Adjuváns kemoterápia és immunterápia hólyagrák esetén

Hólyagrák kezelése (Ta, T1, Cis stádiumok)

Adjuváns kemoterápia és immunterápia

Annak ellenére, hogy a radikális TUR általában lehetővé teszi a felszíni hólyagdaganatok teljes eltávolítását, ezek mégis gyakran (az esetek 30-80%-ában) kiújulnak, és egyes betegeknél a betegség előrehalad.

Az Európai Hólyagrák Kutatási és Kezelési Szervezet 2007-ben 24 randomizált, összesen 4863 felületes hólyagdaganatban szenvedő beteg bevonásával végzett vizsgálat eredményei alapján kidolgozott egy módszert a daganat kiújulásának és progressziójának kockázatának prospektív értékelésére. A módszer egy 6 pontos rendszeren alapul, amely számos kockázati tényezőt értékel: a daganatok száma, a daganat maximális mérete, a kiújulás kórtörténete, a betegség stádiuma, a CIS jelenléte és a daganat differenciálódásának mértéke. Ezen pontok összege határozza meg a betegség kiújulásának vagy progressziójának kockázatát százalékban.

A felületes hólyagdaganatok kiújulásának és progressziójának kockázati tényezőinek kiszámítására szolgáló rendszer

Kockázati tényező	Ismétlődés	Progresszió
Daganatok száma
Az egyetlen	0	0
2-től 7-ig	3	3
28	B.	3
Daganat átmérője
<3 cm	0	0
23 cm	3	3
Korábban észlelt kiújulás
Elsődleges visszaesés	0	0
Kevesebb, mint 1 relapszus évente	2	2
Több mint 1 relapszus évente	4	2
A betegség stádiuma
Igen	0	0
T1	1	4
FÁK
Nem	0	0
Eszik	1	6
A differenciálódás mértéke
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Összes pont	0-17	0-23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Felületes hólyagdaganatok csoportosítása kockázati tényezők szerint

• Alacsony kockázatú daganatok:
  • az egyetlenek;
  • Hogy;
  • erősen differenciált;
  • méret <3 cm.
• Magas kockázatú daganatok:
  • T1;
  • rosszul differenciált;
  • több;
  • nagyon visszatérő;
  • FÁK.
• Közepes kockázatú tumorok:
  • Ta-T1;
  • mérsékelten differenciált;
  • több;
  • méret >3 cm.

A fenti adatokból egyértelművé válik, hogy a hólyagtranszplantáció után szinte minden felületes rákos betegnél adjuváns kemo- vagy immunterápia szükséges.

A lokális kemo- és immunterápia céljai és hipotetikus mechanizmusai a rákos sejtek beágyazódásának megakadályozása a transuretrális reszekció (TRT) utáni korai szakaszban, a betegség kiújulásának vagy progressziójának valószínűségének csökkentése, valamint a maradék tumorszövet eltávolítása, ha azt nem távolítják el teljesen („hemirekció”).

Intravezikális kemoterápia

A hólyag TUR utáni intravezikális kemoterápiának kétféle módja van felületi rák esetén: egyetlen becseppentés a műtét utáni korai stádiumban (az első 24 órán belül), és a kemoterápiás gyógyszer adjuváns többszöri beadása.

Egyszeri becseppentés a műtét utáni korai szakaszban

A mitomicin, az epirubicin és a doxorubicin egyenlő sikerrel alkalmazható intravezikális kemoterápiában. A kemoterápiás gyógyszerek intravezikális beadását húgycső katéter segítségével végezzük. A gyógyszert 30-50 ml 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban (vagy desztillált vízben) hígítjuk, és 1-2 órán át a hólyagba injektáljuk. A mitomicin szokásos adagja 20-40 mg, az epirubiciné 50-80 mg, a doxorubiciné 50 mg. A gyógyszer vizelettel való hígításának elkerülése érdekében a betegeknek a becseppentés napján jelentősen korlátozniuk kell a folyadékbevitelt. A kemoterápiás gyógyszernek a hólyag nyálkahártyájával való jobb érintkezése érdekében ajánlott a testhelyzet gyakori változtatása vizelés előtt.

