSRI-k a modern világ klinikai gyakorlatában - az első vonalbeli depressziós terápiás gyógyszerek. Ez a csoport 6 antidepresszáns; fluoxetin, fluvoxamin, szertralin, paroxetin, citalopram, escitalopram.

Az összes SSRI-ből származó fluoxetin a legerősebb gátló hatást fejtette ki az 5-HT2c receptorokon. Ezeknek a receptoroknak a gátlása befolyásolja a noradrenalin és dopamin rendszerek aktivitását. Ez a befolyás határozza meg a hatóanyag aktiváló tulajdonságait, amelyek sokkal hangsúlyosabbak, mint más SSRI-kben. Ez a hatás klinikai szempontból meghatározhatatlan. Egyrészt a hatóanyagnak az 5-HT2c receptorokra kifejtett hatása álmatlanságot, fokozott szorongást, stimuláció kialakulását okozhatja. Másrészt, ez a farmakológiai hatás kívánatos hipersomnia, gátlás és apatoanerg depresszióban szenvedő betegeknél.

A szertralin, ellentétben más csoport antidepresszánsokkal, képes blokkolni a dopamin újrafelvételt, de gyengébb, mint a szerotonin visszavételének gátlása. A dopamin újrafelvételére gyakorolt hatás akkor fordul elő, ha a gyógyszert nagy dózisban alkalmazzák. A dopamin receptorokhoz való affinitás eredménye az, hogy képes extrapiramidális tüneteket okozni. A szertralin hatásos a melankolikus, hosszan tartó depressziók kezelésére, valamint a pszichotikus depresszió kezelésére.

A fluvoxaminnak egyedülálló klinikai hatása van, amit másodlagos farmakodinámiás tulajdonságaikkal, nevezetesen a D1 receptorokra gyakorolt hatással magyarázzunk, amelyek a kognitív aktivitás stimulálásával járnak. Így a fluvoxamin az idős betegek depressziójának kezelésében és a súlyos kognitív károsodás kísért választékának tekinthető. Ezenkívül a kognitív folyamatokra és a memóriára gyakorolt pozitív hatás jelenléte a szellemi munkában részt vevő betegeknél helyénvaló.

A paroxetin a szerotonin újrafelvételének leghatásosabb inhibitora, emellett erősebb az egyéb SSRI-knél, ami gátolja a noradrenalin újrafelvételt. Ez a hatás a paroxetinben nem annyira hangsúlyos, mint a TA (amitriptilin). A gyógyszer, összehasonlítva más SSRI-kkel, a legnagyobb affinitással rendelkezik a muszkarin receptorokhoz. Ezért a paroxetin, a székrekedés, a húgyúti retenció és a testtömeg-növekedés tendenciája gyakrabban kerül rögzítésre. Ezenkívül erősebb nyugtató hatása van, mint mások, amelyek súlyos szorongásos betegek kezelésére alkalmazhatók.

A citalopram a legnagyobb affinitást mutat a hisztamin H1 receptorokhoz képest más SSRI-kkel szemben. A H1 receptorok affinitása például több mint 100-szor nagyobb, mint a fluvoxaminé. Ez azzal jár, hogy a citalopram képes növelni a szénhidrátok iránti vágyakat, és ezáltal hozzájárulhat az elhízás kialakulásához.

Az Escitalopram a citalopram aktív S-enantiomerje. Az escitalopram velejárója, és némileg más, mint más szerotonerg antidepresszánsok, hatásmechanizmusa: kölcsönhatásba lép nemcsak az elsődleges kötőhely-transzporter fehérjék a szerotonin, hanem a szekunder (allosztérikus) helyén, ami gyorsabb, nagyobb teljesítményű és tartós blokád szerotonin reuptake az alloszterikus kötődés moduláló hatása miatt. Ugyanakkor escitalopram jellemzi alacsonyabb az affinitása a hisztamin H1-receptorok vonatkozásában, mint a citalopram.

