A hormonterápia alkalmazása atípusos endometriális hiperplázia kezelésére

Endometrium rák (RE) a vezető formában nosological között nőgyógyászati rákos betegség és a kétharmada a betegek I patogenetikai előző kiviteli alakban, és az adott folyamat rákmegelőző változások - atípusos endometrium hyperplasia (AGE). Modern trendek a rák kezelésére és megelőző állapottal alkalmazásával járó szervi módszerek és létező megközelítések betegek kezelésére atípusos endometrium hiperplázia eltérő hatékonyság - a teljes gyógyulás további progresszió és a kiújulás. A teljesítményindikátorok ilyen terjedése az endometrium kóros folyamatainak biológiai jellemzőivel függ össze, és új prognosztikai jelzőket keres. A patológiás folyamatnak az endometriumban való agresszivitását meghatározó biológiai marker és a kezelés hatása lehet az ESR gén metilezése. Továbbá, a 15-40% -ában a méhnyálkahártya rákos daganatokban van egy nagy genetikai instabilitást, amely érzékeli a elemzésének eredménye a mikroszatellita markerek - mikroszatellita-instabilitás (MSI +). Ez azt jelenti, hogy a DNS-javító enzimek génjei mutánsak lehetnek. Javasolt, hogy az MSI az endometrium jóindulatú patológiájával fejlődik ki, és elősegíti a betegség progresszióját, ami további vizsgálatot igényel.

Így a meghatározása közötti kapcsolat a kezelés hatékonyságát az atípusos endometrium hyperplasia és az alapjául szolgáló molekuláris léziók nyit kilátások azonosítására új markerek, hogy javítsa a terápia eredményeinek és megelőzésére endometrium karcinóma.

A cél a kutatás -, hogy tanulmányozza a klinikai hatékonyságát, a relapszusok gyakoriságát és progressziója atípusos endometriális hiperplázia használatakor hormonterápia betegek kor szerinti, a jelenléte MSI és metilációs ESR gént.

67, az endometrium atípusos hiperpláziáját vizsgáló betegek 35-69 éves korban vizsgálták, átlagos életkora 55,7 ± 5,3 év volt. A betegeket 3 csoportra osztották: 1. Csoport - MSI jelenléte (n = 15); 2. Csoport - az ESR gén metilezésével (n = 22), a 3. Csoportban - az MSI jelenlétében és az ESR gén metilációjában (n = 10). A kontrollcsoport 20 olyan betegből állt, akiknél a vizsgált gén-rendellenességek nélkül az AGE volt. A diagnózist minden esetben morfológiailag igazolták a célzott biopsziás diagnosztikai curettage és / vagy hysteroscopy után. A szövetek szövettani vizsgálatát a szokásos eljárásnak megfelelően végeztük.

A szövetben lévő összes betegben a polimeráz láncreakciót alkalmaztuk az MSI + jelenlétének és az ESR gén metilációjának vizsgálatára. Miután DNS-t izoláltunk a szövetből (hiperplasztikus endometrium) fenolos módszerrel, detektáltuk az ESR gén promoter régiójának metilezését, amelyhez a DNS-t metil-érzékeny restrikciós enzimekkel kezeltük. Az MSI + genom jelenlétét a BAT 25 és BAT 26 markerek alkalmazásával határoztuk meg. A vizsgálatokat a Virola, Kharkov Orvostudományi Akadémia posztgraduális képzés laboratóriumában végeztük. Minden beteg hormonterápia szerint végzett a rendszer a jegyzőkönyv szerint az Egészségügyi Minisztérium Ukrajna 2004/12/31 száma 676. A hatékonyság hormonterápia értékelték a panaszok gyakoriságát, visszaesések és a betegség progresszióját. A vizsgálat eredményeként kapott adatokat a hagyományos variációs statisztikai módszerek szerint dolgozták fel az x2-

