Immunszuppresszív terápia transzplantációban

Az immunszuppresszánsok elnyomják a transzplantátum kilökődését és az elsődleges választ a transzplantációra. Azonban elnyomják az immunválasz valamennyi típusát, és szerepet játszanak számos transzplantációs szövődmény kialakulásában, beleértve a súlyos fertőzések halálát. Ezen esetek kivételével, amikor a HLA-azonos transzplantátumok, immunszuppresszánsok használják hosszú ideig a transzplantáció után, de a kezdeti magas dózis csökkenthető néhány héten belül a beavatkozás után, majd az alacsonyabb dózisok is beadhatók a végtelenségig, hacsak nincs elutasítás veszélye transzplantáció.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Glyukokortikoidы

A nagy dózisokat rendszerint az átültetés alatt írják fel, majd az adagot fokozatosan csökkentik egy támogató dózisig, amely végtelenül hosszú. Néhány hónappal az átültetést követően el lehet menni a glukokortikoidok másnapi kezelésére; Ez a rendszer segít a gyermekek növekedési zavarainak megelőzésében. Ha az elutasítás veszélye áll fenn, a páciens ismét nagy dózisokat kap.

Calcineurin Inhibitorok

Ezek a gyógyszerek (ciklosporin, takrolimusz) blokk T-limfociták transzkripciós folyamatot felelős a citokinek, így eredményezi szelektív gátlása szaporodását és aktiválását a T-limfociták.

A ciklosporin a leggyakrabban szív- és tüdőtranszplantációhoz alkalmazható. Ez önmagában is előírható, de általában más gyógyszerekkel (azatioprin, prednizolon) együtt alkalmazzák, ami lehetővé teszi kisebb, kevésbé mérgező dózisok beadását. A kezdeti dózis a transzplantáció után röviddel a hordozó dózisra csökken. Ezt a gyógyszert a citokróm P-450 ZA rendszer enzimje metabolizálja, és sok más gyógyszer befolyásolja annak szintjét a vérben. A nefrotoxicitás a legsúlyosabb mellékhatás; ciklosporin érszűkületet okoz csapágy (predklubochkovyh) arteriolák, ami, hogy legyőzze a glomeruláris berendezés nem támadható korrekció glomeruláris hipoperfúzió és ténylegesen a krónikus veseelégtelenség. Részesülő betegeknél magas dózisú ciklosporint vagy ciklosporin kombinációban más immunszuppresszív hatást gyakorolnának a T-limfociták, detektált B-sejtes limfómák, és poliklonális B-sejt limfoproliferatív rendellenességek összefüggésben lehet Epstein-Barr-vírus. Egyéb káros hatások közé tartozik a hepatotoxicitás, tűzálló magas vérnyomás, növeli a előfordulása daganatok és más, kevésbé súlyos mellékhatások (fogíny-hipertrófia, hirsutismus). A szérum ciklosporin szintje nem korrelál a hatékonyságával vagy toxicitásával.

A takrolimuszt leggyakrabban a vesék, a máj, a hasnyálmirigy, a belek átültetésére használják. A takrolimusz kezelést az átültetés során vagy az azt követő néhány napig lehet elkezdeni. A dózist a vérben lévő hatóanyag szintjétől függően kell módosítani, amelyet befolyásolhat a más gyógyszerekkel való kölcsönhatás, ugyanaz, ami befolyásolja a ciklosporin vérszintjét. A takrolimusz hasznos lehet, ha a ciklosporin nem hatásos vagy elviselhetetlen mellékhatások alakulnak ki. A takrolimusz mellékhatásai hasonlóak a ciklosporin hatásához, kivéve, hogy a takrolimusz hajlamosabb a cukorbetegség kialakulására; A gingivális hipertrófia és a hirsutizmus kevésbé gyakori. A limfoproliferatív rendellenességek gyakrabban fordulnak elő takrolimuszot kapó betegeknél, még néhány hétvel a transzplantáció után is. Ha ez bekövetkezik, és szükséges egy kalcineurin inhibitor alkalmazása, a takrolimusz adagolása megszűnik, és a ciklosporint adják be.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Purin anyagcsere inhibitorok

A gyógyszercsoporthoz tartozik az azatioprin és a mofetil-mikofenolát. Az azatioprin, antimetabolit kezelés általában a transzplantáció során kezdődik. A legtöbb beteg jól tolerálja, ameddig csak akarja. A legsúlyosabb mellékhatások a vörös csontvelő-aktivitás és ritkábban a hepatitisz szuppressziója. Az azatioprin gyakran alacsony ciklosporin-dózisokkal együtt alkalmazzák.

A mikofenolát-mofetil (MMF) - prekurzort metabolizálódik mikofenolikovoy sav reverzibilisen gátolja az inozin-monofoszfát-dehidrogenáz - enzim guaninnukleotidnogo utat, amely olyan anyag, amely korlátozza a sebességet a limfocita proliferáció. Az MMF-t ciklosporinnal és glükokortikoidokkal kombinálják vese-, szív- és májátültetés céljából. A leggyakoribb mellékhatások a leukopenia, émelygés, hányás és hasmenés.

Rapamycin

Ezek a gyógyszerek (szirolimuszusz, everolimusz) blokkolják a kulcsfontosságú szabályozó kinázokat a limfocitákban, ami a sejtciklus megállítását és a limfociták citokinstimulációs reakciójának elnyomását eredményezi.

A szirolimuszust általában ciklosporin és glükokortikoid betegek számára írják fel, és a leginkább hasznos a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A mellékhatások között megtalálható a hiperlipidémia, a sebgyógyulás, a vörös csontvelő aktivitás leukopénia, trombocitopénia és vérszegénység szuppressziója.

