X-hez kötött limfoproliferatív szindróma: tünetek, diagnózis, kezelés

X-kromoszómához kötött limfoproliferatív szindrómának (X-Linked limfoproliferatív szindrómának - XLP) egy ritka öröklődő betegség jellemző felület immunválaszt Epstein-Barr vírus (Epstein-Barr-vírus-EBV). XLP azonosították először 1969-ben David T. Purtilo et al., Megfigyelt egy család, amelyben a fiúk meghalt fertőző mononukleózis. A betegséget "Duncan-szindrómának" hívták - a családnév alapján. Egy idő után, ez lett immunhiány kijelölt az irodalomban például X-kapcsolt limfoproliferatív szindrómának, gén károsodás, amely vezet Duncan-kór azonosították 1998 godu - SH2D1A (SAP, DSHP).

Az X-hez kapcsolódó lymphoproliferatív szindróma pathogenesis

Az EBV az emberi herpeszvírusok családjához kapcsolódik, az egész életben a gazdasejtekben fennmarad. Az EBV bejutása a szervezetbe különböző állapotok kialakulását eredményezi, a tünetmentes szállításoktól a súlyos EBV-fertőzések, limfoproliferatív és onkológiai betegségek kialakulásáig.

A vírus részecske tartalmaz egy héj - superkapsida hordozó kapszid géneket (virális kapszid antigén - VCA és korai antigén - EA) és felületi glikoproteinek, amelyek elősegítik a bevezetése vírus a sejtbe; egy címke, amely a vírus replikációjához szükséges fehérjéket tartalmazza; nukleokapsidban lévő vírus DNS-t tartalmazó nukleotidok. E fehérjék egy része felelős a célsejtekbe való beillesztésért és a vírus replikációjáért. Az egyéb vírusfehérjék hatásának célja az EBV elvesztése a gazda immunrendszerében a latens kitartás alatt. A virális genom kétszálú DNS, körülbelül 172 000 nukleotidpárból áll, amely körülbelül 100 fehérjét kódol.

A fertőzött EBV a lakosság körében átlagosan 90%. Az esetek 70% -ában a fertőzés 3 évig tart. 50 éves korában az EBV fertőzés 100% -ot ér el. A legtöbb ember szubklinikusan vagy enyhe catarrhal szindróma formájában szenved gyermekkorban és serdülőkorban. A klinikailag kifejeződő primer fertőzés főként a fertőző mononukleózis nidjában fordul elő 5-15 éves korban. Az elsődleges primer EBV fertőzés után a vírus tartós marad a memória B-sejtek egész életében.

Az E8V bejuttatása az immunrendszer sejtjeibe a vírusfehérjék és a sejtfehérjék közötti komplex kölcsönhatások láncolatának megvalósulása, amelynek eredménye a vírus transzformált limfociták poliklonális aktivációja.

A normális immunválasz egy produktív (akut vagy latens) EBV-fertőzés végezzük megszüntetése vírusfertőzött kpetok tsitotaksicheskimi T-limfociták (különösen a CD8 +) és az NK-sejtek és az intézkedés a semlegesítő antitestek, amelyek gátolják az a vírus terjedését a célsejtek.

Aktiválása T- és NK-sejtek közötti kölcsönhatás indítja a ligandumok fertőzött B-limfocita felületi molekulák a kapcsolódó hogy az immunglobulin szupercsaládba homológ CD2: jelző molekula, aktiváló limfocitákat (jelzési Lymphocytás aktiváló molekula - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Az így kapott vegyületet a SLAM a SLAM-asszociált protein (SAP) a citoplazmában a T-sejtek történik limfocita aktiválás jelátvitel. SAP van szükség, és továbbítja egy aktiváló jelet 2B4 NK-sejtek.

Ha az SAP gén defektusait hordozó EBV-vírusokat fertõzik meg, akkor az X-kapcsolt lymphoproliferatív szindróma fenotípusa valósul meg. Az ilyen betegeket az aktiváció megszakadása és a CD8 + és NK sejtek citotoxicitásának csökkenése, a proinflammatorikus és szabályozó citokinek szintézisének csökkenése jellemzi.

