Demencia Alzheimer -kórban: kezelés

Jelenleg az FDA jóváhagyta a használatát az enyhe és mérsékelt Alzheimer négy acetilkolin-észteráz inhibitorok - a tacrine, a donepezil, rivasztigmin és galantamin, súlyos demenciában - NMDA-antagonista memantin glutamát receptor altípushoz.

[1], [2], [3]

Takraw

A takrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-akridin) volt az első kolinészteráz inhibitor, amelyet Alzheimer-kórban való alkalmazásra engedélyeztek. Ez központi hatású, nem versengő reverzibilis acetilkolinészteráz-inhibitor. Bár a hatóanyagot 1945-ben szintetizálták, az acetilkolinészteráz gátló képességét csak 1953-ban észlelték. A Tacrine bizonyos betegeknél az Alzheimer-kórban lassítja a tünetek növekedését, de a terápiás dózis eléréséhez több hónapos titrálás szükséges. A használata tacrine az Alzheimer-kórban korlátozza annak szükségességét, hogy megkapja naponta négyszer és gyakori gyógyszer szintjének ellenőrzése és a kockázat a májkárosító hatás és a mellékhatások a gyomor-bél traktusban.

Farmakokinetikája

A Tacrine jól felszívódik a bélben, de biológiai hasznosíthatósága 30-40% -kal csökkenhet, ha ételt fogyasztanak. A gyógyszer koncentrációja a plazmában 1-2 órával a bevétel után érte el a csúcsot. Az állandó koncentráció a szabályos bevitel kezdete után 24-36 órával érhető el. A tacrin eloszlási mennyisége 300 l / kg, a felezési idő 2 és 3 óra között van. A gyógyszert a CYP1A2 HCYP2D6 izoenzimek májban metabolizálják. Hidroxilezést és konjugációt eredményez 1-hidroxi-tacrin képződésével. Mivel csak nagyon kis mennyisége takrin van kiválasztva a vesékben, a csökkent vesefunkciójú betegeknél nem szükséges a dózis korrekciója.

Farmakodinámia

A takrin farmakológiai hatására alapozva feltételezhető, hogy terápiás hatása az acetilkolin koncentrációjának növekedéséhez kapcsolódik az agyban. A plazma koncentrációjának és a belsőleg bevitt dózis aránya nemlineáris. A tacrin koncentrációja a plazmában nőknél kétszer olyan magas, mint a férfiaké, valószínűleg a CYP1A2 alacsonyabb aktivitása miatt. Mivel a dohányfüst összetevői CYP1A2-t indukálnak, a dohányosok szérum takrin szintje egyharmaddal alacsonyabb, mint a nemdohányzóké. A Tacrine szabadsága független a korától.

Klinikai vizsgálatok

Felhívjuk a figyelmet a különböző klinikai vizsgálatok módszertani helytállóságának jelentős változékonyságára, amely értékeli a takrin hatását az Alzheimer-kórban. Így az első tanulmányok ígéretes eredményeket adtak, de nem kontrollálták őket. Az 1980-as években végzett későbbi vizsgálatok eredményei kétértelműek voltak, ami módszertani hibás számításokkal magyarázható, beleértve a nem megfelelő dózisok alkalmazását vagy a kezelés elégtelen időtartamát. És csak két, jól tervezett 12 és 30 hetes vizsgálatot követően, amelyek bizonyítják a takrin hatásosságát, a gyógyszer jóváhagyásra került.

A gyógyszer használatával kapcsolatos problémák

Terápiás hatás elérése érdekében a takrin napi dózisa legalább 80 mg, és általában több mint 120 mg. Ebben az esetben a napi 120 mg-os dózis eléréséhez szükséges minimális titrálási idő legalább 12 hét. Ha vannak mellékhatások a gyomor-bél traktusban vagy a transzamináz aktivitásának növekedése, a titrálási idő növelhető. A takrin bevitelét abba kell hagyni, ha a máj transzamináz aktivitása 5-szeres mértékben meghaladja a normál felső szintjét. Azonban a hatóanyag beadása a transzaminázszint normalizálása után folytatható, mivel ebben az esetben egy kiindulási értéket meghaladó dózis jelentős számban érhető el, feltéve, hogy a titrálás lassabb. A klinikai vizsgálatok során nem volt halálos kimenetel a hepatitis miatt. A takrinát óvatosan kell alkalmazni a szívritmus és a peptikus fekélybetegség supraventricularis rendellenességeiben, mivel a hatóanyag elősegíti a paraszimpatikus aktivitást.