Az Everolimust általában a szívátültetés elutasításának megakadályozására írják fel; ennek a gyógyszernek a mellékhatásai megegyeznek a szirolimuszus mellékhatásokkal.

Immunszupresszív immunglobulinok

Ez a csoport a gyógyszerek közé limfocita globulin (ALG, ALG-antilimfocita globulin) és antithymocyta globulin (ATG, ATG - antitimocita globulin), amelyek egy töredéke az állati antiszérumok végzett immunizálásával állítjuk elő az emberi limfociták vagy timociták rendre. Az ALG és az ATH elnyomják a sejtes immunválaszt, bár a humorális immunválasz továbbra is fennáll. Ezeket a gyógyszereket más immunszuppresszánsokkal együtt alkalmazzák, ami lehetővé teszi ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazását alacsonyabb, kevésbé toxikus dózisokban. Az ALG és az ATG használata lehetővé teszi az akut elutasítás szabályozását, növelve a graft túlélési gyakoriságát; használja őket a transzplantáció során csökkenti az elutasítási arány, és lehetővé teszi a későbbi kinevezni a ciklosporin, ami csökkenti a toxikus hatása van a szervezetben. A nagymértékben tisztított szérum frakció szignifikánsan csökkentette a mellékhatások előfordulási gyakorisága (úgymint anafilaxia, szérumbetegség, glomerulonephritis által indukált antigén-antitest komplex).

Monoklonális antitestek (mAb, mAds)

A T-limfociták ellen a T-limfociták magasabb koncentrációban biztosítják az anti-T-limfocita antitesteket és kevesebb más szérumfehérjét az ALG és ATH összehasonlításhoz képest. Jelenleg csak az egér MAT - OKTZ - t alkalmazzák a klinikai gyakorlatban. Az OCT gátolja a T-sejt-receptor (TCR) antigénhez való kötődését, ami immunszuppressziót eredményez. Az OKTZ-t főként az akut elutasítás epizódok leállítására használják; az átültetés során is alkalmazható a frekvencia csökkentésére vagy az elutasítás megindítására. A profilaktikus alkalmazás előnyei azonban hasonlíthatók a lehetséges mellékhatásokhoz, amelyek közé tartozik a súlyos citomegalovírus-fertőzés és a semlegesítő antitestek képződése; ezek a hatások megszűnnek az OKTZ alkalmazásakor az elutasítás valós epizódjainak időszakában. Az első használat OKTZ kötődik TKP-CD3 komplex aktiválja a sejt és kiváltó citokinek felszabadulását vezető láz, hidegrázás, izomfájdalom, izületi fájdalom, hányinger, hányás, hasmenés. A glükokortikoidok, lázcsillapítók, antihisztaminok felírása enyhítheti az állapotot. Az első beadásra adott válasz kisebb valószínűséggel tartalmaz mellkasi fájdalmat, nehézlégzést és sípoló légzést, ami valószínűleg a komplement rendszer aktiválásának következménye. Az ismételt alkalmazás növeli az Epstein-Barr vírus által kiváltott B-sejt limfoproliferatív rendellenességek gyakoriságát. Kevésbé gyakoriak az agyhártyagyulladás és a hemolytikovirikus szindróma.

Az IL-2 receptor gátolja a T-sejtek proliferációját, blokkolja az aktivált T-limfociták által kiváltott IL-2 hatását. Basiliximabot dakrizumab és két humanizált anti-T - (HAT, HAT - humanizált anti-T) antitestek egyre kezdik használni kezelésére akut vese transzplantátum kilökődés, a máj, a belek; a transzplantáció során immunszuppresszív terápiához járulnak hozzá. Mellékhatások között, van egy üzenetet anafilaxia, és elkülönítési minták azt sugallja, hogy a daklizumab, amelyet a ciklosporin, a PPA és kortikoszteroidokkal növelheti a mortalitást. Ezenkívül az IL-2 receptorral szembeni antitestekkel végzett vizsgálatok korlátozottak, és a lymphoproliferatív betegségek kockázatát nem lehet kizárni.

Sugárzás

Expozíció a transzplantáció, a helyi régióban a címzett szövet, vagy mindkettő lehet használni, hogy a veseátültetés kilökődésének kezelésére az esetekben, amikor más gyógyszert (glukokortikoidok, ATG) hatástalan. A teljes expozíció a nyirokrendszer kísérleti szakaszban, de látszólag biztonságos módon elnyomja a sejtek által közvetített immunitás az első helyen stimulálásának köszönhető a szuppresszor T-limfociták, és a később, valószínűleg a megsemmisítése klonális-specifikus antigén-reaktív sejtek.

A jövő terápiája

A jelenleg kifejlesztett módszerek és indukáló gyógyszerekkel antigénspecifikus toleranciát a graft anélkül, hogy gátolná a más típusú immunválasz. Ígéretes két stratégia: blokád T-sejt kostimulációs út alkalmazásával citotoxikus T-limfocita-asszociált antigén 4 (ST1_A-4) -1d61 diffúziós fehérje; és indukálása A kimérizmus (együttélés immunsejtek a donor és a recipiens, ahol az átültetett szövet elismerten saját) alkalmazásával pretransplantation kezelést anélkül mieloablyatsii (például ciklofoszfamid, besugárzása a csecsemőmirigy, ATG, takrolimusz) indukálására pillanatnyi kimerülése medence a T-sejtek, a megtapadását donor HSC-k azzal a tűréssel, hogy az ugyanazon donorból származó szilárd szervek transzplantációi vonatkoznak.