Az SSRI-k mellékhatásai a szerotonin hajtóműre gyakorolt hatáshoz kapcsolódnak. A szerotonin receptorok széles körben képviseltetik magukat a központi és a perifériás idegrendszerben, valamint a szervekben és szövetekben (simaizmok a hörgők, gyomor-bél traktus, edény falai stb.). A leggyakoribb mellékhatások - zavarok a gyomor-bél traktus: émelygés, néha hányás, hasmenés (miatt túlstimuláltságának 5-HT3 szerotonin-receptor-al-típusú 3). Ezek a rendellenességek nagyon gyakoriak (az esetek 25-40% -ában) a terápia korai szakaszában fordulnak elő és átmenetiek. Az előfordulásának valószínűségének csökkentése érdekében ajánlott alacsony napi dózisú gyógyszerek terápiáját elkezdeni, ezt követően 4-5 napos kezeléssel.

A szerotoninreceptorok izgatottságát kíséri a remegés, a hyperreflexia, a mozgások koordinációjának, a dysarthria, a fejfájás megsértése. Körülbelül 30% -ánál a kapó betegek SSRI (különösen a paroxetin, szertralin) azt sugallja, hogy a szexuális diszfunkció, nyilvánul meg a gyengülő erekció, ejakuláció késleltetés, részleges vagy teljes anorgasmia, ami gyakran vezet alatti megtagadása folytassa a terápiát. Ezek a nemkívánatos jelenségek szintén dózisfüggőek, és amikor megjelenik, dóziscsökkentés javasolt.

Az antidepresszánsokkal való terápia legveszélyesebb szövődménye a "szerotonin szindróma". A S.N. Mosolova et al. (1995), a szerotonin szindróma kezdeti megnyilvánulása főként a test gyomor- és idegrendszerére hat. Kezdetben vannak kavargó, hasi görcsök, puffadás, hasmenés, hányinger, néha hányás és más hasmenéses jelenség. Neurológiai tünetek közé extrapiramidális tünetek (tremor, dysarthria, nyugtalanság, hipertóniás), hyperreflexia és mioklonicheskpe rángás, ami általában kezdődik a láb és az egész testen. Mozgásszervi rendellenességek lehetnek ataxia formájában (minták kimutatása). Bár szerotonerg antidepresszánsokkal gyakorlatilag nincs hatása a szív- és érrendszerre, sőt lassítja a pulzusszámot, a fejlesztés a szerotonin szindróma gyakran megfigyelhető tachycardia emelkedett vérnyomás.

Amikor súlyozásával általános állapota sok betegnél maniakonopodobnoe állapotban (nem tévesztendő össze a lehetséges inverzió érinti) a repülés az ötletek, gyorsított elkent beszéd, alvászavarok, hiperaktivitás, és néha zavartság és eltévedés tüneteket. Az utolsó szakaszban a szerotonin szindróma nagyon hasonló képet NSA: meredeken emelkedett testhőmérséklet, van erős izzadás, maszk-szerű arc, a zsírosság. A halál akut szív- és érrendszeri rendellenességekből származik. Az ilyen rosszindulatú természetesen rendkívül ritka (leírt konkrét esetekben az SSRI és egy MAO-gátlók), de jellemző gasztrointesztinális és neurológiai rendellenesség a gyakran előforduló, kombinációs terápia szerotoninerg gyógyszerek, és, kombinálva MAO-gátlók, egyes források szerint, - szinte a betegek fele.

Abban az esetben, ha a szerotonin szindróma azonnal távolítsuk el a hatóanyag és a beteg antiserotoninovym nevez szerek: béta-blokkolók (propranolol), benzodiazepinek és mások.

A norepinefrin és a szerotonin újrafelvétel szelektív inhibitorai kettős hatású gyógyszereknek is nevezhetők. Ezek azok az eszközök, amelyek akció mechanizmusa, mint például a klasszikus TA, társul a két neurotranszmitter újrafelvételének gátlására, de közelebb állnak az SSRI-khez a tolerálhatósági profilban. A klinikai vizsgálatok során kimutatták, hogy antidepresszánsok, kifejezett thymanoanalitikai aktivitással bírnak.