Mellékhatások

Leggyakrabban a tacrine a gyomor-bél traktus mellékhatásait okozza. Ezek közé tartozik a dyspepsia, émelygés, hányás, hasmenés, anorexia, hasi fájdalom. A gyógyszer szedése során rendszerint monitorozni kell a transzaminázok aktivitását a máj patológiájának időben történő kimutatására, de gyakran tünetmentes marad. Bár a takrinátot szedő betegeknél a mellékhatások gyakorisága hasonló volt a placebóval kezelt kontrollcsoportban tapasztalható gyakorisághoz, a vizsgálatból való kilépés sokkal gyakoribb volt a vizsgálatban résztvevő csoportban.

Kábítószer kölcsönhatások

A tokrillinnek a teofillinnel vagy a cimetidinnel történő kombinációjában mindkét gyógyszer szérumkoncentrációja megnövekedett, mivel a CYP1A2 enzim metabolizálódik. A takrin gátolja a butil-kolinészteráz aktivitását, olyan enzimet, amely biztosítja a szukcinilkolin lebomlását, ami meghosszabbítja az izomrelaxánsok hatását.

[4]

Adagoló

A takrin csak gondos fizikai vizsgálat és a máj transzamináz aktivitásának meghatározása után írható fel. A kezelés naponta négyszer 10 mg-os dózisban kezdődik, majd 6 hetente 6 mg-os adaggal 10 mg-mal megemelkedik, hogy napi 4-szer 40 mg-os dózist érjen el. A titrálást a gyomor-bél traktus mellékhatásai, a megemelkedett transzamináz szintek vagy egyéb mellékhatások korlátozhatják. A gyógyszer toleranciája javítható, ha táplálékkal van bevéve, de a biológiai hozzáférhetőség 30-40% -kal csökken. A transzaminázszintek emelkedésével egy másik dózisnövelést nem végeznek, és néha dóziscsökkentésre van szükség. Ha a takrin felvétele több mint 4 hétig megszakad, akkor a kezelést naponta négyszer 10 mg-os dózisban folytatják.

A máj megfigyelése és átrendezése

Ha a beteg jól tűri a recepción tacrine nélkül jelentős növekedést a máj transzamináz szint (a szint az alanin-aminotranszferáz (ALT) nem haladja meg a normál érték felső határának több mint 2-szer) javasolt meghatározni az ALT 1 2 hetente 16 hétig, majd 1 alkalommal havonta 2 hónapig, majd - egyszer 3 hónapon belül. Ha az ALT-szint 2-3-szor meghaladja a normál felső határértéket, akkor ajánlott hetente elvégezni ezt a vizsgálatot. Ha az ALT szintek felett a normálérték felső határának 3-5 alkalommal, szükség van, hogy csökkentse az adagot a takrin, napi 40 mg és heti figyelemmel kíséri a enzimek aktivitását. Amikor a normalizálódása ALT titrálási dózisa lehet folytatni, a transzamináz aktivitással kell meghatározni 1 2 hetente. Ha az ALT szintek meghaladta a normál érték felső határának 5-ször, akkor hagyja abba a gyógyszer szedését, és továbbra is figyelemmel kíséri a megjelenése lehetséges jeleit toxikus hepatitis. A fejlesztés a sárgaság (teljes bilirubin szint ezért általában nagyobb, mint 3 mg / dl) vagy túlérzékeny tünetek (például láz) kezelést kell takrin-ben teljesen megszűnt nélkül további regenerálási. A vizsgálatokban a hepatotoxicitás tacrine hatás 88% -ánál képes újra a gyógyszer szedését, és a 72% -ában elérte nagyobb dózis, mint az, ahol a gyógyszer megszűnt.

A takarin szedésének folytatásával a vérben lévő enzimek szintjét hetente meg kell határozni. A transzaminázok aktivitásának normalizálása után a takrin felvétele napi négyszer 10 mg dózisban megújul. 6 hét elteltével az adag növelhető, ha nincsenek komoly mellékhatások, és a transzamináz szintje nem haladja meg a háromszorosat és a normál felső határt. A transzaminázszint szintjének normalizálása után a kezelés újrakezdése akkor is megengedett, ha az ALT-szint 10-szeresig meghaladja a normál felső határértéket. Ha azonban az eozinofíliával vagy a granulomatózis hepatitistával manifesztálódó túlérzékenység a takrin, a gyógyszer újra beadása nem megengedett.

[5], [6], [7], [8]

A takrin terápiás hatása

A Tacrine meghosszabbíthatja az Alzheimer-kórban szenvedő betegek várható élettartamát, és csökkentheti annak szükségességét, hogy a pácienst ellátási intézményekbe helyezzék. Két év megfigyelése 90% -a 663 betegek, akik részt vettek egy 30 hetes klinikai vizsgálat takrinkezelésének, azt mutatta, hogy azok, akik 80 mg takrinkezelésének napi halálozást vagy elhelyezés intézményi gondozásba alacsonyabb volt, mint azoknál a betegeknél, , aki a kábítószer - esélyhányados alacsonyabb dózisai mellett> 2,7. Bár a kontrollcsoport hiánya megnehezíti az eredmények általánosíthatóságát, a dózis hatásának függése ígéretesé teszi őket.

