Szklerózis multiplex: okok és patogenezis

A multiplex szklerózis okai

A sclerosis multiplex oka továbbra is ismeretlen. Nincs bizonyíték arra, hogy vírus vagy más fertőző ágens az egyetlen oka ennek a betegségnek. Azonban, vírusokat tekintik a legvalószínűbb kiváltó tényező a betegség, amelyet megerősített a járványtani adatok és azok egyes jól ismert tulajdonságokat. Bizonyos vírusok befolyásolják az immunrendszert, egy látens formában a CNS-ben, ami demielinizáció a központi idegrendszerben. Sőt, egyes források szerint, a sclerosis multiplexben szenvedő betegek kiderült megváltozott immunreaktivitás néhány gyakori vírusok, beleértve a fokozott reakció a kanyaró vírus. Modell fennmaradása vírusok a központi idegrendszerben lehet szubakut szklerotizáló panencephalitist - egy ritka szövődménye kanyaró fertőzés, amely megnyilvánul a sok év után látszólag sikeres megoldása a betegség. Egyes vírusok és néhány baktérium összefüggésben lehet a fejlesztési akut disszeminált encephalomyelitis (ADEM). Jellemzően ez egyfázisú demielinizációs betegség, patológiailag hasonlóak a szklerózis multiplex, de nem azonos vele. Azt feltételezték, hogy a vírus a szopornyica, amely közel áll a kanyaró vírusa volt, és az „elsődleges befolyásolja a sclerosis multiplex» Kurtzke, amely a bennszülött lakosság a Feröer-szigetek fogott kutyák hozta a szigetekre a brit csapatok. Rágcsáló encephalomyelitis vírust Teylers kapcsolatos pikornavírus, - egy kísérleti modellje demielinizáció a központi idegrendszer rágcsálókban, természetes gazdái.

[1], [2], [3], [4]

A vírus által kiváltott demielinizáció lehetséges mechanizmusa

• Közvetlen vírus expozíció
• A vírusok bejutása oligodentrocitákba vagy Schwann sejtekbe a sejtlízis vagy a celluláris metabolizmus megváltozása okozza a demielinizációt
• A myelin membrán vírus vagy annak termékeinek megsemmisítése
• Vírus által kiváltott immunválasz
• Antitesttermelés és / vagy sejtközvetített válasz vírusantigénekre adott válaszként a sejtmembránon
• A gazdaszervezet érzékenyítése a mielin antigénekre
• A myelin bomlása a fertőzés hatására a fragmensek bejutásával a teljes véráramba
• A mielin antigének beépítése a vírusburkába
• A myelin membrán antigének módosítása
• A mielinvírus és fehérjék keresztreaktív antigénjei
• A demielinizáció mint mellékfolyamat
• Az immunrendszer szabályozó mechanizmusainak zavara a vírusok hatása alatt

Betegség hasonló sclerosis multiplex spinális formában, okozott egy retrovírus, a humán T-sejt limfotropikus vírus I. Típus. A betegség különböző földrajzi területeken ismert, mint a trópusi spasztikus paraparézis vagy a HIV-vel kapcsolatos myelopathia. És trópusi merev részleges bénulás, és a HIV-vel kapcsolatos myelopátia egy lassan haladó myelopátia jellemzi vasculopathiára demyelinisatio. Bizonyíték arra, hogy a sclerosis multiplex által okozott egy retrovírus, maradnak meggyőző, annak ellenére, hogy a DNS-szekvencia a humán T-sejt limfotropikus virus I mutattuk ki néhány sclerosis multiplexes betegek. Le, mint egy hatalmas demielinizáció társított szubakut fertőzés herpesz szimplex vírus 6 Egyes jelentések szerint a fejlesztés a sclerosis multiplex lehet vonni bizonyos baktériumok, különösen - a chlamydia, de ők is meg kell erősíteni.

A genetikai tényezők szerepe a sclerosis multiplex kialakulásában

A faji és etnikai tényezők szerepe a szklerózis multiplexben való hajlam kialakulásában nehéz megkülönböztetni a külső tényezők hatásától. Például a leszármazottai bevándorlók Skandináviában és Nyugat-Európában jellemző a magas kockázati szklerózis multiplex, gyarmatosított Kanadában, az északi és nyugati régiókban az USA-ban, ami szintén viszonylag magas előfordulási gyakorisága a sclerosis multiplex. Bár Japán ugyanolyan távolságra van az egyenlítőtől, a szklerózis multiplex előfordulása ebben az országban alacsony. Ezenfelül számos tanulmány kimutatta, hogy a betegség kialakulásának kockázata nem azonos az azonos zónában élő különböző etnikai csoportok esetében. Így a betegség ritka afrikai feketék és ismeretlen néhány etnikailag tiszta populációjának őshonos, beleértve az eszkimók, az inuit indiánok, az ausztrál őslakosok, maori Új-Zélandon vagy a számi törzs.