Az X-hez kapcsolódó lymphoproliferatív szindróma tünetei

Ennek eredményeként a megsértése az immunválasz, ami a szabályozatlan proliferációját EBV-transzformált B-sejtek és a vírusfertőzés új célsejtek előfordulnak mutatkozott klinikai és immunológiai megnyilvánulásai XLP. Leírunk a négy leggyakoribb fenotípus XLP: súlyos és gyakran halálos, fertőző mononukleózis, malignus lymphoproliferatív állapotban (limfóma, leukémia - főként a B-sejt), a vérszegénység vagy pancitopénia, beleértve ennek eredményeként a vírus által indukált hemofagocitikus szindróma, dysgammaglobulinaemiát. A szisztémás necrotizáló limfoid vasculitis és a tororietitis is kifejlődik. Egy adott XLP-fenotípus kifejlődésének okai nem ismertek jól. Valószínűsíthető, hogy a genetikai tényezők és a külső tényezők kombinációja előre meghatározza a különböző klinikai megnyilvánulásokat.

A külső tényezők közül a páciens XLP és EBV érintkezésének fontos szerepe van bizonyos klinikai megnyilvánulások kialakulásában. A vírussal való fertőzés a legsúlyosabb, gyors progresszív és halálos kimenetelű betegségek, például fulmináns fertőző mononukleózis, hemofagocitikus szindróma kialakulásának indítéka. Az esetek 10% -ában az XLP-fenotípus az EBV-fertőzés előtt jelenik meg. Rendszerint ebben az esetben disgammaglobulinemia és lymphomák alakulnak ki.

A XLP legsúlyosabb megnyilvánulása fulmináns fertőző mononukleotid, amely a betegek 58% -ában halálhoz vezet. A betegek megfigyelt lázas epizódok és leukocytosissal az Advent atípusos mononukleáris sejtek, nyirokcsomó és hepatosplenomegalia miatt lymphocytás beszűrődés. Lehet, hogy maculopapuláris kiütés, csaló jelenségek, súlyos tonsillitis. A tanfolyam súlyosságát a májsejtek progresszív károsodása határozza meg, kiterjedt nekrózis kialakulásával. A sejtek és a májterápia károsodása a keringő citotoxikus T-limfociták által termelt citokinek hatására történik. Az akut gyors progresszív májelégtelenség a leggyakoribb halálozási ok az XLP betegeknél, akik fertőző mononukleózist fejlesztettek ki.

Az XLP-ben szenvedő betegek akut állapotában fellépő cytopenia ritkábban fordul elő. Lehet izolálni a vörösvértest-anémiát, az aplasztikus vagy autoimmun vérszegénységet. A legsúlyosabb cytopeniák megfigyelhető kialakulása miatt a vírus hemofagocitikus lymphohistiocytosis (HLH), ami annak az eredménye, a B-sejt-csontvelő expanzió, a T-sejt-citotoxicitást és cytokinemia. A vírussal összefüggő HLG klinikája mind a súlyos fertőző mononukleózis, mind a független betegség hátterében alakulhat ki. Fő tünetei - progresszív cytopenia a kárt egy vagy több baktériumok a vér, jelenségek lymphohistiocytic hyperplasia és fagocitózisát vérsejtek a csontvelőben, legalábbis - más szervekben. Kezeletlen lymphohistiocytic aktiválódása végzetes komplikációk (súlyos fertőzés, vérzés, szív-tüdő elégtelenség) közel 100% -ában.

Dysgammaglobulinaemiát, mint már említettük, lehet fejleszteni, mint a EBV-pozitív és EBV-negatív betegek XLP, leggyakrabban vannak különböző típusú hypogammaglobulinaemiát: csökkent szintje immunglobulinok, szelektív IgA-hiány, hiány az IgA és IgG, normál vagy emelt IgM. Kevésbé a hypergammaglobulinemia. Immunhiányos betegeknél XLP egy kombinált természet, ami a fejlődés nem csak a súlyos bakteriális és gombás, vírusos és opportunista fertőzések.

Az ellenőrizetlen poli- és oligoklonális lymphoproliferáció 30% betegek XLP kialakulásához vezet a lymphoma. Leggyakrabban, ez a B-sejt-nehodzhkinskkie vagy Hodgkin limfóma, beleértve immunoblasztikus szarkóma, ritkább T- és NK-sejt-limfómák, nazofaringeális karcinóma, és a gyomor-bél, simaizom daganatok. Ezek lokalizálása a legtöbb esetben extranodális, körülbelül 80% -uk az ileocetális szögben fejlődik ki.