[9], [10], [11],

Donenezil

A donepezil-hidroklorid (2,3-dihidro-5,6-demetoxi-2 [[1- (fenil-metil) -4-piperidin] -metil] -1 H-indén-1-monohidroklorid), vált a második acetilkolinészteráz inhibitort engedélyezett az Egyesült Államokban való használatra Alzheimer-kórban. Előnye tacrine a lehetőségét, hogy egyetlen adag naponta, nincs jelentős májkárosító hatás és annak szükségességét, hogy rendszeresen ellenőrzi a enzimek aktivitását a szérumban. Ezenkívül nincs szükség a dózis tartós titrálására, és a kezelést azonnal terápiás dózissal lehet elkezdeni. Az in vitro donepezil viszonylag szelektív módon blokkolja az acetilkolinészteráz enzimet és kevésbé hat a butil-kolinészterázra.

Farmakokinetikája

Adagolás esetén a donepezil biohasznosulása 100% -ot ér el, és az élelmiszerbevitel nem befolyásolja. A gyógyszer koncentrációja a plazmában a lenyelés után 3-4 órával eléri a csúcsot, stabil, 12 l / kg-os eloszlási térfogattal. A dononezil 96% -ban kötődik a plazmafehérjékhez, főleg albuminhoz (75%) és savas a1-glikoproteinné (21%). A plazmában stabil értéket érünk el 15 nap múlva, a donepezil koncentráció 4-7-szeres növekedésével. A felezési idő 70 óra, a Donepezil a CYP3D4 és a CYP2D6 enzimek által metabolizálódik a májban, és glükuronizációnak van alávetve. Ennek eredményeképpen két aktív metabolit keletkezik, két inaktív metabolitot és sok kis metabolitot tartalmaz - amelyek mindegyike kiválasztódik a vizeletbe. A gyártó szerint a májbetegség (például nem progresszív alkoholos cirrózis) a gyógyszer májkárosodása 20% -kal csökken az egészséges egyénekhez képest. Vesebetegségek esetén a donepezil clearance-e nem változik.

Farmakodinámia

A Donepezil az acetilkolin hidrolízisének versenyképtelen reverzibilis inhibitora. Így alapvetően növeli a neurotranszmitter szinaptikus koncentrációját az agyban. A dononexil aktívabban gátolja az acetilkolinészterázt, mint a takrin, és 1250-szer hatékonyabban blokkolja az acetilkolin-észteráz, mint a butil-kolinészteráz. Lineáris korreláció van a belélegzett dózis (1-10 mg / nap) és a gyógyszer koncentrációja a plazmában.

Klinikai vizsgálatok

Hatékonyság progressziójának asztmás tünetek mutatjuk több klinikai vizsgálatban a 12-hetes kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban szenvedő betegek valószínű diagnózisa Alzheimer donepezil dózisban 5 mg / nap indukált jelentős javulást ADAS-Cog (Alzheimer-kór értékelési skála / Kognitív subscale - Alzheimer score / kognitív subscale skála) összehasonlítva a placebóval. Alacsonyabb dózisok (1 mg és 3 mg / nap) alkalmazása során nem figyeltek meg szignifikáns hatást. Egy másik 12 hetes kettős-vak, placebo-kontrollált vizsgálatban a donepezil dózisban 5 mg-os és 10 mg-os okozott jelentős javulás az ADAS-Cog a placebóhoz képest. Az 5 mg és 10 mg hatóanyagot tartalmazó csoportok közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A második vizsgálatban egy 3 hetes mosási periódust követően a donepezil terápiás hatását nem észlelték. A 12. Hét végén kezelt betegeknél donepezil, azt is statisztikailag szignifikáns (összehasonlítva a placebo-csoportban) javulási skála CIVIC-Plus, amely lehetővé teszi az orvos, hogy értékelje a klinikai benyomás eredményeként a beszélgetés a beteg és a gondozó szembenézni velük.

A donepezil hatásosságát egy 30 hetes vizsgálatban igazolták, amely az ADAS és CIVIC-Plus skálákban lévő betegek állapotát értékelte. Az első 24 hétben a vizsgálat az aktív kezelésre irányult, és kettős-vak, placebo-kontrollos elven működik, az utolsó 6 hét pedig egy vak placebo-kontrollált elv szerint szervezett mosási időszak. A betegeket véletlenszerűen három csoportba, amelyek közül az egyik van donepezil dózisban 5 mg / nap, a másik - 10 mg / nap (hét után adott 5 mg / nap), a harmadik - a placebo. A 24 hét végére statisztikailag szignifikáns (a placebóval összehasonlítva) javult az ADAS-Cog és a CIVIC-Plus skálák a donepezilt szedő betegek mindkét csoportjában. Nem volt szignifikáns különbség a 5 és 10 mg donepezilt szedő betegek között. Azonban a 6 hetes vak elválasztási időszak végére nem volt szignifikáns különbség a donepezilt és placebót szedő betegek között az ADAS-Cog szerint. Ez arra utal, hogy a donepezil nem befolyásolja a betegség lefolyását. A takrin és a donepezil közvetlen összehasonlító vizsgálatai nem végeztek, de az ADAS-Cog és a donepezil legmagasabb fokú javulása alacsonyabb volt, mint a takrin.