A multiplex szklerózisra hajlamos genetikai markerek kimutathatók a betegség ikrek és családi esetek vizsgálatában. A nyugati országokban a páciens legközelebbi hozzátartozói (az első rokonsági fokú személyek) a betegbetegség kockázata 20-50-szer magasabb, mint a lakosság átlaga. Az azonos ikrek esetében a több tanulmány szerint körülbelül 30%, míg a testvérek és más testvérek esetén kevesebb, mint 5%. Ezenkívül bebizonyosodott, hogy az azonos ikrek esetében az egyenlőség mértéke nagyobb lehet, ha figyelembe vesszük azokat az eseteket, amikor a mágneses rezonancia terápia (MRI) tünetmentes léziókat tár fel az agyban. Ezekben a vizsgálatokban a betegség klinikai jellemzői vagy súlyossága nem függött a család jellegétől. A sclerosis multiplexhez társuló specifikus géneket nem azonosították, és a betegség terjedésének típusa a poligén öröklésnek felel meg.

A genom szűrése

Annak érdekében, hogy meghatározza azokat a lehetséges gének sclerosis multiplex multicentrikus vizsgálatok, átvilágítás elvégzéséért a teljes genom. Ezekben a vizsgálatokban tesztelték több mint 90% -a az emberi genom, de a genetikai markerek a betegség nem található. Ugyanakkor ez kiderült genetikai kapcsolat HLA régió rövid karján a 6. Kromoszóma (6r21), amely egybeesik az adatokat a fokozott hajlam a szklerózis multiplex végző egyének egyedi allélek a HLA Míg az amerikai és brit kutatók kimutatták, közepesen erős összefüggést a HLA régió kanadai kutatók nem találtak ilyen kapcsolatot, de mint a finn tudósok azonosítottak egy erős kapcsolatot a gén lokalizált kromoszóma rövid karján 5. Ismeretes, hogy bizonyos HLA allélek társított nagyobb a kockázata a szklerózis multiplex, különösen a haplotípus HLA-DR2 (altípus Drw15). Kialakulásának a kockázata a szklerózis multiplex, fehér európaiak és észak-amerikaiak, melyen az allél DR2, négyszer nagyobb, mint az átlag a lakosság számára. Azonban, a prediktív ezen attribútum értékét korlátozott, mivel a 30-50% a sclerosis multiplexben szenvedő betegek DR2-negatív, és másrészt, DR2 detektálható a 20% az egyének az általános populációban.

A szklerózis multiplex kialakulásának egyéb kockázati tényezői

A fiatalkorú szklerózis multiplex kialakulásának kockázata a nőknél kétszerese a férfiakénak. De 40 év után a sclerosis multiplexben szenvedő betegek aránya egyenlő. A betegség kialakulásának legmagasabb kockázata az élet második és hatodik évtizedére esik, bár a kisgyermekek és az idősek körében beszámoltak a sclerosis multiplexről. Számos tanulmány szerint a gyermekkori multiplex szklerózis, akár klinikailag, akár a tanfolyam során, nem különbözik jelentősen a felnőttekétől. 60 év után a szklerózis multiplex ritkán fejlődik ki, és néhány klinikai sorozat esetében ezek az esetek az esetek összes számának kevesebb mint 1% -át teszik ki.

A magasabb társadalmi-gazdasági státusz a betegség nagyobb kockázatával jár, és az átadott vírusfertőzés a betegség súlyosbodásával jár együtt. Azt javasolták, hogy a fizikai trauma okozhatja a szklerózis multiplexét, de ez a vélemény ellentmondásos, mivel ezt a kapcsolatot nem támasztotta alá meggyőzően sem retrospektív vagy prospektív vizsgálatok. A terhesség alatt végzett betegséggel kapcsolatos vizsgálatok azt mutatják, hogy ebben az időszakban a betegség aktivitása csökken, de a kezelést követő első 6 hónapban fokozódik a betegség súlyosbodásának kockázata.

Myelin-oligodendocyt komplex

A myelin egy komplex metabolitikusan aktív réteges héj, amely nagyméretű átmérőjű axonokat tartalmaz. Az oligodendrociták (a központi idegrendszerben) és a Schwann sejtek (a perifériás idegrendszerben - PNS ) kétrétegű membránjainak kialakulásával jönnek létre . A membrán belső rétegét a megfelelő mielinformáló sejtek citoplazmájával töltjük meg. Bár a mielinhüvely érzékeny a közvetlen károsodásra, az is károsíthatja a sejteket, amelyek keletkeznek. A központi idegrendszerben és a PNS-ben lévő myelin-burkolat más érzékenységgel bír a gyulladásos károsodásoknál. Ebben az esetben a mielin PNS kevésbé valószínű, hogy károsodik a központi idegrendszer demielinizációjában és fordítva. A myelin CNS és a PNS közötti különbségeket a strukturális fehérjék szerkezetében, az antigénszerkezetben, a funkcionális kapcsolatokban a megfelelő sejtekkel követik. A myelin CNS-ben a fő szerkezeti fehérje egy protelipid fehérje (50%), amely érintkezik az extracelluláris térben. A következő legelterjedtebb fehérje a myelin bázikus fehérje (30%), amely a kétrétegű membrán belső felületén helyezkedik el. Más fehérjék, bár kis mennyiségben is jelen vannak, szintén szerepet játszhatnak egy antigén szerepében a sclerosis multiplex immunopatogenezisében. Ezek közé tartozik a mielinhez kötött glikoprotein (1%) és a mielin-oligodendrocita glikoprotein (kevesebb, mint 1%).