A kapott adatok a klinikai hatásosságát hormon terápiára reprodukciós és perimenopauzális korú atípusos hyperplasia az endometrium, attól függően, hogy a jelenléte MSI + és metilációs ESR-gén mutatta, hogy a frekvencia aciklusos vérzés kezelés előtt százalékában hasonló volt nezavismoy attól mikroszatellit-instabilitása betegek az ESR gén epigenetikai rendellenességei vagy mindkét genetikai rendellenességek. 3 hónap után a kezelés gyakorisága aciklikus vérzés a kontroll csoportban, és jelenlétében mindkét típusú megsértése csökkent 1,5-szer jelenlétében a nők MSI + - 1,25-szorosa, és a csoport az ESR gént metilezés - 1,4-szer. A kezelés után a tünet analit detektált ritkábban, és a legnagyobb klinikai hatás volt megfigyelhető a kontroll csoportban (panaszainak gyakorisága csökkent 6-szor). A többi betegcsoportban az aciklikus vérzés gyakorisága kisebb mértékben csökkent, és a genetikai változások típusától függ. A legjobb klinikai hatás érhető jelenlétében zavarok betegek epigenetikai gén ESR (gyakorisága panaszok -kal csökkent 3,5-szer), és a legrosszabb - a betegcsoportban kombinációjával MSI + fenotípus és a génexpresszió megsértését ESR (gyakorisága panaszok csökkent 1,5-szerese).

A kezelés előtt a gyakorisága a pre- és post-menstruációs vérzés a vizsgált csoportok kezdetben különböztek: elosztásának ritkábban előforduló betegek mindkét típusú genetikai rendellenességek (30%), és gyakrabban - betegeknél jelenlétében ESR gén metiláció (45%).

A kezelés hatékonyságának időközi elemzése egyértelmű pozitív dinamikát mutatott a betegek valamennyi csoportjában. A terápia befejezése után a legjobb hatást a kontrollcsoportban és a 2. Csoportban szereztük meg - a panaszok gyakorisága 8-szor, illetve 5-szer csökkent. A mikroszatellita instabilitás (1. Csoport) vagy a genetikai rendellenességek (3. Csoport) esetében a kezelés hatékonysága kisebb volt (a panaszok gyakorisága 3-szor csökkent).

A menorrhagia gyakorisága a kezelés megkezdése előtt 33,3% -ot mutatott azoknál a betegeknél, akiknél a kontroll csoportban az MSI + fenotípus 50% volt. A kezelés hatását 3 hónap alatt minden betegcsoportban (1,25-szor az MSI + fenotípus jelenléte esetén a kontrollcsoportban 2,5-szeresére) találtuk. A kezelés befejezése után szignifikánsan csökkent a menorrhagia gyakorisága, de a hatásossági változások is szignifikánsak voltak. A legnagyobb hatást a kontrollcsoportban és az 1. Csoportban szenvedő betegeknél figyelték meg (a menorrhagia gyakorisága 10-szeresével és 5-szer csökkent).

A kezelés kezdete előtt az esetek 20-31,8% -ában megfigyelték a menstruációhoz kapcsolódó alsó hasi fájdalmat. A kezelés hatékonyságának időközi elemzése pozitív tendenciát mutatott a betegek összes csoportjában, kivéve az MSI + jelenlétét. Ugyanakkor minden csoportban 6 hónap elteltével figyelték meg a kezelés hatékonyságát: a panaszok gyakorisága a kontrollcsoportban ötször csökkent; az ESR gén epigenetikus rendellenességével rendelkező csoportban, 3,5-szer; és az MSI + és a menstruációhoz kapcsolódó alsó hasi genetikai rendellenességek mindegyikében eltűnt.

A menstruációhoz nem kapcsolódó alsó hasi fájdalom ritkább volt, mint a menstruáció, és gyakorisága 13,3% (1. Csoport) és 20,0% között (3. Csoport). A terápia eredményeinek értékelése a kezdetétől számított 3 hónap alatt minden betegcsoportban pozitív eredményt mutatott, kivéve az ESI-gén metilezésével MSI + kombinációval rendelkező betegeket. A kezelés után, a hatékonyság volt megfigyelhető minden csoportban a betegek, és a kapott eltűnése jellemzi az alsó hasi fájdalom nem menstruációval kapcsolatos, kivéve a betegekben, akiknél károsodott a génfunkciócsökke ESR, amelyben a frekvencia a tünetek csökkent 3-szoros.