A gyógyszer használatával kapcsolatos problémák

A donepezilnek nincs hepatotoxikus hatása. Mivel a donepezil növeli a paraszimpatikus rendszer aktivitását, óvatosan kell eljárni a szupraventrikuláris szívritmuszavarok, köztük a sinuscsomó-gyengeség szindrómában szenvedő betegeknél. A parasympatomimetikus hatás miatt a donepezil képes a gasztrointesztinális traktus diszfunkcióját okozni, és növelni tudja a gyomornedv savasságát. A kezelés donepezil folyamatosan figyelnie kell a szedő betegeknél a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), és van egy története peptikus fekély, mert a gyomor-bélrendszeri vérzés. Napi 10 mg-os bevételkor gyakrabban észlelhető hányinger, hasmenés és hányás, mint napi 5 mg bevételkor.

Mellékhatások

A donepezil leggyakoribb mellékhatásai a hasmenés, émelygés, álmatlanság, hányás, görcs, fáradtság és anorexia (9.6. Táblázat). Általában könnyűek és a kezelés folytatásával járnak. A mellékhatások gyakoribbak a nők és idős betegek körében. Hasiízis, hasmenés és hányás a donepezil leggyakoribb mellékhatásai, amelyek a kezelés abbahagyásának okai. A fent említett vizsgálatok egyikében a napi 10 mg-ot (korábban 5 mg / nap egy héten át) szedő betegek nagyobb valószínűséggel utasították el a kezelést, mint a napi 5 mg-os betegeket. A vizsgálat nyitott fázisában, amikor a dózist 6 hét után 10 mg / napra emelték, a mellékelt mellékhatásokat ritkábban megfigyelték, mint a gyorsabb titrálással - gyakoriságuk megegyezett az 5 mg / napot szedő betegeknél.

Kábítószer kölcsönhatások

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a gyógyszer jelentős része a plazmafehérjékhez kötődik, és más gyógyszereket (furoszemid, warfarin, digoxin) helyettesíthet a fehérjékhez való kapcsolódásukból. Azonban, hogy ez a jelenség klinikai jelentőséggel bír-e, még mindig nem tisztázott. Ez a kérdés nagyon fontos, mivel sok Alzheimer-kórban szenvedő beteg egyidejűleg több gyógyszert is szed. Bár a gyártó azt mondja, hogy a donepezil kötődés albumin nem érintik a furoszemid, warfarin, sem a digoxin, továbbra sem világos, hogy a kereset dopenezila betegeknél táplálkozási hiányosságok vagy cachexia. Produkciós cég is beszámol, hogy dopenezil nincs jelentős hatása a farmakokinetikai warfarin hatását, teofillin, cimetidin, digoxin, miközben megerősíti ezt az álláspontot, ezért nincs. A butil-kolinészteráz blokkolása miatt a szukcinil-kolin hatása lehetséges. A CYP2D6 vagy CYP3A4 gátló gyógyszerek gátolhatják a donepezil metabolizmust, ami mindkét vegyület szérumszintjének növekedéséhez vezet. Ezzel szemben a CYP2D6 vagy CYP3A4 induktorok növelhetik a donepezil eliminációját.

Adagolás és alkalmazás

A Donepezil tabletta 5 mg és 10 mg dopenesil-hidrokloridot tartalmaz. A napi egyszeri 5 mg-os adagot ajánlott kezelni. A gyógyszer csúcskoncentrációjának hátterében fellépő mellékhatások minimalizálása érdekében általában este alkalmazzák, míg a plazma csúcskoncentrációja az alváskor csökken. A klinikai vizsgálatok eredményei nem engedik egyértelműen megoldani azt a kérdést, hogy célszerű-e a donepezil napi 5-10 mg-os dózisának növelése. Bár e két dózis hatásosságának statisztikailag nem volt szignifikáns különbsége, megfigyelhető volt a napi 10 mg / nap dózisú nagyobb dózisú dózis elérése, szemben az 5 mg / nap dózissal. A betegnek és az orvosnak közösen el kell döntenie, hogy van-e értelme a gyógyszer dózisának 10 mg / napra történő emelése. A felezési idő 70 óra, de ezt a mutatót a fiatalok határozzák meg, és hasonló vizsgálatokat nem végeztek az időseknél. Mivel az idős betegek farmakokinetikai és farmakodinámiás változásai a gyógyszer felezési idejének növekedéséhez vezethetnek, e korcsoportban lévő betegeknél előnyösebb az 5 mg / nap adag alkalmazása. A tapasztalat azt mutatja, hogy a napi 5 mg-tól 10 mg-ig terjedő dózist növelni kell 4-6 hétnél rövidebb idő alatt, a terápiás és lehetséges mellékhatások figyelmes figyelembevételével.