Mivel a központi idegrendszer mielin-oligogendrocita komplexe több axonot tartalmaz, mint a PNS mielin-lemocit komplexét, érzékenyebb a károsodásra. Így a központi idegrendszerben egy oligodendrocitust 35-es axonra lehet myinizálni, míg a PNS-ben egy Axononként egy Schwann-sejtre van szükség.

A mielin - egy anyag egy nagy ellenállás és alacsony vezetőképességű, amely mellett az egyenlőtlen nátrium-csatornák, biztosítja generációs akciós potenciálok egyes specializált területeken axon - csomópontjainak Ranvier. Ezeket a lehallgatásokat két, myelin által lefedett hely határán alakítják ki. A depolarizáció az axon membránok esetén csak a csomópont a Ranvier, ennek eredményeként egy ingerület halad a idegrost diszkrét ugrások - lehallgató elfogás - ez gyors és energiatakarékos módon végző úgynevezett ugró.

Mivel mielin-oligodendrotsitarny komplex érzékeny a különböző károsító tényezők - metabolikus, fertőző, ischaemiás-hypoxiás, gyulladásos - demielinizáció lehetséges a különböző betegségek. A demyelinizáló betegségek közös jellemzője a mielinhüvely megsemmisítése, az axonok és más hordozóelemek relatív megőrzésével. Számos egyéb hatások, beleértve a szén-monoxid-mérgezés vagy más toxikus anyagok, máj-diszfunkció, a B12-vitamin-hiány, vírusfertőzés vagy postvirusnye reakciót, ki kell zárni a folyamat diagnózisa szklerózis multiplex. Elsődleges gyulladásos demielinizáció a szklerózis multiplex vagy a nagykereskedelmi piac jellemzi perivascularis gyulladásos sejtek és multifokális eloszlását elváltozások a kéreg alatti fehérállomány elváltozások, és lehet szimmetrikus vagy összevonása.

A sclerosis multiplex patomechanizmusa

Fontos információk a sclerosis multiplex kapunk összehasonlító szövettani vizsgálata gócok demielinizáció (plakkok) a különböző korlátozások ugyanabban a betegben, és akkor is, amikor összehasonlítjuk a betegek klinikai jellemzői és egyenetlen áramlását. A betegek egy része az újonnan kifejlődött szklerózis multiplex villámlásának következtében halt meg, mások - a betegség késői szakaszában fellépő egyidejű betegségek vagy szövődmények következtében.

Az agyban és a gerincvelőben multiplex szklerózissal járó makroszkopikus változások általában nem kimutathatók. Megjegyezzük az agykéreg enyhe atrófiáját a kamrák terjeszkedésével, valamint a törzs és a gerincvelő atrófiáját. A ventrális felületet a híd, medulla, corpus callosum, optikai idegek és a gerincvelő lehet kimutatni sűrű rózsaszínes szürke hornyok, jelezve a plakkok jelenlétét alatta. A plakkok fehér anyagban találhatók, néha az agy szürke anyagában. A plakkokat leggyakrabban a fehér anyag egyes területein találjuk - például kis vénák vagy posztkapilláris vénák közelében. Gyakran érzékelhetők a laterális kamrák - azokon a területeken, ahol a vénát Subependymal kövesse belső fala mentén, valamint az agytörzs és a gerincvelő - ahol Pial véna szomszédos a fehérállomány. A periventricularis zónában lévő egyéni plakkok hajlamosak egyesülni, ahogy növekednek, különösen az oldalsó kamrák hátsó szarvainak térségében. A félgömbök fehér anyagában diszkrét tojásdad-táblákat, amelyek merőlegesek a kamrákra, Davson ujjainak nevezik. Hisztológiailag a demyelinizációval vagy anélkül korlátozott gyulladásos területek, amelyek a parenchymalis vénákat körülveszik, és megfelelnek radiális mozgásuknak a fehér anyag belsejébe.

A klinikai és pathomorfológiai adatok a látóidegek és a nyaki gerincvelő demyelinizáló betegségének gyakori elváltozását jelzik. Úgy gondolják, hogy a plakkok gyakori képződését mechanikai nyújtással magyarázzák, melyeket szemmozgásokkal vagy nyaki hajlítással tapasztalnak, de ennek a hipotézisnek a érvényességét nem bizonyították. Gyakran érintettek és más agyi területek - a negyedik kamra alsó része, a periakveduktalnaya zóna, a corpus callosum, az agytörzs, a kisagy. Az agyféltekék szürke és fehér anyagának kapcsolódási helyét (kortikoszulfulláris átmeneti zónát) is be lehet vonni, de az al-kortikális U-alakúak általában érintetlenül maradnak.

A többszörös sclerosis multiplex demielinizáció a szabály. A boncolási sorozat 70 sclerosis multiplexben szenvedő betegek mindössze 7% a betegek agyi károsodás (kivéve szemideg patológia) nem társult bevonásával a gerincvelő, és csak 13% -ánál egy gerincvelő-sérülés, az agyi bevonása.