Mitomicin alkalmazásakor figyelembe kell venni az allergiás reakció lehetőségét, amely a tenyér és a nemi szervek bőrpírjával jár (a betegek 6%-ánál), amelyet könnyen meg lehet előzni a kéz és a nemi szervek alapos mosásával közvetlenül a gyógyszer becseppentése utáni első vizelés után. A gyógyszer extravazációja esetén általában súlyos helyi, sőt szisztémás szövődmények jelentkeznek, ezért a korai becseppentés (a terpesz reszekciót követő 24 órán belül) ellenjavallt, ha a hólyag extra- vagy intraperitoneális perforációjának gyanúja merül fel, ami általában agresszív hólyag terpesz esetén fordulhat elő.

A szisztémás (hematogén) terjedés kockázata miatt a lokális kemoterápia és az immunterápia makrohematuria esetén is ellenjavallt. A kemoterápiás gyógyszer egyszeri beadása 40-50%-kal csökkenti a kiújulás kockázatát, ami alapján szinte minden betegnél elvégzik. A kemoterápiás gyógyszer egyszeri beadása később a módszer hatékonyságát 2-szeresére csökkenti.

A kiújulási arány csökkenése 2 éven belül bekövetkezik, ami különösen fontos az alacsony onkológiai kockázatú betegeknél, akiknél az egyszeri injekció beadása a metafilaxis fő módszerévé vált. Azonban az egyszeri injekció beadása nem elegendő az átlagos és különösen a magas onkológiai kockázatú betegek számára, és ezek a betegek a betegség kiújulásának és progressziójának magas valószínűsége miatt további adjuváns kemo- vagy immunterápiára szorulnak.

Többszörös kemoterápia adjuváns alkalmazása

A hólyagrák kezelése ugyanazon kemoterápiás gyógyszerek ismételt intravezikális adagolását jelenti. A kemoterápia hatékonyan csökkenti a kiújulás kockázatát, de nem elég hatékony a daganat progressziójának megakadályozásához. Az intravezikális kemoterápia optimális időtartamára és gyakoriságára vonatkozó adatok ellentmondásosak. Egy randomizált vizsgálat szerint...

Az Európai Hólyagrák Kutatási és Kezelési Szervezet szerint a 12 hónapos havi becseppentés nem javította a kezelés eredményeit a 6 hónaposhoz képest, feltéve, hogy az első becseppentést közvetlenül a transuretrális relapszus (TUR) után végezték. Más randomizált vizsgálatok szerint az egyéves kezelés (19 becseppentés) kiújulási aránya alacsonyabb volt az epirubicin 3 hónapos kúrájához (9 becseppentés) képest.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Intravezikális immunterápia

A magas kiújulási és progressziós kockázattal járó felületes hólyagrákban szenvedő betegek esetében a metafilaxia leghatékonyabb módszere a BCG vakcinával végzett intravezikális immunterápia, amelynek bevezetése kifejezett immunválaszt eredményez: a citokinek (interferon y, interleukin-2 stb.) expresszálódnak a vizeletben és a hólyagfalban. A sejtes immunitási faktorok stimulálása. Ez az immunválasz citotoxikus mechanizmusokat aktivál, amelyek képezik a BCG hatékonyságának alapját a betegség kiújulásának és progressziójának megelőzésében.

A BCG vakcina legyengített mikobaktériumokból áll. Tuberkulózis elleni vakcinaként fejlesztették ki, de daganatellenes hatással is rendelkezik. A BCG vakcina egy liofilizált por, amelyet fagyasztva tárolnak. Különböző cégek gyártják, de minden gyártó a franciaországi Pasteur Intézetben előállított mikobaktérium-kultúrát használ.