[12], [13], [14], [15]

Galantamin

Az acetilkolinészteráz versenyképes reverzibilis inhibitora, amely nem befolyásolja a butirilkolinészteráz enzimet. Ezenkívül az alloszterikus hatás miatt képes növelni a nikotinos kolinerg receptorok érzékenységét. Az USA-ban és Európában végzett multicentrikus vizsgálatokban kimutatták, hogy a 16 mg / nap és 24 mg / nap dózisú gyógyszer javítja az ADAS-skálát, ami tükrözi a beszéd állapotát, a memóriát és a motorfunkciókat. A 16 mg / nap adagban szedő betegek 13% -ánál, a napi 24 mg-os betegek 17% -ánál jelentettek mellékhatásokat. Jelenleg a gyógyszer alkalmazását az Alzheimer-kórban az FDA hagyta jóvá.

[16], [17], [18], [19]

Rivasztigmin

A kolinészteráz "pszeudo-invertible" karbamát-inhibitora szelektív hatással a hippocampus és az agykéreg régiójában. Egy 26 hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a gyógyszer hatékonyabb volt a placebóhoz képest, kedvező hatással a memóriára és más kognitív funkciókra, valamint a beteg napi aktivitására. A nagyobb dózisok (6-12 mg / nap) szignifikánsabb hatással rendelkeztek, mint az alacsonyabb dózisok (1-4 mg). Az egyik a hatásossági vizsgálatok egyikében sem különbözött a placebótól. A kezelés általában napi kétszer 1,5 mg-os dózissal kezdődik, majd az eredményt figyelembe véve napi kétszer 3 mg-ra, naponta kétszer 4,5 mg-ra, naponta kétszer 6 mg-ra emelhető. Az adagok emelkedésének időtartamának legalább 2-4 hétnek kell lennie. A gyógyszer nagy dózisaival kezelt betegek mintegy felében mellékhatásokat (beleértve a fogyást) észleltek, és az esetek 25% -ában meg kell szüntetni.

Memantin - amantadin-származék, alacsony affinitású nem kompetitív NMDA-receptor-antagonista és a modulátor a glutamáterg transzmisszió. A kettős-vak, placebo-kontrollált vizsgálatok kimutatták, hogy az Alzheimer-kórban szenvedő betegek közepesen súlyos vagy súlyos demenciában szenvedő betegek fogadására memantin jegyezni lassítására kognitív hiba, a motiváció növelésére, motoros aktivitás, háztartási függetlenségét betegek terheinek csökkentése érdekében a gondozók számukra. A kezdeti dózis a memantin - 5 mg / nap, tekintve a héten nőtt 10 mg / nap, 2-3 héten kevés hatása - akár 20 mg / nap. A következő adagban, ha szükséges, 30 mg / napra emelhető.

Kísérleti farmakológiai megközelítések az Alzheimer-kór kezelésére

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Kolinészteráz inhibitorok

A fizosztigmin a rövid hatású, reverzibilis kolinészteráz inhibitor, amely gyakori beadást igényel . Alkalmazása gyakori perifériás kolinerg hatásokra korlátozódik, mint például émelygés és hányás. Orális adagolásra hosszú hatású fizosztigmin formát fejlesztettek ki, amelynek hatékonyságát a III. Fázisú klinikai vizsgálatok során mutatták ki, de a gyakori mellékhatások miatt jelenleg nem használják.

Eptastigmine - hosszú hatású formában fizosztigmin (geptilfizostigmin), amelyet néhány pozitív hatása az Alzheimer-betegség, bár a görbe „dózis-válasz” volt, egy fordított U-alakú. A gyomor-bél traktus gyakori mellékhatásai, valamint az agranulocitózis esetéről szóló jelentés szerint a gyógyszer nem javasolt az Alzheimer-kórban való alkalmazásra.

A metrionát az acetilkolinészteráz irreverzibilis inhibitora, hasonlóan a méreggáz kémiai szerkezetéhez. A metrionát sokkal nagyobb mértékben blokkolja az acetilkolinészteráz enzimet, mint a butil-kolinészteráz. Jelenleg a schistosomiasis kezelésére alkalmazzák. In vivo a hatóanyagot átalakítják diklór-vá - a szerves kolinészteráz hosszú hatású inhibitora. A laboratóriumi állatokon végzett vizsgálatok és a korai klinikai vizsgálatok ígéretes eredményeket hoztak, de a toxikus hatás miatt a gyógyszer jelenleg nem engedélyezett az Alzheimer-kórban.