A venlafaxin nem kötődik M-cholino, a-adreno vagy H1 receptorokhoz. Nagy terápiás tartománya van. A szerotonin és a noradrenalin visszavételének blokádja dózisfüggő. A nagy dózisú gyógyszerek használata esetén fennáll a vérnyomás emelkedése. A venlafaxin törlése gyakran előfordulási tüneteket okoz.

A duloxetin, mint a venlafaxin, nincs szignifikáns affinitása M-kolin, a-adreno vagy p-receptorokhoz. A noradrenalin-transzmisszióra kifejtett hatása jelentősen meghaladja a csoport egyéb gyógyszereit. A noradrenalin metabolizmusára gyakorolt hathatós hatást a venlafaxin tolerálhatóságának kedvezőtlenebb profilja határozza meg, összehasonlítva az SSRI-kkel, mert a tachycardia kialakulása és a vérnyomás emelkedése áll fenn.

A milnacipran hatékonyabb hatással van a noradrenalin transzmisszióra, mint a szerotoninra. A legalacsonyabb dózis (50 mg / nap) Milnacipran viselkedik, mint egy szelektív inhibitora norepinefrin újrafelvétel, de nagyobb dózisokban csatlakozik szerotonerg hatásokat. Mint a többi szelektív szerotonin újrafelvétel inhibitor és egy norepinefrin, milnaciprán nincs affinitása a M-holino-, a-adrenerg vagy H1-receptorokat, és mások. A mellékhatás-profilja SSRI milnaciprán közel van, de gyakrabban rögzített szédülés, izzadás és a retenciós vizelés.

A neuroaminek (monoamin-oxidáz inhibitorok) anyagcsere-blokkolók

MAO - egy specifikus enzim, amely katalizálja a oxidatív dez monoaminok, kulcsfontosságú szerepet játszik a metabolizmus és inaktiválása szerotonin, norepinefrin és dopamin részben. A hatásmechanizmus a monoamin-oxidáz-inhibitorok áll egy blokád az enzim, ami a lassabb metabolikus lebomlását neurotranszmitterek, monoaminok növekvő intracelluláris és preszinaptikus felszabadulását. A gátlás hatása a gyógyszerek egyszeri használatával nyilvánul meg. MAO-gátlók is okozhat dezamiláljuk a béta-fenil-etil, a dopamin, a tiramin, bejutó étellel. Megsértése deaminálását tiramin nem szelektív, irreverzibilis MAO-gátlók vezet úgynevezett sajt (vagy tiramin) szindróma nyilvánul fejlesztése hipertóniás krízis fogyasztásakor gazdag élelmiszerek tiramin (sajt, füstölt, bab, sör, kávé, vörösbor, élesztő, csokoládé, marhahús és csirkehús stb.). Nem szelektív, visszafordíthatatlan MAO-gátlók alkalmazásakor ezeket az élelmiszereket ki kell zárni az étrendből.

A MAO inhibitorok két csoportra oszthatók:

• nem szelektív irreverzibilis MAO-inhibitorok (nialamid);
• szelektív reverzibilis MAO-gátlók (pyrlinole, moklobemid, befol, tetryndol).

Klinikai tapasztalatok megerősítették súlyosságától és potenciálisan veszélyes mellékhatást irreverzíbilis MAO-inhibitorok (hepatotoxicitás, potencírozása tiramin vérnyomásnövelő hatását) a hosszabb ideig fennálló, az erősítő, vagy a fogadó irreverzibilis enzimaktivitás gátlása, követelte elutasítása széles alkalmazási eszköz ezt a sorozatot. Jelenleg csak másodlagos gyógyszerként tekintendők.