Így az elemzést a klinikai hatásosságát hormonális terápiával reprodukciós és perimenopausában atípusos endometriális hiperplázia, attól függően, hogy a rendelkezésre álló MSI + és a károsodott funkciója a gén ESR hagyjuk létrehozni számos trendeket. Először is, az összes csoportban a legtöbb beteg hasonló gyakorisággal fordult elő a panaszokkal szemben. A különbségek a menorrhagia, és kisebb mértékben az alsó hasi fájdalomban jelentkeztek. Ezek a tünetek azonban nem függött az elemzett genetikai rendellenességektől. Másodszor, a kezelés hatékonyságának elemzése, amely 3 hónap után történt, azt mutatta, hogy ebben a szakaszban egyértelmű tendencia van a tipikus tünetek gyakoriságának csökkentésére. Ez a tendencia a kezelés következő hónapjaiban folytatódik. Ezért a kezelés hatékonyságának közbenső elemzése a terápia egyik fontos szakasza, amelyet további taktikák meghatározására és kijavítására kell végrehajtani. Harmadszor, a reproduktív és perimenopauzális korú betegeknél az endometrium atípusos hiperplázia esetén a kezelés hatékonysága más volt a vizsgált csoportokban. A tünetek gyakoriságának legnagyobb csökkenését figyelték meg a betegek kontrollcsoportjában, a többi csoportban a hatásosság 1,5-3-szor alacsonyabb volt, és a genetikai rendellenesség típusától is függött. Így a tünetek gyakoriságának legalacsonyabb csökkenését figyelték meg azokban a betegcsoportokban, akiknek a genom mikroszatellita instabilitásának kombinációja volt az ESR gén expressziójának megsértésével.

A szaporodási korú betegek, függetlenül az MSI + jelenlététől és az ESR gén metilezésétől, jobb kezelési eredményekkel rendelkeztek.

A reproduktív korú betegek kezelésének hatékonyságának elemzése azt mutatja, hogy a kontrollcsoportban nem volt relapszus. Az epigenetikus rendellenesség jelenléte az ESR-gén betegeknél súlyosbította a kezelés eredményeit, és az esetek 28,6% -ában észlelték az endometrium atípusos hiperpláziájának visszaesését. A legrosszabb eredményeket az MSI + fenotípusú betegek csoportjában jegyezték fel, és a genom mikroszatellita instabilitásának kombinációja esetén az ESR gén károsodott funkciójával kissé jobb eredményeket értek el. Nem helytálló a mikroszatellit genom instabilitása vagy az MSI + kombinációja az ESR gén metilációjával rendelkező betegek kis száma miatt. Azonban általában az ilyen korú nők esetében a genetikai rendellenességek kialakulását a hormonterápia hatékonyságának jelentős csökkenése jellemzi.

A perimenopauzában lévő betegek rosszabbul reagáltak az alkalmazott kezelési módszerekre. Így az atipikus endometrium hiperplázia ismétlődő gyakorisága a kontrollcsoportban 22,2% volt. A genetikai rendellenességek kialakulását a nőknél a kezelés hatékonyságának jelentős csökkenése kísérte. Jelentősen gyengébb eredményeket összehasonlítva a kontroll csoport kaptuk betegeknél mikroszatellit-instabilitása a genom (60,0% -ában a visszaesés, p <0,05) és a kombináció a MSI + ESR gént metilezés (66,7% -ában a visszaesés, p <0,01 ). Az ESR génexpresszió megsértése esetén a kezelés eredményei 2,3-szer rosszabbak voltak, mint a kontrollcsoportban (p> 0,05). A különlegessége a nők ebben a korcsoportban kell tartalmaznia nemcsak jelentős különbség a visszaesési arány atípusos hyperplasia Az endometrium függően genetikai tényezők, hanem a jelentős százaléka - több mint a fele az észrevételeket tudomásul veszi visszaesések és progresszióját atípusos hyperplasia az endometrium karcinóma.