[28], [29]

Muscarinic receptor agonisták

A mai napig öt féle muszkarin receptort (M1-M5) azonosítottak, amelyek részt vesznek a kognitív és a poszturális funkciók szabályozásában. Ezeket a receptorokat G-fehérjével konjugálják, és az agyban és az autonóm idegrendszerben találhatók. Az M1 receptorok a leggyakoribbak az agy olyan részeiben, amelyek felelősek a memóriáért és a tanulásért, és nem befolyásolják az Alzheimer-kór progresszióját. Az M4 receptorok különösen fontosak, mivel az agyi kéregben az Alzheimer-kórban jelentkező sűrűsége nő. Szisztémás beadás esetén a muszkarin receptor agonisták nem képesek utánozni a receptorok normális impulzus stimulációját, ami valószínűleg az érzékenység (deszenzibilizáció) csökkenésének oka. Egyes források szerint azonban a receptorok tónusos stimulálása fontos lehet a figyelem és az ébrenlét folyamatában. A muszkarin receptor agonisták klinikai vizsgálata kimutatta, hogy pozitív hatással lehet. Lehetséges, hogy ezek a gyógyszerek a betegség késői szakaszában sokkal hasznosabbak lehetnek, ha a preszinaptikus kolinerg neuronok száma jelentősen csökken, vagy kolinészteráz inhibitorokkal kombinálva.

Miiamelin. Nem specifikus részleges agonista muszkarin receptorok, javítva a kognitív funkciót a laboratóriumi modellben. A gyógyszert jól tolerálja az egészséges és beteg Alzheimer-kór. Miiamelin Bár a stimulálásához szükséges dózis a központi kolinerg rendszerek, alacsonyabb dózisok biztosítása aktiválásának perifériás kolinerg rendszer, ha a gyógyszer lehetséges mellékhatások, mint a hányinger, hányás, hasi görcsök fájdalmas. A milamelinnek multicentrikus vizsgálata az Alzheimer-kórban jelenleg folyamatban van.

Xanomelint. Az M1 és M4 receptorok részleges agonistája. A vizsgálatok általában kielégítően tolerálhatják a gyógyszert, de számos esetben, a gyomor-bél traktus mellékhatásai és az artériás hipotónia következtében a gyógyszert meg kellett szüntetni. A III. Fázisú vizsgálatban a xanomelinnek a "nem-kognitív" tünetekre gyakorolt pozitív hatását mutatták. Vizsgáltuk a készítmény transzdermális beadásának formáját is.

Nikotin

A nikotinos kolinerg receptorok szintén fontos szerepet játszanak a kognitív funkciókban. A preszinaptikus receptorokhoz való kapcsolódás révén a nikotin megkönnyíti az acetilkolin és más, a tanulási és memóriafolyamatokban résztvevő neurotranszmitterek felszabadulását. Ennek alapján feltételezhető, hogy a nikotin receptor agonisták hatékonyak lehetnek az Alzheimer-kórban.

Az Alzheimer-kórban szenvedő patomorfológiai vizsgálatok és funkcionális neuro-képalkotás segítségével csökkent a nikotin receptorok száma. Alzheimer-betegségben szenvedő betegek kinevezésével csökkentik a tolakodó hibák számát. A nikotin kezelésében észlelték az affektív státuszra gyakorolt mellékhatását. A nikotint transzdermálisan vagy intravénásan lehet beadni. Feltételezhető, hogy a betegség előrehaladtával a nikotin hatékonysága csökken - a nikotin receptorok számának és érzékenységének csökkenésével párhuzamosan.

A neuronális halál mechanizmusai. Az Alzheimer-kór kezelésére vonatkozó kilátások olyan gyógyszerek kifejlesztésével járnak, amelyek befolyásolhatják a neuronok károsodásának és halálának mechanizmusát.

A glu-

Amint már említettük, a glutamáterg transzmisszió fokozása elősegítheti az apoptózis és a sejthalál fejlődését. Emiatt Alzheimer-kórban az aniracetám és az ampakinek hasznos lehet.

Az Aniracetam egy olyan pirrolidin-származék, amely befolyásolja a metabotróp és AMPA-érzékeny glutamát receptorokat. Ezeknek a receptoroknak a pozitív modulációja megkönnyítheti a kolinerg transzmissziót. Laboratóriumi állatokban és kísérleti úton kognitív károsodásban szenvedő betegeknél az aniracetam javította a tesztek teljesítményét. Bizonyos klinikai vizsgálatokban kimutatták az aniracetam pozitív hatását a kognitív funkciókra is, de ezeket az eredményeket más szerzők nem erősítették meg. A gyógyszer szedése során zavarokat, fáradtságot, szorongást, szorongást, álmatlanságot és egyéb mellékhatásokat figyeltek meg, de nem követelték meg a gyógyszer abbahagyását. A gyógyszer nem volt szignifikáns hatással a májfunkcióra.

