A monogén rendellenességek diagnosztizálása

A monogén defektusokat (amelyeket egy gén határoz meg) gyakran megfigyelnek, mint a kromoszóma-rendellenességek. A betegségek diagnosztizálása általában a klinikai és biokémiai adatok elemzésével, a proband törzskönyvével (az a személy, aki először fedezte fel a hibát), az öröklés típusával kezdődött. A monogén betegségeknek autoszomális domináns, autoszomális recesszív és X-kötődő öröklési típusai lehetnek. Több mint 4000 monogén rendellenességet azonosítottunk.

Autoszomális domináns rendellenességek. A domináns betegségek az örökletes betegségek, amelyek a heterozigóta állapotban nyilvánulnak meg, vagyis csak egy anomális gén (mutáns allél) jelenlétében. Az autoszomális domináns típusú örökléssel járó betegségek esetében a következő jellemzők jellemzőek.

• Minden érintett az egyik szülő (kivéve a de novo mutációkat ).
• Egy egészséges házastársával házasodott érintett személynél a gyermekek átlagos fele beteg, a másik fele pedig egészséges.
• Az egészséges gyermekeknél a saját gyermekek és unokák egészségesek.
• A férfiak és a nők ugyanolyan gyakorisággal érintettek.
• A betegség minden generációban manifesztálódik.

Az autoszómális recesszív rendellenességek klinikailag csak a homozigóta állapotban nyilvánulnak meg, azaz ha a genetikai lókusz mindkét alléljában mutáció mutatkozik. Az autoszomális recesszív típusú örökléssel járó betegségek esetében a következő jellemzők jellemzőek.

• A születés egy beteg gyermeket az fenotípusosan normális szülők azt jelenti, hogy az apa és az anya heterozigóta rendellenes gén [negyede gyermekük fog lepődni (homozigóta a kóros gén), háromnegyed - Egészség (két negyedévében heterozigóták homozigóta negyede a normál gént)].
• Amikor egy személy recesszív betegséggel és egy normál genotípussal rendelkező személyhez köt, minden gyermeke fenotípusosan egészséges lesz, de heterozigóta a kóros gén számára.
• Amikor egy páciens és egy heterozigóta hordozó megházasodik, a gyermekek fele beteg lesz, félig egészséges, de heterozigóta a kóros gén számára.
• Ha két, ugyanolyan recesszív betegségben szenvedő beteg házasodik meg, minden gyermeke beteg lesz.
• A férfiak és a nők ugyanolyan gyakorisággal érintettek.
• A heterozigóta egyének fenotípusosan normálisak, de a mutáns gén egy példányának hordozói.

X-hez kapcsolódó rendellenességek. Mivel a hibás gének az X kromoszómán találhatók, a betegség klinikai tünetei és súlyossága különbözik a férfiaknál és a nőknél. A nőknél két X kromoszóma van, így heterogén vagy homozigóta lehet egy mutáns gén számára, ezért a betegség kialakulásának valószínűsége függ a recessivitásától / dominanciájától. A férfiaknál csak egy kromoszóma X, így mindegyik esetben örökölte a kóros génbetegséget, függetlenül a hibás gén recesszivitásától vagy dominanciájától.

Az X-hez kapcsolódó domináns örökléshez a következő jellemzők jellemzőek.

• Az érintett férfiak továbbítják a betegséget minden lányuknak, de nem a fiaiknak.
• A heterozigóta nők a betegségük felét a nemüktől függetlenül továbbítják a betegségnek.
• A homozigóta nők továbbadják a betegséget minden gyermeke számára.

Az X-hez kötött recesszív örökléshez a következő jellemzők jellemzőek.

• Szinte kizárólag a férfiak betegek.
• A mutációt mindig egy heterozigóta anya közvetíti, amely fenotípusosan egészséges.
• A beteg ember soha nem ad át betegséget a fiainak.
• A beteg ember minden lánya heterozigóta hordozó lesz.
• A női hordozó fiainak fele átadja a betegséget, egyik lánya sem lesz beteg, de fele fuvarozók lesz.

A monogén örökletes betegségek diagnosztizálására közvetlen és közvetett DNS-diagnosztikai módszereket alkalmaznak. A közvetlen diagnosztikai módszerek alkalmazása csak a teljes hosszúságú kód DNS ismert nukleotidszekvenciájával rendelkező klónozott génekre lehetséges. Közvetlen módszerek (DNS-próbák, PCR) alkalmazása esetén a molekuláris analízis célja maga a gén, pontosabban ennek a génnek a mutációja, amelynek meghatározása a fő kutatási feladat. E megközelítés alkalmazása különösen hatékony a megfelelő gének leggyakoribb (frekvencia domináns) mutációinak jellegével, gyakoriságával és lokalizációjával kapcsolatos pontos információ jelenlétében. A közvetlen módszer fő előnye a diagnózis magas, legfeljebb 100% -os pontossága.

Mindazonáltal hatalmas számú monogén örökletes betegségről van szó, amelyeknél nem mutattak ki mutációt, vagy a vizsgált populációkban a fő (főbb, leggyakoribb) mutációk nem voltak kimutathatók. Ráadásul szinte minden monogén betegségben a főbb mutációk mellett számos kisebb (ritka) mutáció van. Végül mindig fennáll az ismeretlen ismeretlen mutációk jelenléte a betegben, ami nem teszi lehetővé közvetlen módszerek alkalmazását. Ilyen esetekben a molekuláris diagnosztika közvetett (közvetett) módszereit használják. Az indirekt megközelítés alapja azonosítására génkapcsolt polimorf markerek, amelyek segítségével tudja azonosítani kromoszómák a mutáns gént hordozó családokban nagy kockázat, vagyis a szülők a beteg és közvetlen családja.

A leggyakoribb monogén defekvenciák többségét a metabolikus rendellenességek manifesztálják. Ezért a monogén örökletes anyagcsere-betegségek következő osztályozását fejlesztették ki és ajánlották a WHO tudományos csoportja számára.

• Az aminosav metabolizmus örökletes rendellenességei.
• A szénhidrát anyagcseréjének örökletes rendellenességei.
• A lipid metabolizmus örökletes rendellenességei.
• A szteroidcsere örökletes rendellenességei.
• Örökletes zavarok a purinok és a pirimidinek cseréjében.
• A kötőszövet cseréjének örökletes rendellenességei.
• A hem és a porfirin cseréjének örökletes rendellenességei.
• Örökletes anyagcserezavarok az eritrocitákban.
• Örökletes anyagcsere zavara.
• A bilirubin metabolizmus örökletes rendellenességei.
• A felszívódás örökletes rendellenességei az emésztőrendszerben.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],