A szelektív reverzibilis MAO-gátlók magas antidepresszáns aktivitást, jó tolerálhatóságot és alacsonyabb toxicitást mutatnak. Úgy tekintik hatékonynak, mint a TA és SSRI, de valamivel kevésbé hatékonyak, mint az irreverzibilis MAO-gátlók. Ezeknek a gyógyszereknek mellékhatásai között meg kell jegyezni, hogy homályos szájszárazság, tachycardia, diszpeptikus jelenségek; Ritkán előfordulhat szédülés, fejfájás, szorongás, nyugtalanság és bőr allergiás reakciók. Magas szerotonin szindróma veszélye, a kombináció a MAO inhibitorok és egyéb antidepresszánsok, amelyek növelik a szerotonin szint - SSRI, TA specifikus szerotonerg antidepresszánsok. Hogy megakadályozzák a fejlődését súlyos mellékhatások kell követni időközönként szerotonerg gyógyszerek, ami függ a felezési ideje gyógyszereket használnak, de legalább 2 hétig beadása előtt és után irreverzíbilis MAO-inhibitorok. A MAO-gátlók fluoxetin alkalmazása után a gyógyszermentes időtartam 4 hétre emelkedik. A szerotonerg gyógyszereknek a moklobemid reverzibilis MAO-gátlója után történő kinevezésével 3 napra rövidíthető. A reverzibilis MAO-gátlók alkalmazásakor a tiramintartalmú termékek étrendjének korlátozása nem olyan szigorú, hanem függ a gyógyszer dózisától. Tehát, ha a moklobemidet 900 mg / nap dózisban alkalmazzák, akkor a tiraminnal való kölcsönhatás kockázata klinikailag jelentős.

A pirlindol (pirazidol) egy hazai antidepresszáns, amelyet több mint 30 évvel ezelőtt az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának Pszichiátriai Kutatóintézetének farmakológusai és pszichiáterei közösen fejlesztettek ki. Közel 20 éve a gyógyszert sikeresen alkalmazták a depresszió kezelésére mindaddig, amíg a gazdasági helyzet miatt termelését megszüntetik. Tíz év elteltével a termelés 2002-ben folytatódott.

Ez a gyógyszer az egyik első képviselője a szelektív reverzibilis MAO-gátlóknak. Kémiai szerkezete szerint a négyciklusú antidepresszánsok csoportjába tartozik. Pirlindol érzékeli egy eredeti hatásmechanizmus, miközben a képessége, hogy gátolja a MAO aktivitást és blokkolja az utat a metabolikus pusztítás monoaminok szelektíven dezaminiruya szerotonin és adrenalin. Ily módon a depresszió kialakulásának ismert neurokémiai mechanizmusai alapján a gyógyszer megvalósítja antidepresszáns tulajdonságait.

A pirlindol gyorsan felszívódik, a felszívódást lassítja az élelmiszerbevitel. A biohasznosulás 20-30%. A gyógyszer több mint 95% -a kötődik a vérplazma-fehérjékhez. Az anyagcsere fő útvonala a vese. A pirrolindol farmakokinetikája nem mutat lineáris dózisfüggést. A felezési idő 1,7 és 3,0 óra közötti.