Szklerózis multiplex szövettani változásai

A demielinizációt megelőző legkorábbi változások kérdése továbbra is ellentmondásos. A betegek agyában szklerózis multiplex demielinizált, és az általában mielinált fehérállomány feltárta perivaszkuláris beszűrődés tagjai limfociták, plazma sejtek és a makrofágok. Ezek a sejtek felhalmozódhatnak az erek és az agyi parenchyma közötti perivénuláris Virchov-Robin terekben, amelyek a cerebrospinális folyadék keringési rendszeréhez kapcsolódnak. Ezek az adatok tekinthetők bizonyítékként az immunrendszer döntő patogenetikai szerepére a sclerosis multiplexben. A közvetett tünetek szerint a gyulladásos reakció nem csak a mielin megváltozásának következménye. Ezt bizonyítja a limfociták hasonló perivascularis csoportjait tartalmazó multiplex szklerózisban szenvedő betegek jelenléte a retina mentális rostok nélkül. A szklerózis multiplex szivárgás a hajók köré szerveződik, és megfigyelhető a hematoretinalis gátló zavarok.

A myelinkomplexum mechanizmusának különböző értelmezései a sclerosis multiplexben. Egyesek úgy vélik, hogy a monociták csak a mielinhüvely fragmenseit szívják fel, amelyeket már más tényezők is megsemmisítettek. Mások úgy vélik, hogy a monociták közvetlenül részt vesznek a mielin pusztulásában. A makrofágmembránok klatrin-bevont üregeket tartalmaznak, amelyek a mielinhurokkal szomszédosak. Feltételezzük, hogy ebben a régióban az antitest és a receptor közötti Fc-függő kölcsönhatás lép fel, ami a myelin monociták általi opsonizációjához vezet. Azt is kimutatták, hogy a makrofágok közvetlenül behatolnak a mielin burába, ami a myelin belsejében lévő hólyagképződést okozza.

A makrofágok citoplazmájában lévő myelin-degradációs termékek az akut demyelinizáció markerei. Ezen makrofág-lokalizált fragmensek összetétele és ultrastruktúrája megfelel a normális mielineknek. Ahogy a bomlás megszakad, az ultrastruktúra elpusztul, semleges zsírcseppek keletkeznek, és a makrofágok habos megjelenést kapnak. Az ilyen makrofágok sokkal lassabban tűnnek el a gócok közül, és ott észlelhetők 6-12 hónapban az akut demyelinizáció után.

„Friss” demielinizschatsii elváltozások jellemzi nagyszámú sejtek, előnyösen a B-sejtek, plazmasejtek, CD4 ⁺ és CD8 ⁺ T-limfociták és a makrofágok korai jet, hogy találhatók belül plakkok és annak széleit. Morfológiailag gömb alakú akut axonális változások kimutathatók. A gócok perifériáján megfigyelhető a teljes vagy abortív remyeláció. Néha ezeken vagy a szomszédos területeken az ismételt demielinizáció jelei mutatkoznak. Néha az egész plakk remyelinizált. Az ilyen plakkokat "árnyékoltnak" nevezik, mivel mind a makroszkópos, mind a neuro-képalkotó módszerekkel egyesülnek a környező normál fehér anyaggal.

A reminelációt biztosító sejtpopulációk eredete még nem ismert. Remyelinate forrás oligodendrociták lehetnek érett sejtek megszökött pusztítás az elváltozás, a sejtek vándoroltak a környéket, vagy fiatal oligodendrociták keletkezett prekurzor sejtekből. Javasolt, hogy az érett oligodendrociták megsemmisítésének mértéke meghatározza a remyelination potenciálját egy adott kitörésnél, ami nagyon változó. A Schwann-sejtek gerincvelői vándorlásának képességéről és az axonok reminelációjáról számoltak be.

A normális axonokkal összehasonlítva a remyelinizált axonok vékonyabb mielinhüvellyel rendelkeznek, rövidített myelinszegmensekkel és továbbfejlesztett Ranvier-behatásokkal. Kísérleti adatok azt mutatják, hogy a demyelinizált axonok képesek elektrofiziológiai funkciókat visszaállítani, de ez a szklerózis multiplexben szenvedő tünetek visszaszorulása miatt nem ismert. Miután remielinizáció kísérletileg demielinizálódott axonok keresztül graftolt gliasejtek megfigyelt majdnem teljes helyreállítása normál vezetési, ami azt jelzi, hogy az MS lehet a hatékony sejt transzplantáció.

Az inaktív központi zónákkal rendelkező régi gócok általában kevés makrofágot és más gyulladásos sejteket tartalmaznak, bár aktív demielinizáció alakulhat ki a szélein és gyulladásos infiltrációt lehet megfigyelni. A krónikus demyelinizált axonok rostos asztrogliális folyamatok mátrixába épülnek - tehát a "szklerózis" kifejezés. Az erek falát hígítással lehet megvastagodni. A reméleláció potenciálja alacsonyabb a régi fókuszban, mint a friss fociban, mivel kevésbé megőrzött oligodendrocita vitalitást tartalmaz.