Az elemzett csoportokban az atipikus endometrium hyperplasia miatti menopausában szenvedő betegek száma kicsi volt, ami nem teszi lehetővé az eredmények megbízhatóságát. Azonban az ebben a korcsoportban azonosított tendenciák egybeesnek más korcsoportok betegeinek eredményével. Ebben az összefüggésben jó okkal mondhatjuk, hogy összefüggés van a relapszusok és a genetikai rendellenességek között. Különösen a kontroll csoportban az atípusos endometrium hiperplázia ismétlődésének gyakorisága minimális volt. A legrosszabb eredményt az MSI + fenotípusú betegcsoportokban és az ESR-gén epigenetikus rendellenességével járó mikroszatellita instabilitás kombinációja esetén szereztük be. Az ESR gén metilációjával kezelt betegek kezelési eredményei kétszer rosszabbak voltak, mint a kontroll csoportnál.

Így ez az analízis azt mutatja, jelentős ingadozást gyakorisága mutatói a kiújulás és a betegség progressziója betegeknél atípusos hyperplasia Az endometrium, az eredményeket a kezelés függ a kortól és a jelenléte a MSI + egy betegben, és / vagy a metilezés ESR gént. A reprodukciós korú nők a kezelés legjobb eredményeit kapták. A korban a betegségben jelentkező ismétlődés és progresszió gyakorisága növekedett. A mikroszatellita instabilitás jelenléte a genomban, az ESR gén epigenetikus megzavarása vagy ezek kombinációja azonban csökkenti a kezelés hatékonyságát. Ez a függőség az összes korosztálybeli nőknél megfigyelhető, és egyértelmű összefüggésben áll a rendellenesség típusával. Különösen, zavar ESR génexpresszió vezet jelentős növekedése a relapszusok gyakoriságát atípusos endometrium hyperplasia (3-szoros, mint a kontroll csoport, p <0,01). Páciensek diagnosztizálása mikroszatellit-instabilitása genom kíséri még nagyobb (1,4-szer, mint olyan betegeknek, akiknél a ESR gént metiláció) számának növekedése a kiújulások és a betegség progressziója. Kombinálása betegek MSI + ESR gént metilezés és az enyhén csökkent a kezelés hatékonyságát képest egy olyan betegcsoportban, amely csak tellitnuyu mikroszatellita-instabilitást a genom (70,0 és 66,6% a visszaesések, sorrendben). Ezek az adatok azt jelzik, hogy a jelenléte betegek atípusos hyperplasia Az endometrium egy genetikai rendellenesség, mint MSI +, metilezés ESR gént, vagy ezek kombinációi ismételten csökkenti a hatékonyságát a standard hormon. A kezelés hatékonyságának ilyen csökkenése véleményünk szerint a következő szempontból következhet be. Ezek a genetikai rendellenességek nem csupán a fejlődés és a kezelés hatékonyságát az atípusos hyperplasia, hanem olyan tényezők előrehaladásában endometrium hyperplasia atípia nélkül az atipikus és a jövőben - a carcinoma.

Az elvégzett kutatások lehetővé teszik az alábbi következtetések levonását.

A genom mikroszatellita instabilitásának a endometriumában atipikus hiperpláziájában, az ESR gén metilációjában vagy ezek kombinációjában szenvedő betegek jelenléte nem mutat jellegzetes klinikai megnyilvánulást.
Az endometrium atipikus hiperplázia klinikai megnyilvánulásainak gyakoriságát és súlyosságát a hormonterápia során segítő kritériumként lehet felhasználni hatékonyságának értékelésében.

A betegek korától függetlenül az atipikus endometriális hiperplázia standard hormonterápia hatékonysága jelentősen csökken az MSI + betegek diagnosztizálásakor, az ESR gén metilezésében vagy ezek kombinációjában.

A legtöbb visszaesési arány és a progresszió a atípusos hyperplasia Az endometrium segítségével hormon betegeknél MSI + vagy a kettő kombinációja MSI + metiláció ESR Génterápia igényel időben történő megszüntetésének, vagy használja radikálisabb kezelések.

Prof. N. A. Shcherbina, M. A. Kartashov. A hormonterápia alkalmazása atipikus endometrium hiperplázia esetén mikroszatellita instabilitásban és az esr gén metilációjában // International Medical Journal - №4 - 2012