A tudományos kutatás eredményei a pirolit létrehozását követő első két évtizedben a gyógyszer jelentős eredetiségét mutatták. Ezekben a vizsgálatokban a pirlodole depressziós tünetekkel kapcsolatos kétségtelen hatékonysága bizonyított, a terápiás hatás és a magas biztonságosság gyors megjelenése bizonyult; alkalmazást. Pirlindol nem felsőbbrendű antidepresszánsok I generációs hálózati timoanalepticheskogo hatását, és még rosszabb, őket ebben, hanem azt egy bizonyos előnye annak a ténynek köszönhető, hogy nem okoz súlyosbodása pszichotikus tünetek, keverjük, és inverzió befolyásolja. Aktiváló hatása pirlindola jellemzi lágyabbá teheti a tüneteket, levertség és adinamii, nem vezet fokozott szorongás, nyugtalanság és feszültség. Egyidejűleg felismerték a gyógyszer terápiás hatásának széles spektrumát a depresszió megnyilvánulásaira, amelyekkel kapcsolatban a pirlinolt univerzális, kiegyensúlyozott akciónak nevezték. A legérdekesebb jellemzője az antidepresszáns hatás volt pirlindola kombinált aktiválásával és egyidejűleg szorongásellenes hatását hiányában gipersedatsii, álmosság és a fokozott letargia, amelyről ismert, hogy jellemző tiazid diuretikumok. A pirrolindol aktiváló és anxiolitikus hatása közötti éles disszociáció hiánya a depresszió tüneteinek harmonikus terápiás hatását okozta. A gyógyszer klinikai vizsgálatának kezdetén dózisfüggő hatása volt megfigyelhető. A kábítószer használata az a kis és közepes dózisú (75-125 mg / d), hogy azonosítsa egyértelműen annak aktiváló hatást, a növekvő dózisok (legfeljebb 200 mg / nap vagy nagyobb) volt, még inkább nyilvánvaló szorongásoldó hatású komponenst.

Vissza pirlindola a klinikai gyakorlatban megerősítette relevánsak, és a lehetőséget, hogy a versenyt az újabb antidepresszánsok, mert a jelentős hiánya antikolinerg mellékhatásokat viszonylag magas hatásfok és a megfizethetőség. A terv a klinikus szembesülnek a választás antidepresszáns egy adott klinikai helyzetben fontos, hogy pirlindol létesítő terápiás rést, ahol a határok jelentősen nőtt annak a ténynek köszönhető, hogy egyre valószínűbb, hogy azonosítsa a depresszió enyhe és közepesen súlyos atípusos képet és az előfordulási trevozhnoipohondricheskih megsértése a szerkezetét. Ezeknek a széleskörű rendellenességeknek a kezelését pszichiáterek és interniszták végzik. Kinevezés pirlindola teljesen indokolt, és hozza a legnagyobb hatást a fuzzy, egyértelműen tervezték vagy nem eléggé polimorf depresszív szindrómák, valamint az instabil államok ingadozások mélysége és változatossága szerkezeti elemek a depresszió.

A jelenleg végzett vizsgálatokban a pyrlenoid pszichofarmakológiai aktivitását a pozitív és negatív hatékonyság koncepciójának szempontjából értékeltük az AB megértése szempontjából. Smulevich (2003). Az eredmények azt mutatják, hogy a kezelés a pszichotikus depresszió szintjének pirlindol mutat szignifikáns hatékonyságot depresszió túlnyomórészt pozitív hatékonyság (létfontosságú, riasztó és senesto-hipochondriás tünetek). A negatív hatékonyságú depresszió (apatoadadinamikus, depersonalizáció) szignifikánsan reagált a pirlobol kezelésre.

Használata mellett preparátumhoz a General Psychiatry kimutatták, hogy pirlindol előnyösen alkalmazható az enyhítésére affektív rendellenességek társult legváltozatosabb belső szervek kór, mint például a kezelés a vegetatív és somatized depressziók. A gyógyszer jó tolerálhatóságát pszichés és szomatikus patológiák kombinációjával és az alapterápiával való kombinációval bizonyították. A gyógyszer nem rendelkezik kardiotoxicitással, nem befolyásolja a vérnyomás szintjét, a szívfrekvenciát, nem okoz ortosztatikus hipotenziót és a keringési rendellenességek következtében a szöveti hipoxia védő tulajdonságait észleli. Meg kell jegyezni, hogy a pirlinol nem lép klinikailag jelentős kölcsönhatásba a szívkoszorúér-betegség kezelésében alkalmazott fő cardiotrop szerekkel.