A mágneses rezonancia képalkotás (MRI) egy nagyon érzékeny módszer, amely lehetővé teszi plakkok képének megszerzését. Habár a szokásos MP jel nem megbízhatóan különbözteti meg az ödémát a demielinizációtól, gliózisoktól vagy az axonok elvesztésétől, ezeket a léziókat gyakran demyelinizációs fókuszoknak nevezik. Az agy és a gerincvelő szájsebészeti, coronaria és axiális MRI képei lehetővé teszik számunkra, hogy tanulmányozzuk az érintett területek topográfiáját ebben a betegben. Az agy szagittális képein a legjobban látják a corpus callosum fókuszait, és a felszínüket a szemhéjra való vizuális sugárzáson keresztül terjedik fel. A koronális képek lehetővé teszik a gócok elhelyezkedését a kamrák falához viszonyítva. Axiális képek a legalkalmasabbak a fókák helyének és mennyiségi meghatározásának. Kitörések sclerosis multiplex T2 súlyozott képeken láthatóvá hiperintenzív (fehér) terület, jó kontrasztot sötét alapon normális fehérállomány, de rosszul megkülönböztetve az agy-gerincvelői folyadék (CSF) kamrákba. A protondenzitású módban lévő képeknél a foci magasabb intenzitást mutat, mint a CSF és a kívülről érintetlen fehér anyag, sötétebb színű. A FLAIR módban (f1uid-attenuated inversion recovery) képeken a fókusz és a környező fehér anyag közötti kontraszt javul.

MPT, MPC és a patológiás változások kialakulása a sclerosis multiplexben

Levezetése Mágneses rezonancia képalkotás dinamika tájékoztatást nyújt a fejlesztési kóros elváltozásokat az agyban idővel. A integritását a vér-agy gáton alkalmazásával lehet értékelni a kontrasztanyag - dietientriaminpenta gadolínium-acetát (Gd-DPTA) - paramágneses fokozása a relaxációs idő a T1 víz protonok körülvevő sejt, ahol a gócok a T1-súlyozott képeken nézd élénkebb. A permeabilitás a vér-agy gáton jelenléte miatt a vezikulumok az endotheliális sejtekben, amelyek tartalmazhatnak Gd. A laboratóriumi állatokon végzett vizsgálatok és az emberekben azt mutatták, hogy a kontraszt foka Gd-DTPA tükrözi súlyosságát perivaszkuláris gyulladások. Egy sor MRI bevezetésével Gd-DTPA látható kontrasztos a fejlesztés korai szakaszában hangsúly, ami megmarad a 2 hét és 3 hónap. Szerint a zsebek nem szembe, akkor teljesen eltűnik, vagy érzékeli zónaként hiperintenzív T2 súlyozott képeken.

A gócok MRI-n való lokalizálása gyakran nem felel meg a klinikai tüneteknek, bár a gócok aktivitása bizonyos kapcsolatban áll a sclerosis multiplex folyamatával. Például az új fókák gyakran előállítják a szignál progresszióval történő jelátvitelt, mint a progresszív sclerosis multiplex. Ezek a változások észrevehetőek mind T2-súlyozott képeknél, mind pedig T1-súlyozott, kontrasztos képeken, jelezve a vazogén ödéma jelenlétét és az extracelluláris víz tartalmának növekedését. Az aktív gócok kimutatása javítható egy nagyobb dózisú Gd-DPTA adagolásával.

Mágneses rezonancia spektroszkópia (MRS) mennyiségileg agy anyagcseréjét in vivo, hogy meghatározza a integritását axonok protonrezonancia- N-acetii (NAA), tartalmazott a neuronokban. A nagyobb gócokban (a hagyományos MRI szerint) és a súlyosabb betegségekben az NAA szintje alacsonyabb a gócokban.

A sclerosis multiplex immunizmusa

A szakértők közül úgy vélem, hogy a sclerosis multiplex alapja celluláris immunválasz egy vagy több központi idegrendszeri myelinantigénnel szemben. A demyelinizáció kialakulásának korai stádiumában fellépő kórszövettani változások meggyőzően bizonyítják a T-limfociták kulcsfontosságú szerepét. A T-segítőket (CD4-limfocitákat) a kitörés során korai stádiumban mutatják ki, és feltételezik, hogy gyulladásos kaszkádot indítanak. Szupresszor / citotoxikus T-sejtek (CD8 limfociták) található a kerülete a kandalló és a perivaszkuláris térben, és hatással kontrregulyatorny gyulladáskeltő folyamatokban. Továbbá kimutatható helyi fokozása a immunreaktivitását a molekulák expressziójának fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) I és II osztály, mint immun és nem-immun sejteken, beleértve asztrociták és endoteliális sejtek az erek. Így ezek a sejtek potenciálisan részt vehetnek az immunválaszban a myelin autoantigénjeinek CD8- és CD4-sejtekké történő bemutatásával. Fontos megjegyezni, hogy az oligodendrociták nem úgy tűnik, hogy MHC I. Vagy II. Osztályú molekulákat expresszálnak, ami azt jelzi, hogy ezek nem játszanak jelentős szerepet az immunopatogenezisben. A járványban található makrofágokat a perifériától a központi idegrendszerbe és / vagy helyi mikroglia sejtekből alakítják ki.

Bár konkrét autoantigén szklerózis multiplex nem azonosítható, mint az ellátási vehet a hipotézist, hogy a betegség alapját a T-sejt-proliferatív választ egy vagy több mielinantigének. A specifitását T-sejt-receptorok antigénekre mielin a korai szakaszban nem feltétlenül felelnek meg a repertoárját T-sejt-receptorok a telepített a betegség stádiumától, talán azért, mert a jelenség a „epitop növekedési”, amelyben a T in situ sejtek szert affinitása a szélesebb autoantigének. Perifériás T sejtek sclerosis multiplexben szenvedő betegek, reagálni képes több antigént a CNS mielin, beleértve a myelin bázikus fehérje (MBP), proteoliiidnym fehérje (PLB), a mielin-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), mielin-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( iSH). Azonban a T-sejtek, amelyek képesek reagálni az OBM és a PLL, szintén megtalálható az egészséges egyének.