A BCG vakcinát 50 ml 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban hígítják, és az oldat gravitációs erejével, húgycső-katéteren keresztül azonnal a hólyagba injektálják. A hólyagrák adjuváns kezelése a hólyag transuretrális reszekciója (a re-epitelizációhoz szükséges idő) után 2-4 héttel kezdődik, hogy csökkentsék az élő baktériumok hematogén terjedésének kockázatát. Traumás katéterezés esetén az instillációs eljárást több napra elhalasztják. Az instilláció után a betegnek 2 órán át nem szabad vizelnie, és gyakran kell változtatnia a testhelyzetet a gyógyszer és a hólyag nyálkahártyája közötti teljes kölcsönhatás érdekében (egyik oldalról a másikra fordulás). Az instilláció napján a folyadékbevitelt és a diuretikumok szedését abba kell hagyni a gyógyszer vizelettel való hígulásának csökkentése érdekében.

A betegeket figyelmeztetni kell a vizelés utáni WC-mosás szükségességére, bár a háztartási szennyeződés kockázata hipotetikusnak tekinthető. A BCG adjuváns kemoterápiával szembeni előnyei ellenére általánosan elfogadott, hogy az immunterápia csak magas onkológiai kockázatú betegek számára ajánlott. Ez a különféle, köztük súlyos szövődmények (húgyhólyag-gyulladás, láz, prosztatagyulladás, heregyulladás, hepatitisz, szepszis és akár halál) kialakulásának valószínűségével magyarázható. A szövődmények kialakulása miatt az adjuváns terápiát gyakran abba kell hagyni. Ezért az alacsony onkológiai kockázatú betegeknél történő alkalmazása nem indokolt.

A BCG vakcina felírására vonatkozó főbb indikációk:

• FÁK;
• maradék tumorszövet jelenléte TUR után;
• A tumor kiújulásának metafilaxiája magas onkológiai kockázatú betegeknél.

Nagy jelentőséget tulajdonítanak a BCG vakcina alkalmazásának a betegség progressziójának magas kockázatával rendelkező betegeknél, mivel bebizonyosodott, hogy csak ez a gyógyszer csökkentheti a kockázatot vagy késleltetheti a daganat progresszióját.

A BCG-terápia abszolút ellenjavallatai:

• immunhiány (például citosztatikumok szedése miatt);
• közvetlenül a TUR után;
• makrohematuria (a fertőzés hematogén generalizációjának, szepszisének és halálának kockázata);
• traumás katéterezés.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

A BCG-terápia relatív ellenjavallatai:

• húgyúti fertőzés;
• májbetegségek, amelyek kizárják az izoniazid alkalmazását tuberkulózisos szepszis esetén;
• tuberkulózis előfordulása a kórtörténetben ;
• súlyos egyidejű betegségek.

A klasszikus adjuváns BCG terápiás kezelési rendet Morales fejlesztette ki empirikusan több mint 30 évvel ezelőtt (heti instilláció 6 héten keresztül). Később azonban megállapították, hogy a 6 hetes kezelési kúra nem elegendő. Ennek a kezelési rendnek számos változata létezik: a 10 instillációtól 18 héten át a 30 instillációig 3 évig. Bár az optimális, általánosan elfogadott BCG-kezelési rendet még nem fejlesztették ki, a legtöbb szakértő egyetért abban, hogy jól tolerálható kezelés esetén a kezelés időtartama
legalább 1 év kell legyen (az első 6 hetes kúra után 3, 6 és 12 hónap elteltével ismételt 3 hetes kúrákat alkalmaznak).

Ajánlások intravezikális kemoterápiára vagy BCG-terápiára

• Alacsony vagy közepes kiújulási kockázat és nagyon alacsony progressziós kockázat esetén a kémiai készítmény egyetlen becseppentése szükséges.
• Alacsony vagy közepes progressziós kockázat esetén, függetlenül a kiújulás kockázatának mértékétől, a kemoterápiás gyógyszer egyszeri beadása után fenntartó adjuváns intravezikális kemoterápia (6-12 hónap) vagy immunterápia (BCG 1 évig) szükséges.
• Magas progressziókockázat esetén intravezikális immunterápia (legalább 1 évig tartó BCG) vagy azonnali radikális cisztektómia javasolt.
• Az egyik vagy másik terápia kiválasztásakor figyelembe kell venni a lehetséges szövődményeket.