Az XLP diagnosztizálása gyakran nehéz a klinikai kép polimorfizmusa és a betegség ritkasága miatt. Azonban néha a korai és helyes diagnózis függ a betegség prognózisától.

Az XLP diagnózisának végső megerősítése az SH2D1A gén mutációjának kimutatása molekuláris genetikai analízissel. Mindazonáltal az SAP génben bekövetkező lebontások csak a tipikus XLP klinikán és a pozitív családtörténetben szenvedő betegek 60-70% -ánál fordulnak elő. A genetikai analízis mutációjának hiánya nem zárja ki a XLP diagnózisát. Az SAP kifejeződésének tanulmányozása XLP-fenotípusú betegeknél azonosított mutáció nélkül és genetikailag igazolt diagnózisban szenvedő betegeknél mindkét esetben alacsony volt vagy hiányzott. Így a tipikus és atipikus XLP fenotípusú betegeknél a betegség diagnosztizálására ajánlott az SH2D1A genetikai analízisének kombinációja és az SAP expresszió szintjének értékelése.

XLP diagnózist megnehezíti az atipikus betegség, amely eltűnik leple alatt más elsődleges immunhiányos elsődleges HLH, a leukémia és más rosszindulatú. A legtöbb esetben, alacsonyabb szinten egy vagy több frakcióját immunglobulinok konjugált fertőzés, autoimmun betegségek (immun citopénia, hemofagocitikus szindróma, autoimmun és gyulladásos betegségek, a gyomor-bél traktus), malignus folyamatok és kizárásával más immunhiányos hibás ellenanyag-termelés, diagnosztizált összesen változó immunhiány (OBID). Ha a genetikai vizsgálat több beteg CVID család történetét és a jelenléte a diagnosztizált XLP. Így, 5H2D1A gént elemzést kell végezni minden betegnél egy képet egy férfi CVID, különösen, ha a víz megfelel a család egyetlen esetben CVID férfiaknál.

X-kapcsolt lymphoproliferatív szindróma kezelése

Az XLP-es betegek terápiájára vonatkozó egyetlen megközelítést nem fejlesztették ki. Különféle megelőző rendszabályok alkalmazhatók a XLP folyamatának preklinikai szakaszaiban előforduló hibák észlelése esetén. Először is lehetőség van arra, hogy a betegségeket olyan fiúknál mutassák be, amelyeknek jellemző családi anamnézisük, és az EBV-re szérum- vagy PCR-negatívak. Prevenciós ágensként aciklovirt lehet alkalmazni. Kimutatták, hogy korai beadása gátolja a vírus replikációt a oropharynxben. A megelőző cél érdekében egyes szerzők javasolják az IVIG terápia alkalmazását. Azonban sem az acyclovir, sem az intravénás immunglobulin nem gátolja az EBV fertőzést.

Az XLP-fenotípusok egyikének klinikai képének kifejlesztésével speciális terápiára van szükség. Ha hipogammaglobulinémia ajánlott az intravénás immunglobulin havi használatára fenntartó dózisban, valamint antibiotikum terápiában.

Kezelésére a fulmináns fertőző mononukleózis használt kombinációja nagy dózisú acyclovir - 500 mg / m ², és metilprednizolon (5-6 mg / kg / nap.) A magas-IVIG terápia nagy titerű anti-EBV antitestek magas-és kombinációs terápia Az IVIG-vel interferon-alfa , azonban ha mindkét rendszert alkalmazza, csak rövid távú pozitív hatás érhető el.

A fejlesztés a hemofagocitikus szindróma javasolt kezelési protokoll HLH-94 - nagy dózisú dexametazonnal kombinálva etopozid (VP-16), 15 hónapig, vagy immunszuppresszió protokoll által javasolt N. Jabado. Mindkét protokoll lehetővé teszi a limfocita-makrofág aktiválásának szabályozását a XLP keretében, majd a TSCS-t.

Az XLP hátterében előforduló rosszindulatú betegségek kezelésére az antineoplasztikus terápia megfelelő standard protokolljait alkalmazzák.

Kilátás

A betegség lefolyásának rossz prognózisa miatt az XLP kezelésének radikális módszere a TSCC, mielőtt az EBV fertőzést megelőzné, de a transzplantáció tapasztalata nagyon korlátozott.