Ha a szklerózis multiplexet az aktivált T-sejtes szenzitizált myelin okozza, ez azt sugallja, hogy megsértették az immuntolerancia mechanizmusát. Központi immuntolerancia van kialakítva a csecsemőmirigyben korai fejlődési szakaszban és a kapcsolódó mind pozitív, mind negatív szelekciós a T-sejtek, amelyek felismerik antigéneket GTG, amelynek eredményeként megszűnt akik affinitást mutatnak autoantigének. A perifériás immuntoleranciát a potenciálisan autoreaktív sejtek aktív elnyomása támogatja. Nem ismert, hogy miként alakul ki a központi idegrendszer antigénjeinek toleranciája, mivel ez utóbbi rendszerint "kiváltságos zóna" az immunrendszerhez képest. Az a bizonyíték, hogy a T-sejtek a központi idegrendszeren kívüli MHC-kon érintkeznek, a Golly-OBM gén felfedezése (oligodendrocita vonalakban kifejezve). Ez a gén expresszálódik magzati csecsemőmirigy és a lép, a leukociták részt vehetnek a mechanizmusok pozitív vagy negatív szelekciós MBP-reaktív T-sejtek a csecsemőmirigyben.

Különleges vizsgálatokat végeztek annak megállapítására, hogy a T-sejtek patogén klónjainak száma korlátozott-e a sclerosis multiplexben. A legtöbb tanulmányban a T-sejt-receptorok alfa-béta láncának specifitását gén átrendeződéssel és antigénnel indukált proliferációs adatokkal vizsgálták. A T-sejtek forrása ezeknél a vizsgálatoknál agyszövet, cerebrospinális folyadék és perifériás vér volt. Egyes esetekben, a sclerosis multiplex és az EAE rágcsálókban már kiderült korlátozott repertoárját variábilis régió szénláncú alfa-béta receptor aktivált T-sejtek, amelyek tükrözik specifikus reaktivitást felé bizonyos MBP-fragmenseket. Összehasonlítás reaktivngh-MBP T-sejtek betegeknél különböző típusú laboratóriumi állatok és felfedi széles variablnost receptor gének expresszióját és specificitása MBP. Az a tény, hogy a HLA DR2 + -nak szenvedő betegeknél nagyobb a szklerózis kialakulásának kockázata, jelzi a specifikus T-sejt receptorokkal való interakció fontosságát. Steinman és munkatársai. (1995) kimutatták, hogy a HLA DR2 + B-sejt- és T-sejt-válaszokkal rendelkező utcák elsősorban az MBM peptidlánc egyes fragmensei ellen irányulnak (84-103 aminosav).

Hasonló munkák gyakorlati alkalmazásával lehetővé teszik olyan peptidek kifejlesztését, amelyek blokkolják vagy stimulálják a védőreakciókat, és befolyásolják a patológiás folyamatot kiváltó T-sejt-receptor-antigén-MHC kölcsönhatását. Ezt a megközelítést számos különböző peptid alkalmazásával tesztelték EAE-ban és klinikai vizsgálatokban multiplex szklerózisban szenvedő betegeknél. Más T-sejt altípusok kórokozó szerepet játszhatnak a PC-ben is. Így a sclerosis multiplex központjaiban a gamma-delta lánc receptorokat (a CD4 és CD8 sejtekre jellemző alfa-béta láncok helyett) tartalmazó T-sejteket találták.

Feltételezhető, hogy az autoimmun választ szklerózis multiplexben közé tartoznak a különböző patofiziológiai mechanizmusok, beleértve kötődését virális vagy bakteriális antigének T-sejt-receptorok, amelyek potenciálisan képesek kölcsönhatásba lépni auto-antigének a mielin (molekuláris mimikri) vagy poliklonális T-sejt-aktiválást, által okozott kötődés mikrobiális toxinok (szuperantigének) közös a béta-receptor lánc.

A korai fejlődési szakaszban a demielinizáció lehet aktivált limfocita diapedézist keresztül tight junction endoteliális sejtek az agyban penetráció perivascularis terek. Mint már jeleztük, az endoteliális sejtek szerepet játszanak az immunválaszban bemutatásával az antigén MHC molekulákkal komplexben lévő I-receptort, és a II osztályú T-sejtek. Endotealialnye csontvelő sejtek képesek penetrációjának a megkönnyítéséhez T-sejtek a vér-agy gáton, kifejező megnövekedett mennyiségben adhéziós molekulák, hamisan beleértve ICAM-1 (intracelluláris adhéziós molekula - intracelluláris adhéziós molekula) és VCAM (vaszkuláris sejt adhéziós molekulák - a vaszkuláris sejtadhéziós molekula), amely kapcsolódnak a megfelelő ligandumok, azaz az LFA-1 (limfocita-funkció antigén - limfocita funkcionális antigén) és a VLA-4 (nagyon késői aktivációs antigént - nagyon késői aktivációs antigén). Az aktivált limfocitákat is kifejezetten egy bizonyos osztálya ismert enzimek mátrix metalloproteinázok, amelyek katalizálják a bomlási a IV típusú kollagén az extracelluláris mátrixban, és megkönnyíti a migrációt.