Pirlindolom A kezelést általában nem kíséri a fejlődését klinikailag jelentős káros hatások, vagy nagyon ritkák képest a használat közben fellépő tiazid diuretikumok és irreverzíbilis MAO-inhibitorok. Általában ortosztatikus hipotenziót és szívritmuszavarokat nem figyeltek meg. A genitális terület eltérései nem jellemzőek egyes antidepresszánsokra. Az ilyen kolinolitikus hatások, mint például az álmosság és a nyugtatás, nagyon ritkák. Ugyanakkor a pirrolol kinevezése általában nem vezet az álmatlanság és az agitáció növekedéséhez vagy fejlődéséhez, ritkán gasztrointesztinális rendellenességeket okoz. A Pyrlindole nem kompatibilis más MAO-gátlókkal, beleértve a hasonló hatású gyógyszereket (furazolidon, prokarbazin, szelegilin). Ha a pirrolidon adrenomimetikumokkal és a tiramint tartalmazó termékkel kombinálva lehetséges, növeli a nyomóhatást. Nemkívánatos a pirlobin és a pajzsmirigyhormonok egyidejű alkalmazása a magas vérnyomás kialakulásának kockázata miatt. A pirrolol képes a fájdalomcsillapító hatásának fokozására. Alkalmazás pirlindola egyidejűleg tiazid diuretikumok és SSRI-k nem kívánatos, mert tüneteket okozhat szerotonerg hiperaktivitás, de hagyjuk a céljuk után azonnal eltörlését pirlindola. Megállapították, hogy a piraketám fokozza a pirleroid hatását, valamint más antidepresszánsokat, amelyek fontosak lehetnek a depresszió elleni rezisztens terápia taktikájában. Amikor a pirrolidolt diazepámmal kombinálják, a diazepam nyugtató hatása gyengül annyira szorongás nélkül, miközben a diazepam antikonvulzív tulajdonságai még rosszabbak. A pirrolindol és a diazepam kölcsönhatása használható a benzodiazepin terápia mellékhatásainak csökkentésére.

A pirlindolt orálisan adagolják 25 vagy 50 mg-os tablettákban. A kezdeti napi dózisok 50-100 mg, növelve a dózist fokozatosan a klinikai beavatkozás és a tolerancia 150-300 mg / nap. Az enyhe vagy mérsékelt depressziók kezelésére általában 100-200 mg napi adag elegendő, súlyosabb depressziós állapot esetén a gyógyszer adagja 250-300 mg / napra emelhető. A maximális napi adag 400 mg. A kezelés hatékonyságát megítélés 3-4 hét befogadás után történhet. Ha pozitív eredmény érhető el, a megelőző terápiát 4-6 hónapig kell folytatni. Eltörlése a gyógyszer után végezzük a fokozatos csökkentése, a dózis egy hónapon ellenőrzése alatt a mentális állapotban annak érdekében, hogy elkerüljék a fejlesztés a szindróma vegetatív tünetek (hányinger, étvágytalanság, fejfájás, szédülés).

Toxikológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a pirrolindol potenciálisan mérgező toxikus hatásai még a terápiás hatásokat meghaladó dózisok hosszadalmas alkalmazása után is. Nem volt klinikailag szignifikáns mutagén, karcinogén és klasztogén (kromoszóma-rendellenességek indukálása) tulajdonságok.

Így a modern kutatások során reprodukált pyrlonee sikeres múltbeli tapasztalata megerősíti annak szükségességét, hogy az általános pszichiátria és a szomatikus gyógyszerek széles körű depressziójának kezelésére van szükség.

[9], [10], [11], [12], [13]