Húgyhólyagrák kezelése (T2, T3, T4 stádium)

Hólyagrák kezelése (T2, T3, T4 stádium) - húgyhólyagrák szisztémás kemoterápiája.

A húgyhólyagrákot diagnosztizáló betegek körülbelül 15%-ánál regionális vagy távoli áttétek is jelen vannak, és a betegek közel felénél radikális cisztektómia vagy sugárterápia után alakulnak ki áttétek. További kezelés nélkül ezeknek a betegeknek a túlélési aránya alacsony.

A szisztémás kemoterápia fő kemoterápiás gyógyszere a ciszplatin, de monoterápia formájában a kezelési eredmények jelentősen elmaradnak a metotrexáttal, vinolasztinnal és doxorubicinnel (MVAC) kombinált kezelésekétől. A hólyagrák MVAC-kal történő kezelése azonban súlyos toxicitással jár (a kezelés során a halálozás 3-4%).

Az utóbbi években felmerült egy új kemoterápiás gyógyszer, a gemcitabin ciszplatinnal kombinált alkalmazása, amely lehetővé tette az MVAC-hoz hasonló eredmények elérését jelentősen kisebb toxicitással.

A kombinált kemoterápia a betegek 40-70%-ánál részlegesen vagy teljesen hatékony, ami alapul szolgált a cisztektómiával vagy sugárterápiával kombinált alkalmazásához neoadjuváns vagy adjuváns terápiában.

A neoadjuváns kombinált kemoterápia T2-T4a stádiumú betegek számára javallt radikális cisztektómia vagy sugárterápia előtt, és célja a hólyagrák és az esetleges mikrometasztázisok kezelése, a kiújulás valószínűségének csökkentése. Egyes betegeknél pedig a hólyag megőrzése. A betegek jobban tolerálják a fő kezelés (cisztektómia vagy sugárterápia) előtt, de randomizált vizsgálatok kimutatták annak jelentéktelen hatékonyságát vagy annak hiányát. Egyes betegeknél (kis daganat, hidronefrózis hiánya, papilláris daganatszerkezet, a daganat teljes vizuális eltávolításának lehetősége TUR-ral) az esetek 40%-ában az adjuváns kemoterápia sugárterápiával kombinálva lehetővé tette a cisztektómia elkerülését, de egy ilyen ajánláshoz randomizált vizsgálatokra van szükség.

Adjuváns szisztémás kemoterápia

Különböző kezelési módjait (standard MVAC-kezelés, ugyanazok a gyógyszerek nagy dózisban, gemcitabin ciszplatinnal kombinálva) az Európai Hólyagrák Kutatási és Kezelési Szervezet randomizált vizsgálatában vizsgálják, ami egyelőre nem teszi lehetővé számunkra, hogy az egyik lehetőséget ajánljuk.

Az áttétes betegség MVAC-kezelése a betegek csak > 15-20%-ánál volt hatékony (az élettartam mindössze 13 hónappal hosszabbodott meg). Az eredmények jobbak voltak azoknál a betegeknél, akiknél a regionális nyirokcsomókba került áttét, mint azoknál, akiknél a távoli szervekbe került áttét. Amikor az MVAC kombináció hatástalannak bizonyult, a kezelés gemcitabinnal és paklitaxellel való helyettesítése nagy hatékonyságot mutatott. Elsődleges terápiaként jó eredményeket értek el a ciszplatin, gemcitabin és paklitaxel kombinációjával.

Összefoglalva, meg kell jegyezni, hogy a szisztémás kemoterápia nem javallt áttét nélküli invazív hólyagrák esetén. Optimális indikációi csak randomizált vizsgálatok befejezése után határozhatók meg.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]