Számos ko-receptor és citokin vesz részt a helyi immunválasz beindításában, fenntartásában és szabályozásában. A T-sejt-receptor, az antigén és az MHC tri-molekuláris komplexe specifikusvá teszi az immunválaszt. Azonban más receptor által közvetített jelek szükségesek a T-sejtek aktiválásához. Az egyik ilyen jel az antigénbemutató sejtek B7.1-receptorának kölcsönhatása a megfelelő ligandumon (CTIA-4) a limfocitákon. Ennek a társreceptor interakciónak a hiányában a T-sejt nem reagál az előállított antigénre. A CTIA-4Ig-nal való kölcsönhatás megakadályozására meg lehet előzni az EAE kialakulását és az oltvány elutasítását. Így ez lehet a PC-kezelés egyik lehetséges megközelítése.

A citokinek által a központi mikrokörnyéken belül a központi idegrendszerben közvetített egyéb jelek előre meghatározhatják az effektorsejtek bizonyos altípusainak bevonását a köztük lévő reakcióba és kölcsönhatásba. Mivel a T-helper-sejtek (CD4 ⁺ -sejtek) differenciálódnak Th1 fenotípus jelenlétében a gamma-interferon (infu) és az interleukin-12 (IL-12), és viszont, képes az IL-2 és gamma-interferon. A Th1 sejtek fő funkciója a késleltetett típusú túlérzékenység megvalósulása, ami makrofágok aktiválásához vezet. Úgy gondolják, hogy a Th1-sejtek kulcsszerepet játszanak a szklerózis multiplex kóros folyamatában. T-segítők (CD4 ⁺ -sejtek), amelynek Th2 fenotípusú vesz részt a generációs antitestek a B-sejtek és a altípus a T-sejtek termelnek IL-4, -5, és -6 - 10. Azonosítva THz fenotípus amely termel transzformáló növekedési faktor (transzformációs növekedési faktor - TGFP).

Ismeretes, hogy az INFO serkenti a makrofágokat a tumor nekrózis faktor-TNFP vagy limfotoxin felszabadítására, amely az oligodendrociták tenyészetében apoptózist okoz. Továbbá, az interferon-gamma aktiválja, és fokozza a mikrobicid funkcióját a makrofágok és indukálja az MHC II osztályú molekulák különböző sejtekben a központi idegrendszeren belül, beleértve endoteliális sejtek, asztrociták, mikroglia. Ezenkívül az aktivált makrofágok expresszálják az MHC II. Osztályú molekulákat és az Fc receptorokat, és IL-1-et és TNFa-t termelnek, amely szintén részt vehet a sclerosis multiplex pathogenesisében.

Gamma-interferon (II típusú interferon) sclerosis multiplexben

Az INF immunstimuláló hatását a sclerosis multiplex patogenezisében központi szerepet játszónak tekintik. A sclerosis multiplex súlyosbodásával az INFO-szekretáló sejtek aktivitásának növekedése mind a perimális mononukleáris sejtek stimulálatlan, mind MBM-stimulált tenyészetében kimutatható. Jelentősek az INF kifejeződésének növekedése, a súlyosbodás tüneteinek megjelenését megelőzően, valamint a fokozott INF szint a sclerosis multiplex aktív gócaiban. Ezen túlmenően az INFO elősegíti az endotélsejteken lévő adhéziós molekulák expresszióját, és fokozza a CD4 + sejtek proliferatív választ a mitogén stimulációra a transzmembrán ioncsatornán keresztül. Ez a jelenség összefüggésben lehet a betegség lefolyásával, a tünetek dinamikája és az MRI adatok alapján.

A kísérleti adatok azt mutatják, hogy a krónikus progresszív sclerosis előrehaladja az IL-12 termelést, ami viszont fokozza az INFO által stimulált CD4 ⁺ sejtek termelését . A multiplex szklerózis remissziójában szenvedő betegek klinikai vizsgálata során az első hónap során az INFO beadása súlyosbodást okozott, ami arra késztette a további vizsgálatokat. A betegek INF-függő növekedést mutattak az aktivált monocyták (HLA-DR2 +) számában a perifériás vérben.

Immunhoració multiplex szklerózissal

A sclerosis multiplex immunhioritásának egyik módja lehet T-szuppresszor (CD8 ⁺ sejt) alkalmazása. Ezenkívül kimutatták, hogy számos citokin csökkentheti a gyulladásos demielinizációt. Ezek közül a legfontosabb az INFR és az INF (I. Típusú interferonok). Az aktív demyelinizáció gócok speciális festést és INFA infra kimutatható makrofágok, limfociták, asztrociták, az endoteliális sejtek, és egy domináns citokin infra az endoteliális sejtekben befolyásolja fehérállomány. Infravörös spektrum blokkok néhány proinflammatorikus hatásai Old, beleértve a kifejeződést a II osztályú MHC antigének tenyésztett humán asztrocitákban, mint más kísérleti modellekben indukálni HLA-DR expresszióját a sejtekben. Ezenkívül az INFD meggátolja az EAE kifejlesztését laboratóriumi állatokban az érintett antigének szisztémás vagy intratekális adagolása után, és in vitro növeli a sejtek szuppresszor funkcióját .