Amfaki-nek. Az Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél az agyban a glugamát AMPA receptorok számának csökkenése a kalcium homeosztázis és az idegsejtek károsodásához vezethet. Az AMPAKINOK képesek növelni az AMPA receptorok aktivitását, és megkönnyítik a tanulási és memóriafolyamatokat a hosszú távú potenciál fokozásával. A II. Fázisú ampakinek placebo-kontrollos klinikai vizsgálatai, amelyek egészséges felnőtt férfiak részvételével történtek, kimutatták, hogy a gyógyszerek képesek az azonnali szaporodásra. Jelenleg az ampakin CX-516 biztonságosságát és hatékonyságát tanulmányozzák.

Olyan eszközök, amelyek csökkentik az oxidatív stresszt

A szabad gyökök oxidációja károsíthatja a neuronokat a BA és egyéb neurodegeneratív betegségekben. Ráadásul a szabad gyökök közvetíthetik a béta-amiloid toxikus hatását az Alzheimer-kórban (Pike, Cotman, 1996). Ennek megfelelően az antioxidáns gyógyszerek hatékonyak lehetnek az asztmában.

E-vitamin és szelegilin. Az E-vitamin és a szelegilin antioxidáns hatással bírnak. A két éves, kettős-vak, placebo-kontrollált vizsgálat azt mutatta, hogy a betegek közepesen súlyos Alzheimer-kór (a Klinikai Dementia Rating Scale - Klinikai Dementia Rating Scale), E-vitamin (2000 NE / nap) és a selegelin (10 mg / nap) külön-külön és elhalasztja néhány esemény, amelynek bekövetkezése szolgált viszonyítási hatékonyságának értékelésére: a halál, szállást egy intézmény az ellátást, a veszteség tartozó funkció önellátó. Ez nem fokozza a megfigyelt hatás kombinációjával selegelina és E-vitamint Egyik gyógyszer vagy kombináció nem javítja a kognitív funkciókat, mint kiindulási vagy indexek a placebóval kezelt betegeknél.

Idebenone. Az idebenon kémiai szerkezetében közel van az ubikinonhoz - az oxidatív foszforiláció köztes terméke. Egy kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban az idebenon dózisig 360 mg / nap pozitív hatással van a betegek Alzheimer-kór. A kezelt betegek idebenon, 6 és 12 hónapos kezelés, jelölt egy kedvezőbb értékelését skálán ADAS (beleértve a kognitív alskálán ADAS-Cog), és a magasabb pontszámot a Clinical Global Impression, mint a placebót kapó betegeknél. Jelenleg az idibenone III fázis klinikai vizsgálatai folynak az Egyesült Államokban.

A növény Ginkgo biloba kivonatait, amelyek antioxidáns és antikolinészterázzal rendelkeznek, széles körben teszteltek Alzheimer-kórban. Számos tanulmány kimutatta, hogy mérsékelten pozitív hatással lehetnek bizonyos kognitív funkciókra, de viszonylag kevés hatásuk van az általános állapotra. További kutatásokra van szükség ezeknek a gyógyszereknek a hatékonyságára vonatkozóan. Kalciumcsatorna-blokkolók. Mivel a kalcium homeosztázis megsértése lehet a neuronok károsodásának és halálának egyik mechanizmusa, a kalciumcsatorna-blokkolók (kalcium antagonisták) klinikai vizsgálatát Alzheimer-kórban végezték.

Nimodipin. Egyes jelentések szerint a nimodipin képes javítani az emberek és a laboratóriumi állatok tanulási és memóriafolyamatait, bár ezeket az eredményeket más szerzők nem erősítették meg. Lehetséges, hogy az idegsejtek szelektív érzékenysége egy bizonyos nimodipin dózishoz, a sejtek optimális kalciumszintjétől függően. Így az egyik szenvedő betegeken végzett vizsgálatban az Alzheimer-memória indexek (de nem más kognitív funkciók) javított vételekor nimodipin viszonylag alacsony dózisú (90 mg / nap), míg a magasabb dózis (180 mg / d) a gyógyszer hatása nem különbözött a placebo-hatástól.