A szerotonin újrafelvétel aktivátorai

Ehhez a csoporthoz tartoznak a tianeptin (koaxii), amely a TA kémiai szerkezete, de különleges hatásmechanizmussal rendelkezik. Mint ismeretes, a klinikailag hatásos antidepresszánsok a neurotranszmitterek, elsősorban a szerotonin koncentrációjának növekedését okozzák a szinaptikus térben azáltal, hogy gátolják újrafelvételüket, azaz szerotonináz aktivitással rendelkezik. A Tianeptin serkenti a szerotonin lefoglalását, ezért szerotonin-negatív aktivitással rendelkezik. Emellett a közelmúltban megjelent a tianeptin mechanizmusára vonatkozó új nézet. Azt javasolták, hogy neuroprotektív hatásai fokozzák a gyógyszer antidepresszáns hatását. Így a neurogenesis és a neuroplasztika, például a hippocampusban bekövetkező változások jelentős szerepet játszhatnak az antidepresszáns hatásosságában. A kísérleti adatok szerint a tianeptin az antidepresszánsokra jellemző farmakológiai tulajdonságokat mutat. A klinikai vizsgálatok, beleértve az összehasonlító multicentrikus vizsgálatok eredményeit is, jelzik a tianeptin hatékonyságát neurotikus és hipopszichotikus depressziók kezelésében. Az is ismert, hogy a gyógyszer anxiolitikus aktivitást mutat. A tianeptin előnyei magukban foglalják a magas biztonságot. A kognitív, pszichomotoros kardiovaszkuláris rendellenességek, az alvászavarok, a szexuális diszfunkció és a testsúly nem befolyásolja mellékhatásait.

A szerotonin újrafelvétel aktivátorai

A cselekvési mechanizmus	A gyógyszer
Egy a2-adrenoceptor antagonista	Mianserinnel
Noradrenerg és specifikus szerotonerg antidepresszánsok	Mirtazapin
5-HT3 receptor antagonisták és a melatonin-1 receptor agonista	Agomelatin

A Mianserin (négyciklusú antidepresszáns) egyedülálló hatásmechanizmussal rendelkezik, amelyet a presztinaptikus a2-adrenerg receptorok blokádja miatt a norepinefrin felszabadulásának növekedése jelent. Ezek a receptorok, amelyek stimulálják az intrasinaptikus norepinefrint, a szokásos állapotban csökkentik a kalciumionok felszabadulását és ezáltal csökkentik a norepinefrin kalciumfüggő felszabadulását. A Mianserin a preszinaptikus a2-adrenerg receptorok blokkolásával növeli a neuronális kalciumkoncentrációt, ami növeli a noradrenalin felszabadulását. A Mianserin antidepresszáns hatású, szorongás és nyugtató hatások kíséretében. A mianserin jellegzetes mellékhatásai, mint például az ortosztatikus hipotónia és a nyugtatás, összefüggenek a gyógyszer hatásával az a1-adreno- és H1-hisztaminreceptorokra az agyban.

A mirtazapin (négyciklusos vegyület) noradrenerg specifikus szerotoninerg antidepresszáns. A gyógyszer hatásmechanizmusa meglehetősen összetett. Az a2-adrenoreceptorok blokkolása növeli a noradrenalin felszabadulását, ami a noradrenerg neurotranszmisszió növekedéséhez vezet. Növelje a szerotoninovoy átvitelt két mechanizmus révén. Először is, a szer hatását a1-adrenoreceptorokra, amelyek a szerotoninerg neuronok sejtjein helyezkednek el. Ezeknek a receptoroknak a stimulálása a szerotonin felszabadulási sebességének növekedéséhez vezet. A mirtazapin másik hatásmechanizmusa a szerotonerg neuronok terminálján található a2-adrenoreceptorokra gyakorolt hatással jár. A gyógyszer megakadályozza, hogy a gátló hatás a noradrenalin jelölt befolyásolja a szerotonerg transzmissziót mérsékelt affinitású receptorok hisztamin hatóanyag, ami által, amikor a vételi álmosságot és fokozott étvágy.

Nem is olyan régen, a kifejlesztett agomelatin egyidejűleg működik melatonin-1 receptor agonistaként és az 5-HT2c receptorok antagonistájaként. Az előzetes vizsgálatok eredményei arra engednek következtetni, hogy ez a szer anxiolitikus aktivitást mutat, és képes felgyorsítani a cirkadián ritmus újraszinkronizációját.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Az antidepresszánsok klinikai osztályozása

Az antidepresszánsok differenciált receptjére vonatkozó indikációk izolálása a klinikai struktúra értékelésén alapul, a hazai pszichiáterek számos műve miatt.