A demielinizáció elektrofiziológiája sclerosis multiplexben

Számos patofiziológiai változás megnehezíti a demyelinizált, de szerkezetileg érintetlen axonok akciós potenciálját. A nagy ellenállással és alacsony vezetőképességgel rendelkező mielinhüvelytől mentesen az axon nem képes elegendő elektromos kisülést hordozni a membrán depolarizációjához a Ranvier intercept régióban. Az egyik csomóponttól a másikig terjedő gyors saladatóvezetés megszorításával csökken a sebesség és a vezetési tömb. Klinikailag ez a legmegfelelőbb a látóidegek és a chiasma vizsgálatában. A vizuálisan kiváltott potenciálok (VEP) vizsgálata magában foglalja az occipitális jel (P100) mérését felszíni EEG elektródák segítségével a vizuális ingerlés megváltozására válaszul. A P100 késleltetés növekedése az akut optikai neuritisz vizuális útvonalainak demielinizációjával és gyulladásából ered. A Latentia P100 a látás normalizálódása után is gyakran patológiásan megnyúlt. Ez lehet megnyújtva és látásvesztés hiányában anamnézisben, ami tükrözi a látóideg szubklinikus demielinizációját. Más kiváltott potenciálok hasonlóan értékelik a halló és a szomatoszenzoros mielinázott afferens traktusok teljesítményét. A demyelinizáció egyéb klinikailag jelentős neurofiziológiai változásokat is okoz. Az akciós potenciálok időbeli diszperziója a különböző demielinizációs fokú eredmények következtében a szomszédos axonok közötti vezetési sebesség közötti különbségekhez vezet. Javasolt, hogy ennek következtében a perifériás és központi myelin elváltozásokkal szemben a rezgésérzékenység elvész, mint más módszerek.

A demielinizált axon membrán destabilizálódása önálló lokális generációs akciós potenciálokat és esetlegesen kóros efaptikus átvitelt okozhat az egyik axonból a másikba. Ez a jelenség a "pozitív" tünetek, köztük a paresztézia, a fájdalom és a paroxysma diszkinézia kialakulásának alapja lehet. Ezek a változások gyakran jól reagálnak a nátriumcsatorna-blokkolókkal, például a karbamazepinnel vagy a fenitoinnal végzett kezelésre. A demyelinizált axonok függvényében reverzibilis hőmérséklet-függő változások magyarázhatják a sclerosis multiplex tüneteinek súlyosbodását a testhőmérséklet emelkedésével.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

A mielinázott axonok molekuláris szervezése

A membrán az axon területén lehallgatás kiválóan alkalmas a generációs akciós potenciálok, mivel a membrán között a lehallgatott viszonylag tűzálló a depolarizációt. A membrán fő jellemzője az intercept területén, hogy a nátriumcsatornák sűrűsége 100-szor magasabb, mint az axon más szakaszaiban. A lehallgatási régióban lassú káliumcsatornák is vannak, amelyek modulálják a hosszúfázisú depolarizációt, amely a nagyfrekvenciás kisülés során következik be. Az átvágással szomszédos régióban lévő axonális membrán esetében viszonylag nagy sűrűségű gyors káliumcsatornák jellemző, amelynek aktiválása az axon membrán gyors hiperpolarizációjához vezet. Ez a mechanizmus megakadályozza a lehallgatási terület újbóli gerjesztését. Az alacsony sűrűségű nátrium csatornák axon területeken mielin, mielin eredménye az a tény, hogy ezen a ponton a lendület elvész anélkül depolarizációval az axonok, mielin nemrég téve.

A krónikus demielinizált axonokban megfigyelt változások hozzájárulhatnak a vezetés részleges helyreállításához, ami az exacerbáció utáni tünetek csökkenéséhez vezet. A folyamatos (de nem saladató) vezetés helyreállítható a nátriumcsatornák sűrűségének növelésével az axon demyelinizált területein. Bár ezeknek a további csatornáknak a forrása ismeretlen, ezek egy neemi vagy asztrociták testében előállíthatók egy cemielinizált szegmens mellett.

Kimutatták, hogy a 4-aminopiridin (4-AP) , blokkolja a gyors kálium csatornák, képes javítani a magatartása demielinizált szálak. Ugyanakkor a 4-AP minimális hatást fejt ki az intakt axonokra, mivel a myelin, amely lefedi a gyors káliumcsatornákat, nem teszi hozzáférhetővé a hatóanyagot. A 4-AP klinikai hatását a sclerosis multiplex és Lambert-Eaton myastheniás szindrómában szenvedő betegeknél vizsgálták. Sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a gyógyszer javította a vizuális funkció objektív mutatóit, beleértve a VLD látens időszakát, a kontrasztérzékenységet és más neurológiai funkciókat. A gyógyszerre adott kedvező reakciót gyakrabban figyelték meg termodependens tünetekkel küzdő betegeknél, hosszabb időtartamú betegséggel és súlyosabb neurológiai defektussal. Az a képesség, a 4-AP, hogy alacsonyabb a küszöbérték a megnyilvánuló előfordulása bizonyos mellékhatások, beleértve a paresztézia, szédülés, szorongás és zavartság, és nagy koncentrációban a szérumban - generalizált tónusos-klónusos rohamok. Jelenleg a szklerózis multiplexben szenvedő gyógyszer klinikai vizsgálata folytatódik.