Idegi növekedési faktor

Az idegi növekedési faktor (NGF) a kolinerg neuronok túléléséhez, regenerációjához és működéséhez szükséges anyag. Az NGF-et neuronok retrográd irányban szállítják, és kötődnek az agy, a hippokampusz és az agykéreg elülső bazális régiójában lévő receptorokhoz. Ez az acetilkolin szintézisének növekedéséhez vezet az acetilkolin-transzferáz termelésének növelésével, amely enzim a neurotranszmitter szintézisét biztosítja. Az NGF neuroprotektív tulajdonságait a főemlősökön kimutatták egy neuronális károsodás kísérletében. A klinikai vizsgálatok egyikében, három intravénás infúzióval beadott betegnél az agyi véráramlás, a verbális memória javulása és a nikotin receptorok sűrűsége nőtt. Nyilvánvaló, hogy az NGF szabályozza a nikotin receptorok állapotát, és képes az glükóz metabolizmusának növelésére az agyban. De mivel nem képes átjutni a vér-agy gáton, klinikai alkalmazása korlátozott. A vér-agy gáton behatoló anyagok alkalmazása és az endogén NGF hatásának fokozása hatékony lehet az Alzheimer-kórban és más neurodegeneratív betegségekben.

ösztrogének

Az ösztrogének megakadályozhatják az amyloid lerakódását az agyban, és hozzájárulhatnak a kolinerg neuronok túléléséhez és növekedéséhez. Egy kis placebo-kontrollos vizsgálatban a 17-P-ösztradiol adagolás 5 héten keresztül jobb figyelmet és verbális memóriát eredményez. Epidemiológiai adatok közvetve megerősítik, hogy az ösztrogének késleltethetik az Alzheimer-kór megnyilvánulását. Amikor a leendő tanulmány egy nagy csoportja a nők 12,5% -a került ösztrogénpótlás menopauza után, meg kell jegyezni, hogy a szedő nők ösztrogének, az Alzheimer-kór alakult később az életben, mint a nők, akik nem a hormonok. A relatív kockázata Alzheimer-kór kialakulásának a nők, akik nem szedtek ösztrogén a menopauza után, háromszor magasabb volt, mint a nőknél, akik ösztrogén helyettesítő terápia - kontrollálva is etnikai, oktatási és genotípus ALOE. További megerősítése a pozitív ösztrogén hatást kaptunk a vizsgálat során a nyugdíjas nők - megállapítja, hogy a nők, akik ösztrogént szednek, a kialakulásának kockázatát Alzheimer-kór alacsonyabb volt, mint öröm, akik nem részesülnek hormonpótló terápiában. A pozitív eredmény függ az adagolás időtartamától és az ösztrogén dózisától. Nők szenved Alzheimer-kórban, kapó betegek ösztrogének lényegesen csökkentik az súlyosságának lassú hullámú aktivitást az EEG, megnövekedett agyi véráramlás a terület a motoros kéreg és a bazális részein a frontális kéreg SPECT adatok. Azoknál a nőknél, Alzheimer-kórban 3 és 6 hét után elkezdi az ösztrogén növekedés volt MMSE becslés (Mini-Mental State Examination - rövid mentális állapot skála). Azonban két újabb, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat nem igazolta az ösztrogéneknek az Alzheimer-kór progressziójának lelassulását.

[30], [31], [32], [33]

Kombinált kezelés

Mivel az Alzheimer-kór patogenezise többfaktori jellegűnek tűnik, logikusnak tűnik, hogy több gyógyszer kombinációját alkalmazza a kezelésére. Lehetséges, hogy a jövőben az Alzheimer-kór kezelésében kombinált (multimodális) megközelítést alkalmaznak, hasonlóan ahhoz, amit jelenleg a magas vérnyomás, a szívbetegség, a rák, az AIDS terápiájában használnak. A takrrin 30 hetes vizsgálatának retrospektív elemzése azt mutatta, hogy a funkcionális és a kognitív teljesítmény javulását figyelték meg azon nőknél, akik egyidejűleg estrogént szedtek. Bizonyíték van a kolinészteráz-inhibitorok és a glutamaterg memantin kombinációjának pozitív hatására. A kolinészteráz-inhibitorok és az ösztrogének, memantin vagy más gyógyszerek kombinációinak csak prospektív vizsgálata eredményezi hatékonyságukat, és standard kezelésként ajánlott. Két vagy több gyógyszer kombinációja nem mindig eredményez fokozott hatást. Például, ha a vizsgálatot az E-vitamin és a szelegilin Kimutatták, hogy egyes készítmények volt, mint a placebo számos értékelt „nem kognitív” mutatók, de amikor együtt ezen gyógyszerek további erősítő hatás nem volt megfigyelhető. A kombinációs terápia Alzheimer-kór magában foglalja nemcsak a kombináció több kábítószer, hanem egy kombinációs gyógyszeres terápia kitett pszichoszociális tényezők annak érdekében, hogy javítsa a kognitív és viselkedési zavarok, amelyek előfordulnak az Alzheimer-kór.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]