Az antidepresszánsok klinikai adatokkal történő szétválasztásának alapját eredetileg a depressziós hatás - szorongás és gátlás két fontos összetevője határozta meg. Így, amitriptilin tekinteni, mint egy gyógyszer túlnyomórészt szedáció, és az imipramin utal egy aktiváló szerrel a beteg. Ez a megközelítés nem mentes a célszerűségtől, és eddig alkalmazták antidepresszánsok csoportosításában. Egy példa erre a S.N. Mosolov (1996), amelyben a gyógyszerek három csoportra oszthatók: azok, akiknek nyugtató, energizáló és kiegyensúlyozott hatásuk van. Ennek a megközelítésnek a célszerűsége a klinikai "célpontok" elosztása e vagy a gyógyszer céljára. Szerint azonban AC Avedisovoy (2005), ez az elkülönítés elég ellentmondásos, mivel lehetővé teszi egy és ugyanazon antidepresszáns hatás tapasztalható, mint a terápiás vagy mellékhatásaként a helyzettől függően. Így, trankvilláns és szedatív hatás (a szorongás csökkentése, az alvás javítására) lehet tekinteni, mint egy terápiás egyes betegeknél, és egy oldalsó (álmosság, levertség, elvesztése koncentráció) - a másik, és az aktiváló hatás - mint terápiás (aktivitásnövekedés, csökken a legyengült megnyilvánulásai) vagy mellékhatásként (ingerlékenység, belső feszültség, szorongás). Ezenkívül ez a rendszerezés nem tesz különbséget az antidepresszánsok nyugtató és szorongásoldó hatásai között. Közben sok új generációs antidepresszánsok - SSRI, szelektív szerotonin-visszavétel stimulánsok - gyakorlatilag mentes nyugtató tulajdonságokkal, hanem kifejezett anxiolitikus hatást.

Kétségtelen, hogy az antidepresszánsoknak a klinikai adatok bevonásával történő kifejlesztése és rendszerezése fontos terület a klinikai pszichiátriában. Azonban a szinte minden használt antidepresszáns (első és következő generációk) hatékonyságának ténye, amely nem haladja meg a 70% -ot, eddig ismételten megerősítette. Ez valószínűleg annak köszönhető, hogy a depresszió patogenetikailag heterogén állapot.

Az elmúlt években olyan munkát végeztünk, amely az antidepresszánsok kinevezésére szolgáló differenciált indikációk allokálására összpontosított, figyelembe véve a depressziós állapot különféle összetevőinek patogenetikai jellemzőit. Tehát a nem melankolikus depresszió terápiáját ajánlatos SSRI-kkel kezdeni. A melankolikus depresszió regisztrálásakor kettős hatásmechanizmust vagy TA-t kell alkalmazni.

A pszichotikus depresszióban szükség van a receptor hatás kiterjesztésére és a dopamin-transzmissziót befolyásoló szerek, pl. Az antidepresszánsokat antipszichotikumokkal kell kombinálni, vagy antidepresszánsokat kell alkalmazni, amelyek befolyásolják a dopamin átvitelét. Ez a megközelítés természetesen a hatékonyságának teszteléséhez speciális klinikai vizsgálatokat igényel, ám ígéretesnek tűnik klinikai vagy akár patogenetikai besorolás létrehozásához.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Az antidepresszánsok eltörlése

A hirtelen abbahagyás elvonási tüneteket okozhat, amelyeket minden típusú antidepresszánsra leírták, de különösen gyakori az SSRI-kben és a MAO-gátlókban. Ezek a tünetek - izgatottság, alvászavarok, túlzott izzadás, kellemetlen gastrointestinalis érzések és fejfájás - akár 2 hétig is fennmaradhatnak. Az ilyen tünetek növelik a korai recidívás kockázatát és hátrányosan befolyásolhatják a terápiás szövetséget. A TA-kezelés hirtelen abbahagyása kolinerg szindrómához vezethet fogékony betegeknél, különösen időseknél és neurológiai tüneteknél.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40],